Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques et pronostiques. Pierre Bedossa Hôpital Beaujon

Transcription

1 Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques et pronostiques Pierre Bedossa Hôpital Beaujon

2 Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc Jul;55(7): Etude rétrospective (Mayo Clinic) Lésion d Hépatite Alcoolique Aiguë Corps de Mallory Polynucléaires neutrophiles Stéatose Pas d alcool (< 20g/j) Entité anatomo-clinique : Stéatohépatite non alcoolique (NASH) 20 patients femme, surpoids, diabète de type 2 Fibrose, cirrhose

3 Un cadre nosologique plus vaste De la NASH vers les NAFLD (Stéatopathies non alcooliques) Epidémiologie : le plus gros pourvoyeur de maladies chroniques du foie en 2012 (Armstrong J et al J Hepatol 2012;56: ) Maladie de l adulte et maladie pédiatrique Anatomie Pathologique : Spectre lésionnel plus complexe Physiopathologie : Un des éléments du syndrome métabolique Associé à l insulino-résistance : cause et/ou conséquence

4 SYNDROME METABOLIQUE Surpoids/Obésité Diabète NID HTA Dyslipidémie INSULINORESISTANCE Steatose

5 Métabolisme Hépatique des Acides Gras Libres I.R. I.R. I.R. Cohen JC et al. Science June 24; 332(6037):

6 Spectre lésionnel de la steatopathie non alcoolique STEATOSE (NAFLD) FIBROSE STEATOHEPATITE (NASH) CIRRHOSE CHC

7 Histopathologie Les cadres lésionnels : NAFLD NASH Formes pédiatriques Les scores Les éléments pronostiques

8 NAFLD (Nonalcoholic fatty liver disease) NAFLD = STEATOPATHIE NON ALCOOLIQUE Lésion fréquente : 25% de la population générale Sexe; F > 60 ans Armstrong MK et al. J Hepatol 2012; 56 ; Ethnie; (Hispanique > Caucasien > Afro-Américains) Polymorphisme de PNPLA3 (variant Il48M) : risque NAFLD et de fibrose Prévalence en augmentation chez les adolescents (3 à 10%) Diabétique: 50% - Obése :75% Seuil de stéatose «pathologique»: 5% Pas de signes clinique, échographie (>30% stéatose)

9 Stéatose Microvacuolaire (très rare, < 10%*) *Tandra S et al.j Hepatol 2011; 55: Stéatose Macrovacuolaire EP Stéatose Mediovacuolaire

10 EP VCL

11 Spectre lésionnel de la stéatopathie non alcoolique STEATOSE (NAFLD) STEATOHEPATITE (NASH)

12 NASH : Stéatohépatite non alcoolique Cadre lésionnel morphologique associant Stéatose et Hépatite Epidémiologie Lien entre Stéatose - Stéatohépatite : association ou causalité? Prévalence de la NASH dans la population générale? (3-10%) Sd métabolique, Obésité morbide ; % Physiopathologie Accumulation de lipides lipotoxiques (acide gras libres non estérifiés, céramides) Libération d adipocytokines pro-inflammatoires par le tissu adipeux périphérique Diagnostic : biopsie hépatique ALAT, ASAT, GGT, HOMA-IR, (NASH-CRN, Hepatology. 2010;52: ) Marqueurs non invasifs à l étude Pronostic Fragments Cytokératine 18, NASH test Hemoglobine α (Tu C et al. J Hepatol 2012:56:241-7) Facteur de risque de fibrose / cirrhose : % cirrhose en 10 ans (Argo C et al., Clin Liver Diseases 2009)

13 4. NASH : HISTOPATHOLOGIE 1999 : Un cadre lésionnel aux contours variables Matteoni, Gastro 1999, Brunt Am J Gastro : Une définition histologique ambiguë. The histological diagnosis of NASH rests on a constellation of features rather than any individual feature Kleiner, et al. Hepatology 2005 «Prevalence of NASH in obese patients undergoing bariatric surgery was 37% (24 98%)» Machado et al. J Hepatol : Des critères histologiques enfin clairs Endpoints and Clinical Trial Design for Nonalcoholic Steatohepatitis. AJ. Sanyal, et al. HEPATOLOGY 2011;54: Steatose >5% 2. Ballonisation / clarification hépatocytaire 3. Inflammation lobulaire

14 Ballonisation G1

15 Ballonisation G2 Corps apoptotiques Corps hyalins de Mallory

16 Inflammation lobulaire G1 Inflammation lobulaire G2

17

18 NASHs (Schwimmer et al. Hepatology 2005, Carter-Kent et al J Hepatol 2009, Brunt et al Hepatology 2009) Type 1 : Atteinte prédominant dans la Zone 3 steatose, ballonisation et fibrose perisinusoidale Type 2 : Inflammation portale et fibrose, stéatose azonale, ballonisation et fibrose perisinusoidale inconstantes Forme mixte Type 1 NASH Type 2 NASH

19 Histopathologie Les cadres lésionnels Les scores histologiques Le pronostic

20 Les scores S.A.F. Stéatose % Activité NAS (NASH-CRN) Fibrose Kleiner et al : < 5 % Stéatose: 0-3 0: normal 1: 5-33 % + Ballonisation: 0-2 1: central (1a,b), portal (1c) 2: % + Inflammation : 0-3 2: central + portal 3: % 3: septa fibreux 4: cirrhose

21 PT CV

22 Stage 2 : pericentral and periportal Stage 3 : Septal fibrosis Stage 1 (a and b) Centrilobular fibrosis Stage 1c : Periportal fibrosis

23 R.O.S. Cytokines

24 N.A.S. (NAFLD Activity Score) Stéatose (0-3)+ Ballonisation (0-2)+ Inflammation (0-3) Association de lésions liées à des mécanismes différents : Ballonisation et Inflammation : souffrance celllulaire et tissulaire Stéatose : mécanisme délétère ou protecteur Pas de lien étroit entre NAS et NASH

25 Cohorte prospective, 693 patients Obèse Chirurgie Bariatrique Biopsie % NAS / NASH NASH=0 NASH= Activité Ballon. + Infla. Lob / NASH NASH=0 NASH=1 y p p p ALT (UI) ( ) ( ) 0 1 2

26 S1A0F1 S2A2F3

27 Histopathologie Les cadres lésionnels Les scores histologiques Les facteurs histopronostiques

28 Stéatose pure : valeur pronostique? Pas d association entre stéatose pure et surmortalité Matteoni, Gastro 1999 Dam-Larsen S et al, Gut 2004 Ekstedt M et al. Hepatology 2006 La stéatose est réversible Essais cliniques (metformine, glitazones) Amaigrissement, exercice physique Stéatose est un facteur de risque de: Insulino-Résistance Diabète Type 2 Syndrome métabolique Association stéatose sévère et NASH.

29 La NASH est un facteur de mauvais pronostic NASH associée à une surmortalité Matteoni Gastroenterology 1999 Adams et al. Gastroenterolgy 2005 Younossi et al. Hepatol 2011 Complications hépatiques : Fibrose - Cirrhose - Cancer Adams et al. Gastroenterology 2005 (2.8% vs 0.2%) Complications cardio-vasculaires Dunn et al. Am J Gastroenterol, 2008 (15.5% vs 7.5%)

30 La Fibrose est un facteur de mauvais pronostic Pathologic Criteria for Nonalcoholic Steatohepatitis: Interprotocol Agreement and Ability to Predict Liver-Related Mortality. Younossi ZM et al. HEPATOLOGY 2011;53:

31 L inflammation est un prédicteur independant de l évolution vers une fibrose avancée (Argo VK et al. J Hepatol 2009)

32 Conclusions La stéatopathie non-alcoolique (stéatopathie métabolique) est une cause très fréquentes de maladies du foie La NASH est la forme active de la maladie avec un risque de complications hépatiques et cardiovasculaires La biopsie hépatique est nécessaire pour le Dc de NASH Score SAF (stéatose, activité, fibrose) résume l intégralité des lésions histologiques

33