TROUBLES DU SOMMEIL INSOMNIE. Dr Hélène PEYRIERE Pharmacie Clinique 2016

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1 1 TROUBLES DU SOMMEIL INSOMNIE Dr Hélène PEYRIERE Pharmacie Clinique 2016

2 2 Quelques chiffres / Rapport ANSM benzodiazépines ou apparentées commercialisées en France en 2012; En 2012, 11,5 millions de Français ont consommé au moins une fois une benzodiazépine parmi lesquels 7 millions une benzodiazépine anxiolytique, 4,2 millions une benzodiazépine hypnotique et 0,3 million le clonazépam 22 % des consommateurs ont recours à 2 benzodiazépines simultanément 64,2 % des consommateurs sont des femmes L âge médian des consommateurs est de 56 ans Environ un tiers des femmes de plus de 65 ans consomment une benzodiazépine anxiolytique et 18 % une benzodiazépine hypnotique Près de 90 % des prescriptions de benzodiazépines émanent de prescripteurs libéraux dont la plupart sont des généralistes(90% d entre eux) Environ 20 % des effets indésirables graves rapportés avec les benzodiazépines sont des affections du système nerveux(somnolence, coma et perte de conscience) et environ 15 % des affections psychiatriques(état confusionnel, agitation, désorientation )

3 3 Quelques chiffres / Rapport ANSM 2013 Entre 2007 et 2012, le nombre d utilisateurs réguliers des benzodiazépines anxiolytiques est stable, celui des benzodiazépines hypnotiques a augmenté de 4,8 % Lenombred utilisateursdeclonazépamadiminuéde 68 % entre 2011 et 2012 Le temps d utilisation annuel des benzodiazépines anxiolytiques est proche de 5 mois, celui des benzodiazépines hypnotiques est proche de 3,9 mois par an. Cetempsestplusélevéchezlesplusde65ans Environ 20 % des effets indésirables graves rapportés avec les benzodiazépines sont des affections du système nerveux(somnolence, coma et perte de conscience) et environ 15 % des affections psychiatriques (état confusionnel, agitation, désorientation ) 35 % des effets indésirables graves du tétrazépam sont des affections cutanées (éruptions, prurit, voire atteintes cutanées généralisées

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6 6 Cas clinique MonsieurX,70ansseprésenteàlapharmacie Son épouse, souffrant de la maladie d Alzheimer vient d être placée en institut spécialisé après plusieurs années d évolution Ce patient se plaint de difficultés d endormissement associées à des angoisses Boitducafémidi,1verredevinmidietsoir Historique médical Ancien fumeur Plusieurs épisodes de bronchite en hiver HTA Dysurie sur hypertrophie bénigne de la prostate IMC normal(poids 65 kg) Clairance créatinine: 65 ml/min Thérapeutiques en cours Hydrochlorothiazide/candesartan Paracétamol/ AINS

7 7 Insomnie généralités Prévalence 30-40% population avec âge Différents types d insomnie Éliminer une cause organique / insomnie secondaire

8 8 Insomnie généralités Classification des insomnies Insomnies occasionnelles ou situationnelles/ événements stressants Insomnies chroniques Psychophysiologiques: état de tension Organiques Insomnies pharmacologiques Insomnies médicamenteuses/ conso régulière Insomnies«rebond»/ arrêt brutal de tranquillisant ou hypnotiques

9 9 Objectifs de la prise en charge Diminution de l inconfort Prévention du passage à la chronicité et des complications personnelles et sociales de l insomnie Prévention des abus médicamenteux Identification et traitement des causes psychiques et/ou physiques des insomnies secondaires

10 10 Synthèse profil patients Patient âgé Fonction rénale normale Insomnie d endormissement/ événement stressant Pas de cause organique connue Autres facteurs d insomnie chez ce patient?? Conseils à donner à un patient présentant des troubles du sommeil??

11 11 Cas clinique A consommé un médicament donné par un ami, Atarax (Hydroxyzine) A présenté depuis une somnolence +++ et difficultés pour uriner Que pouvez-vous lui proposer comme médicaments sans ordonnance?

12 12 Antihistaminiques Utilisés comme hypnotique Alimémazine : Théralène Prométhazine : Phénergan Doxylamine : Donormyl Niaprazine : Nopron (enfant)

13 13 Hydroxyzine Indications Manifestations mineures de l'anxiété. Prémédication à l'anesthésie générale. Traitement symptomatique de l'urticaire Avril 2015 / Hydroxyzine : nouvelles restrictions destinées à minimiser le risque connu d allongement du QT L hydroxyzine est CI chez les patients présentant un facteur de risque connu d allongement de l espace QT L hydroxyzine n est pas recommandée chez les sujets âgés (ou si nécessaire pas > 50 mg/j) La dose maximale journalière est de : 100mg/jchezl adulteetchezl enfantdeplusde40kg, 2mg/kg/jchezl enfantjusqu à40kg; Le traitement par l hydroxyzine doit être pris à la dose minimale efficace et pendant la durée la plus courte possible.

14 14 Cas clinique Quelques temps plus tard, ce patient revient à la pharmacie avec Renouvellement de son ordonnance Hydrochlorothiazide/candesartan Paracétamol Alprazolam0.25mglematinetàmidi,0.5mglesoir

15 15 Question 1. Parmi les propositions suivantes, quelles sont les propriétés pharmacologiques de l alprazolam? A. Anti-dépressives B. Anxiolytiques C. Amnésiantes D. Thymo-régulatrices E. Hypnotiques

16 16 Les benzodiazépines Alprazolam (Xanax ) Bromazépam (Lexomil ) Clobazam (Urbanyl ) Clorazépate (Tranxène ) Diazépam (Valium ) Lorazépam (Témesta ) Nordazépam (Nordaz ) Oxazépam (Séresta ) Prazépam (Lysanxia ) Flunitrazepam (Rohypnol ) Lormetazepam(Noctamide ) Nitrazepam(Mogadon ) Midazolam(Hypnovel ) Temazepam(Normisson ) Flunitrazepam (Narcozep ) Tetrazepam(Myolastan ) Rouge = anxiolytique Bleu = hypnotique Rose = anesthésique Bleu = relaxant musculaire Vert = antiépileptique Clonazepam (Rivotril )

17 Les indications des benzodiazépines (HAS 2007) 17

18 Règles de prescriptions : durée de prescription limitée 18 Liste I 2 semaines : Hypnotiques Triazolam (Halcion ) 4 semaines : Hypnotiques Loprazolam, lormétazepam, Nitrazépam Stilnox, Imovane 12 semaines : anxiolytiques Alprazolam, bromazépam, oxazépam, prazépam, clorazépatedipotassique, Liste I mais règle des Stupéfiants Prescription limitée 28 jours Clorazépate dipotassique(tranxène ) 20 mg

19 19 Benzodiazépines et personne âgée Distribution: masse grasse et masse musculaire Accumulation benzodiazépine(liposolubles) masse grasse volume de distribution et relargage choisir la molécule la moins lipophile Métabolisme Réactions phase 1(cytochrome) altérées Réactions phase 2(conjugaison) peu modifiées/ âge Choisir une BDZ excrétée par conjugaison Demi-vie d élimination: choisir la molécule à demi-vie intermédiaire sensibilité des récepteurs aux benzodiazépines : la posologie de moitié par rapport à adulte jeune Quelle benzodiazépine choisir : oxazépam (Séresta ), lorazepam (Temesta ) Dans tous les cas, adapter la posologie CAT : débuter traitement à dose diminuée de moitié par rapport à l adulte jeune

20 20 Pharmacocinétiques des benzodiazépines et apparentées Molécule Délai action Liposolubilité Demi-vie (h) Métabolite actif Alprazolam (Xanax ) 1-2 h h Oui Bromazepam (Lexomil ) h h Non Clonazepam(Rivotril ) 1-4 h h Non Clorazepate (Tranxene ) h h Oui Diazepam (Valium ) h 1 36 h Oui Flunitrazepam(Rohypnol ) h h Oui Lorazepam (Temesta ) h h Non Nitrazepam (Mogadon ) 2-3 h h Oui Oxazepam (Seresta ) 2 h h Non Prazepam (Lysanxia ) 4-6 h 65 h Témazépam (Normison ) h h Oui (5%) Zolpidem (Stilnox ) 0.5 h 2-3 h Non Zopiclone (Imovane ) h 5-7 h Oui 20

21 Biotransformation des benzodiazépines 21 Chlordiazepoxide Diazepam Prazepam Clorazepate (inactif) Librium Valium Lysanxia Tranxene Desmethychlordiazepoxide* Demoxepam* Desmethyldiazepam = nordazépam = Nordaz Oxazepam* Seresta Alprazolam Métabolites alphahydroxylés* CONJUGAISON Lorazepam Temesta EXCRETION URINAIRE

22 22 Question 2. Quelles sont les contre-indications absolues des benzodiazépines? A. Epilepsie non contrôlée B. Grossesse C. Insuffisance respiratoire sévère D. Insuffisance hépatocellulaire E. Myasthénie

23 23 Contre-indications Hypersensibilité aux BDZ Insuffisance respiratoire sévère Syndrome d'apnée du sommeil, Insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie), Myasthénie. Précautions d'emploi Insuffisance respiratoire modérée Altération rénale et hépatique Alcoolisme Associations à des psycholeptiques attention à l'association au Subutex (buprenorphine)

24 Effets indésirables 24 Effets liés aux propriétés thérapeutiques Somnolence diurne (attention aux automobilistes, conducteurs d engins, sportifs, risque de chutes) - Amnésie - Comportements paradoxaux phénomènes de rebond des symptômes Perturbation des fonction cognitives Agressivité Dépression respiratoire Pharmacodépendance Amnésie-automatisme Soumission chimique Risque létal faible

25 Effets indésirables (personne âgée) 25 Effets délétères des Benzodiazépines sur les performances psychomotrices Fréquence plus élevée d accidents de la circulation Troubles mnésiques (amnésies antérogrades) fréquents, lors des traitements prolongés +++ Baissedelamémoireàlongterme. États démentiels précoces et autres détériorations intellectuelles: les BZD peuvent aggraver considérablement la symptomatologie déficitaire. Autres effets notés: Rebond anxieux paradoxal avec excitation et troubles du caractère. Hallucinations, sensations d étrangeté, cauchemars. Effets secondaires sévères par surdosage Dysarthrie, troubles de la marche, tremblements fins, hyporéflexie. Obnubilation, voire confusion mentale ++. Chute par excès de myorelaxation chez les personnes âgées surtout.

26 Associations déconseillées ou à prendre en compte 26 Alcool AutresdépresseursduSNC: majoration de la sédation Opioïdes, barbituriques: majoration dépression respiratoire Buprénorphine Majoration dépression respiratoire: risque de décès

27 Cas clinique 27 Quelques mois plus tard, ce patient se présente à la pharmacie avec l ordonnance suivante: Imovane 3.75 mg : 1 comprimé le soir Lorsdeladispensation del ordonnance,vousremarquezqu ilaunplâtreà l avant-bras.ilyadeuxsemaines,ilafaitunechuteenselevantdulit. Vous constatez que ce patient a été traité par Alprazolam régulièrement depuis 6 mois, parce qu il a des difficultés à s endormir. Son dossier pharmaceutique révèle que le patient avait demandé le renouvellement de son ordonnance 6 jours plus tôt les 2 derniers mois. Le patient vous explique que lors de son hospitalisation lié à sa fracture, le médecin hospitalier a initié un sevrage à l alprazolam et lui a prescrit de l Imovane.

28 28 Syndrome de sevrage Survient après prescription 3-12 mois (10%), > 12 mois (25%) Entre3à10jourssiBDZàlonguedemi-vie Dansles24hsiBDZàdemiviecourte D autantplusfréquentquelesposologiessontélevéesetqu ilya une intoxication d alcool associée Diagnostic différentiel avec délirium tremens, phénomène de rebond, rechute anxieuse

29 Syndrome de sevrage 29 Manifestations : forme mineure : anxiété, tr du sommeil, vertiges, anorexie forme modérée : agitation, tremblements, douleurs,sueurs, céphalées, raideur musculaire forme majeure : crises convulsives, épisodes psychotiques, Autres symptômes: perturbations inhabituelles de la perception, dans un sens erroné du mouvement et une hypersensibilité aux stimuli sensitifs(lumière, son, toucher): Deux caractéristiques sépcifiques du syndrome de sevrage aux BDZ durée1à6semaines

30 30 Méthodes En pratique 3 méthodes différentes utilisées pour le sevrage des BZD 1) Diminution de 25% chaque semaine de la BZD en cause (le % de diminution et la durée des paliers varient selon les auteurs) 2) Remplacement par l oxazépam (Séresta ) puis diminution progressive selon les mêmes principes(dose plafond 600 mg) 3) Remplacement par du Prazépam (Lysanxia ) forme gouttes (10mg=20Gouttes)(doseplafond mg)

31 31 Apparentés aux benzodiazépines Zopiclone (Imovane ) Zolpidem (Stilnox )

32 32 Cas clinique Quelques temps plus tard, le patient vous demande des informations sur un nouveau médicament, le Circadin??

33 33 Circadin (mélatonine) Circadin est indiqué, en monothérapie, pour le traitement à court terme de l'insomnie primaire caractérisée par un sommeil de mauvaise qualitéchezdespatientsde55ansouplus. Métabolisé/ CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19!! Inducteurs(tabac, carbamazépine 1A2) ou inhibiteurs(oestrogénothérapie (1A1 et 1A2), quinolone 1A2), antifongiques (2C19, oméprazole (2C19), fluvoxamine(1a2 et 2C19) Si association avec zolpidem, zopiclone: propriétés sédatives Effets indésirables les plus fréquents céphalées, rhinopharyngite, mal de dos et arthralgies

34 34 Autres traitements éventuels Antidépresseurs Sédatifs (amitriptyline faible dose 5-25 mg) Réveils multiples Profil tolérance acceptable Pas d accoutumance!! Sujet âgé : anticholinergique Antipsychotiques Lévomépromazine (Nozinan ) Phénothiazine Propriétés sédatives!! Risque de dyskinésie!! Sujet âgé : anticholinergique

35 35 Critères de choix des hypnotiques Selon le type d insomnie Traitement de l affection primaire Insomnie: effet indésirable médicament? Insomnie occasionnelles: 2-5 j Insomniesomatique(simaintiendelacause):4semaines Hypnotiques demi-vie courte (zolpidem, zopiclone) : insomnie d endormissement Insomnie milieu ou fin de nuit : médicaments demi-vie plus longue

36 36 Critères de choix des hypnotiques Selon le terrain Pathologies associées Insuffisance respiratoire : privilégier antihistaminiques et apparentés benzo Insuffisance hépatique: Sévère: CI benzo et apparentées Insuffisance hépatique: réduire posologie Insuffisance rénale: réduire posologie Myasthénie:CI Glaucome, rétention urinaire: CI antihistaminiques Personne âgée Enfant Femmes enceintes

37 37 Conseils Durée et qualité du sommeil varient d un individu à un autre, et au coursdelavie Réduire consommation de café Éviteralcooletrepastropcopieuxlesoir Nepasfumeravantd allersecoucher Prise en compte étiologique des troubles : bruits, température, stress psychique Éviter siestes prolongées Maintenir activités physiques(personnes âgées) Mais pas trop tard Médicaments excitants, diurétiques, bêtabloquants: le matin

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40 Médicaments ayant propriétés hypnotiques récemment retirés du marché 40 Flunitrazépam: Rohypnol Tétrazépam: Myolastan Noctran : clorazépate dipotassique, acépromazine, acéprométazine Dérivésàbasedecarbamate Méprobamate : Equanil, Mépronizine (méprobamate, acéprométazine)

41 Réglementation 41 Surconsommation BDZ(4 millions de français exposés) Risques Chute, démence sujet âgé Accidentologie Surdosage dépression respiratoire Abus-dépendance Juillet 2014 : proposition HAS : réduire taux de remboursement benzodiazépines hypnotiques et apparentées de 65% à 15%(Imovane, Stilnox, Noctamide, Havlane, Mogadon, Nuctalon, Normison et leurs génériques): réalisé SMRrevuàlabaisse Efficacité limitée au-delà de 28 jours de traitement Recommandation : prescription de ces médicaments à la plus faible dose et pour la plus courte période possible. Limiter le renouvellement systématique Recommandations ANSM Prescription ordonnances sécurisée pour toutes BDZ Limitation prescription 28 jours ensemble DBZ Information professionnels de santé Pas fait