Recommandations 2012 de la SFH pour le diagnostic, le traitement et le suivi de la leucémie lymphoïde chronique

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1 Recommendations Hématologie 2013 ; 19 (supplément 1) : 4-9 Recommandations 2012 de la SFH pour le diagnostic, le traitement et le suivi de la leucémie lymphoïde chronique Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 01/07/ SFH Guidelines on the diagnosis, investigation and management of chronic lymphocytic leukemia (CLL) Thérèse Aurrant Evelyne Callet-Bauchu Florence Cymbalista Alain Delmer Brigitte Dreyfus Florence Nguyen Khac Véronique Leblond Stéphane Lepretre Vincent Levy Sophie Raynaud Xavier Troussard 1 Pour l intergroupe GCFLLC/MW/GOELAMS 1 Laboratoire d hématologie, CHU de Caen, France <troussard-x@chu-caen.fr> Incidence La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la plus fréquente des leucémies de l adulte. Avec nouveaux cas incidents estimés en 2011, elle affecte l homme dans 56,5 % des cas. L incidence annuelle est estimée à 3,6/ habitants chez l homme et 2,1/ chez la femme. L incidence augmente avec l âge. L âge moyen au diagnostic est de 72 ans et 27 % des patients ont moins de 65 ans [1]. Diagnostic Toute lymphocytose supérieure à 4 G/L persistant plus de trois mois justifie la réalisation d un frottis sanguin et d un immunophénotypage. Le diagnostic de LLC typique [2] repose sur : la présence sur le frottis sanguin d un excès de petits lymphocytes matures. Un pourcentage de moins de 10 % de prolymphocytes et/ou de lymphocytes clivés ne remet pas en cause le diagnostic. La présence d ombres de Gumprecht est évocatrice ; avec : un immunophénotype par double marquage CD19 ou CD20 des cellules lymphoïdes sanguines. Il permet la numération des lymphocytes B qui doit être supérieure à 5 G/L pour autoriser le diagnostic de LLC, confirme la monotypie et établit un score immunologique, dénommé score RMH (Matutes/Moreau) [3] : Cotation CD5 + CD23 + Expression sig monotypique Faible forte FMC7 + Expression de CD79b Faible forte 4 Tirés à part : X. Troussard si le score est à4ou5,lediagnostic de LLC est retenu, si le score est inférieur à 3, le diagnostic de LLC est écarté, si le score est égal à 3, le diagnostic de LLC peut être retenu si les cellules lymphoïdes sanguines expriment les molécules CD5, CD23, CD43, CD20 faiblement en l absence de translocation t(11;14)(q13;q32) ou d expression de la cycline D1. doi: /hma Pour citer cet article : Aurrant T, Callet-Bauchu E, Cymbalista F, Delmer A, Dreyfus B, Nguyen-Khac F, Leblond V, Lepretre S, Levy V, Raynaud S, Troussard X. Recommandations 2012 de la SFH pour le diagnostic, le traitement et le suivi de la leucémie lymphoïde chronique. Hématologie 2013 ; 19 (supplément 1) : 4-9 doi: /hma

2 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 01/07/2017. La réalisation d un myélogramme, d une biopsie ostéomédullaire et/ou d une biopsie ganglionnaire est inutile pour le diagnostic. Explorations initiales obligatoires Elles comportent les éléments suivants : interrogatoire recherchant des antécédents familiaux d hémopathie maligne et de maladie dysimmunitaire ; recherche de signes généraux ; examen clinique précisant la présence, le nombre et la taille des adénopathies superficielles, la mesure de la flèche hépatique et du débord splénique, l existence d une hypertrophie amygdalienne ; hémogramme avec numération des réticulocytes ; électrophorèse des protéines sériques ; test de Coombs direct. Évaluation pronostique au diagnostic Classification de Binet La classification clinique de Binet, utilisée en France, distingue trois stades [4]. La majorité des patients présente au diagnostic un stade A. Dans cette classification, les aires lymphoïdes profondes ne sont pas prises en considération. Stade Aires lymphoïdes superficielles A < 3 Non B 3 Non C Indifférent Oui Hémoglobine < 100 g/l et/ou plaquettes < /L Facteurs biologiques pronostiques Pour les patients ne nécessitant pas la mise en route d un traitement, des facteurs pronostiques [5] biologiques simples sont utiles : temps de doublement des lymphocytes (TDL) (réalisation de trois hémogrammes successifs effectués sur une période de six à douze mois), 2-microglobuline et expression du CD38 à déterminer lors du phénotype initial. Ils permettent de déterminer la périodicité de la surveillance. Les marqueurs de prolifération (thymidine kinase ou CD23 soluble) sont indicatifs mais ne sont pas obligatoires. En attendant les résultats des études prospectives en cours, les autres facteurs pronostiques (profil mutationnel, expression de ZAP-70, analyse cytogénétique,..) ne sont pas nécessaires en routine. Indications thérapeutiques La mise en route d un traitement est basée sur l évaluation clinique et la présence ou non de signes de maladie active [2] : atteinte médullaire progressive avec développement ou aggravation d une anémie et/ou d une thrombopénie ; splénomégalie massive (6 cm au-dessous de la marge costale) ou augmentant de taille progressivement ou symptomatique ; ganglions volumineux (au moins 10 cm dans le plus long diamètre) ou augmentant de taille progressivement ou symptomatiques ; lymphocytose progressive avec augmentation de plus 50 % sur une période de deux mois ou TDL de moins de six mois. Le TDL peut être obtenu par extrapolation et régression linéaire du nombre de lymphocytes obtenu sur des intervalles de deux semaines pendant deux à trois mois. Chez les patients avec un chiffre initial de lymphocytes inférieur à /L (30 000/ L), le TDL ne doit pas être utilisé pour définir à lui seul une indication de traitement ; anémie et/ou thrombopénie immune répondant insuffisamment aux corticostéroïdes ou autres traitements usuels ; signes généraux définis par l un ou plus des signes ou symptômes ci-dessous en rapport avec la maladie : perte de poids non volontaire de 10 % ou plus dans les six mois précédents, asthénie significative : index ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à 2 ou plus ; ; incapacité à travailler ou effectuer les activités usuelles), fièvre de plus de 38,0 C durant deux semaines ou plus sans signe d infection, sueurs nocturnes d une durée de plus de un mois sans signe d infection. Les patients nécessitant un traitement sont donc les patients en stade A avec des critères objectifs de maladie active, les stades B tumoraux et les stades C à l exception des cytopénies stables et modérées. Bilan préthérapeutique En dehors des essais cliniques : clinique : index ECOG, recherche de comorbidités ; biologique : créatinine et clairance, bilan hémolyse : Coombs direct, haptoglobine, bilirubine, LDH, sérologies hépatite B et C (risque de réactivation après traitement immunosuppresseur), 5

3 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 01/07/ recherche de del(17p) par FISH [6] 1 ; radiologique : scanner thoracoabdominal et pelvien. La TEP est inutile dans la LLC en dehors d une suspicion de syndrome de Richter. Les examens ci-dessous ne sont pas recommandés en dehors des essais cliniques : statut mutationnel des gènes des chaînes lourdes des immunoglobulines ; caryotype sanguin avec stimulants appropriés ; marqueurs de prolifération : thymidine kinase sérique ou CD23 soluble ; ZAP-70 ; FISH : del(11q), del(13q), La congélation des cellules lymphoïdes et du sérum est recommandée avant traitement. Traitement L inclusion dans un protocole d étude prospectif est prioritaire. En l absence d inclusion dans un protocole, les recommandations sont les suivantes. Traitement de première ligne en absence de del(17p) Chez le patient sans comorbidité significative, l objectif du traitement est l obtention d une réponse maximale, qui est corrélée à la durée de la réponse. Le traitement repose sur l association FCR pendant six cycles mensuels [10]. La fludarabine (F) et le cyclophosphamide (C) sont prescrits per os : F : 40 mg/m 2 j1àj3; C : 250 mg/m 2 j1àj3; R (rituximab intraveineux) : 375 mg/m 2 j1 au cycle 1 puis 500 mg/m 2 les cycles suivants. Chez les patients avec présence de comorbidités significatives, l objectif prioritaire du traitement est l obtention de la meilleure qualité de vie possible [11], qui est dépendante de la qualité de la réponse au traitement. Chez les sujets âgés, la décision thérapeutique peut s appuyer sur une évaluation oncogériatrique (voir Recommandations chez le sujet âgé, sect. suivante). Les patients considérés comme inéligibles au traitement par FCR sont : les patients avec une insuffisance rénale sévère ; les sujets fragiles, dont les comorbidités impacteraient l aptitude à tolérer une infection sévère. 1 La recherche de mutations de TP53 sera probablement recommandée dans les prochaines années [7-9]. Chez ces patients notamment les insuffisants rénaux, l association bendamustine (B) + rituximab [12, 13] est à privilégier. Traitement de première ligne avec del(17p) En raison d un faible taux de réponse et d une réponse de courte durée après traitement comprenant de la F et des agents alkylants, le traitement par alemtuzumab (campath) est actuellement recommandé associé aux corticoïdes à forte dose, notamment en cas de forte masse tumorale ganglionnaire [14]. L allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est indiquée chez les patients éligibles et répondeurs [15]. Traitement des rechutes La mise en route d une nouvelle ligne thérapeutique repose sur les mêmes critères qu en première ligne. Le choix du traitement dépend de plusieurs paramètres : les comorbidités, l existence d une del(17p) à rechercher de nouveau par un examen cytogénétique par FISH, la nature du ou des traitements précédents et la durée de la dernière réponse. L inclusion dans un essai clinique doit être favorisée. Il faut distinguer trois groupes de patients de risque différents [16] : patients à très haut risque : en cas de maladie réfractaire ou de rechute précoce (échec primaire ou nécessité de retraiter dans un délai de moins de deux ans en cas de traitement par FCR), ou d émergence d une anomalie de TP53, l objectif sera chez le patient fit d obtenir une réponse permettant en cas d éligibilité une allogreffe. Pour atteindre cet objectif, il est possible de proposer l alemtuzumab (± corticoïdes), une association incluant de l aracytine haute dose, des sels de platine et un anti-cd20 ou une association B et anti-cd20. Lorsque l allogreffe n est pas envisageable, une inclusion dans un essai thérapeutique devra être privilégiée ; patients à risque intermédiaire : en cas de nécessité d un nouveau traitement dans un délai de deux à quatre ans après FCR, il n existe pas d attitude thérapeutique validée. L évolution de ces patients est globalement défavorable et le choix du traitement devra être discuté au cas par cas en prenant en considération l ensemble des facteurs pronostiques. L allogreffe doit être envisagée après obtention d une nouvelle réponse ; patients à faible risque : en cas de rechutes tardives dans un délai supérieur à quatre ans, les traitements FCR utilisés en première ligne peuvent être réutilisés. FCR ou l association BR peut être proposée sous réserve de l absence de del(17p), qui doit être recherchée à chaque nouvelle ligne thérapeutique. Pour les rechutes ultérieures, l ofatumumab (O) est indiquée chez les patients doubles réfractaires [17, 18]. La priorité

4 sera donnée à l inclusion dans des essais testant de nouvelles molécules (inhibiteurs de signalisation du BCR, anti-bcl2, lénalidomide...) actuellement en cours d évaluation. patients avec inactivation de p53 ou del[17p] nécessitant un traitement. Les conditionnements atténués sont recommandés. Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 01/07/2017. Consolidation et entretien En l absence d étude randomisée, les traitements de consolidation et d entretien ne sont pas à envisager dans l immédiat en dehors d un essai thérapeutique. Cas particuliers Cytopénies auto-immunes. Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) : elle doit être traitée avec des corticoïdes en première intention. En cas d échec de la corticothérapie et en l absence d indication de traitement de la LLC, un traitement par RCD, associant rituximab, cyclophosphamide et dexaméthasone sera proposé [19]. Si la LLC est active et nécessite un traitement spécifique, la corticothérapie initiale sera suivie d une immunochimiothérapie (RCD, BR, voire FCR sous surveillance étroite) ou de campath. L AHAI apparaissant au cours d un traitement incluant la fludarabine impose son arrêt. Thrombopénie : la réalisation d un myélogramme est nécessaire. En cas de thrombopénie périphérique, il n est pas nécessaire de traiter la LLC si elle est asymptomatique. Le traitement associe immunoglobulines et corticoïdes (synergie). Si la LLC est active et nécessite un traitement spécifique, tous les traitements usuels de la LLC peuvent être envisagés. En cas d érythroblastopénie, il convient de rechercher une infection à parvovirus par PCR dans la moelle (impliquant un traitement par immunoglobulines polyvalentes). Dans les autres cas, le traitement par corticoïdes (1 à 2 mg/kg) est utilisé et, en cas d inefficacité, un traitement par ciclosporine. Syndrome de Richter Ce terme regroupe les transformations en lymphomes non hodgkiniens et en lymphomes de type Hodgkin. Le diagnostic doit être confirmé par une biopsie ganglionnaire, de préférence après réalisation d un TEP-scan. Le traitement est celui du lymphome. Allogreffe Après réduction tumorale, les indications de l allogreffe ont été précisées de façon consensuelle [15] : non-réponse ou rechute précoce (dans les douze mois) après analogues des purines ; rechute dans les vingt-quatre mois après obtention d une réponse suivant un traitement contenant des analogues des purines ou rechute après autogreffe ; Prévention des complications infectieuses Hypogammaglobulinémie : c est une indication à un traitement par immunoglobulines intraveineuses ou sous-cutanées en cas de complications infectieuses bactériennes sévères et récidivantes (notamment bronchopulmonaires) [20, 21]. Traitement par analogues puriniques et/ou alemtuzumab : prévention des infections zostériennes et à Pneumocystis jiroveci respectivement par Valaciclovir et Bactrim (ou aérosols de Pentacarinat ou Wellvone si allergie) jusqu à récupération d un taux de CD4 supérieur à 250/mm 3. Traitement par alemtuzumab : le risque de réactivation du CMV (sérologie cytomégalovirus positive) impose une vigilance particulière. La réalisation d une antigènémie ou d une PCR est obligatoire en cas de fièvre ou de symptômes évocateurs d une maladie à CMV. La réalisation hebdomadaire de ces tests est controversée, car la mise en évidence d une réactivation asymptomatique n est pas une indication systématique à la mise en route d un traitement antiviral préemptif (ganciclovir ou valganciclovir) [22]. Les traitements qui induisent une déplétion sévère et prolongée des lymphocytes CD4 exposent à d autres types d infections opportunistes (EBV, listériose, nocardiose, mycobactérie...). L irradiation des produits sanguins labiles est discutée en raison du risque de réaction allogénique post-transfusionnelle. Chez les patients présentant un syndrome tumoral important et/ou une lymphocytose sanguine élevée, le syndrome de lyse sera prévenu par une prise en charge adaptée. Critères de réponse Il existe des critères publiés [2] s adressant essentiellement aux patients inclus dans des essais cliniques. Ils comprennent la biopsie de moelle, le scanner et l évaluation de la maladie résiduelle (MRD) par étude de la restriction isotypique. En pratique courante, l évaluation de la réponse par un examen clinique, un hémogramme et un scanner (si adénopathies profondes initialement) est nécessaire. Une MRD sensible n est pas indiquée en dehors des essais cliniques [23]. Cas particuliers Lymphome lymphocytique Le diagnostic repose la présence d un clone circulant avec marqueurs de surface typiques de LLC, la présence 7

5 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 01/07/ d adénopathies, et une lymphocytose B inférieure à 5 G/L. Une histologie ganglionnaire est nécessaire au diagnostic de certitude. Les indications et les modalités thérapeutiques sont identiques à celles de la LLC. Lymphocytose monoclonale B de type LLC (MBL) Elle précède le stade de LLC [24] et elle est définie par la présence isolée d un clone circulant avec marqueurs de surface typiques de LLC avec une lymphocytose B inférieure à 5 G/L et en l absence de cytopénie ou d adénopathie. Le risque d évolution vers une LLC est estimé à 1 % par an [25]. Surveillance Patients en abstention thérapeutique Surveillance clinique bi-annuelle ou annuelle avec hémogramme avec numération des réticulocytes. On augmentera la fréquence de la surveillance si apparaissent des signes d évolutivité clinique et biologique. L électrophorèse de protéines sanguines peut être réalisée une fois par an. Patients ayant terminé leur traitement Les patients dont le traitement est terminé sont surveillés par un examen clinique et un hémogramme selon une périodicité tenant compte des comorbidités, tous les trois à six mois. Sauf signes d appel, il n y a pas lieu de répéter les explorations d imagerie, ni l étude de la maladie résiduelle, en dehors des protocoles. RÉFÉRENCES 1. Projections de l incidence et de la mortalité par cancer en France en traumatismes/cancers/surveillance-epidemiologiquedes-cancers/projections-estimations-de-l-incidence-et-de-lamortalite/projections-de-l-incidence-et-de-la-mortalite-par-cancer-en- France-en Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on chronic lymphocytic leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008 ; 111 : Matutes E, Owusu-Ankomah K, Morilla R, et al. 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