BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE

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1 RAPPORT D ÉVALUATION TECHNOLOGIQUE BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE TOME III : TEST PHOTOMÉTRIQUE D AGRÉGATION PLAQUETTAIRE Juillet 2011 Service évaluation des actes professionnels - 1 -

2 Ce rapport d évaluation est téléchargeable sur Haute Autorité de Santé Service communication 2, avenue du Stade de France Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. : +33 (0) Fax : +33 (0) Ce rapport a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en juillet Haute Autorité de Santé

3 Cette évaluation de dix actes de biologie mesurant les anomalies de l hémostase a donné lieu à la rédaction de sept documents : Temps de saignement (épreuve de DUKE et tests d IVY) TOME I Temps de thrombine et correction du temps de thrombine TOME II Test photométrique d agrégation plaquettaire TOME III Recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire dans le cadre d une thrombopénie induite par l héparine TOME IV Recherche et titrage d inhibiteur contre les facteurs antihémophiliques TOME V Détection d un anticoagulant de type lupique TOME VI Recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (FV de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II TOME VII Le présent document est consacré à l évaluation du test photométrique d agrégation plaquettaire

4 L ÉQUIPE Ce document a été réalisé par M me le D r Aurélie PACULL, docteur en pharmacie, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels, avec l orientation de M. le D r Denis Jean DAVID, docteur ès sciences, adjoint au chef de service, et de M me le D r Sun Hae LEE- ROBIN, chef de service. M me le P r Marie-Christine BENE, membre de la Commission nationale d évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé, a été le membre référent de cette évaluation. La recherche documentaire a été effectuée par M me Sophie DESPEYROUX, documentaliste, avec l aide de M me Renée CARDOSO, avec l orientation de M me Christine DEVAUD, adjoint au chef de service, et de M me le D r Frédérique PAGES, docteur ès sciences, chef de service. L organisation logistique et le travail de secrétariat ont été réalisés par M me Stéphanie BANKOUSSOU. Pour tout contact au sujet de ce rapport : Tél. : Fax : Courriel : [email protected] - 4 -

5 TABLE DES MATIÈRES L ÉQUIPE...4 LISTE DES ABRÉVIATIONS...7 TEXTE COURT DU RAPPORT D EVALUATION «BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE : TEST PHOTOMÉTRIQUE D AGRÉGATION PLAQUETTAIRE»...11 INTRODUCTION...13 MÉTHODE D ÉVALUATION...14 I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE...14 I.1 Méthode...14 I.1.1 Contexte...14 I.1.2 Evaluation...14 I.2 Résultats...15 II. SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS...15 II.1 Première sélection des documents identifiés par la recherche bibliographique...15 II.2 Sélection des documents analysés dans ce rapport : critères de sélection et résultats 15 II.2.1 Critères de sélection...15 II.2.2 Résultats...16 III. EXPERTS RELECTEURS...16 CONTEXTE...17 I. TECHNIQUE...17 II. CIRCONSTANCES DE PRESCRIPTION...18 III. CONDITIONS ACTUELLES DE PRISE EN CHARGE PAR L ASSURANCE MALADIE...18 IV. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES...19 RÉSULTATS DE L ÉVALUATION...20 I. ANALYSE DE LA LITTÉRATURE...20 I.1 Littérature analysée...20 I.1.1 Diagnostic des troubles hémorragiques...20 I.1.2 Thrombopénie induite par l héparine...20 I.1.3 Recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires...22 I.2 Résultats de l analyse de la littérature relatifs à l intérêt diagnostique de la technique.24 I.2.1 Diagnostic des troubles hémorragiques...24 I.2.2 Thrombopénie induite par l héparine (TIH)...24 I.2.3 Recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires (AAP)...31 I.3 Sécurité et complication de l acte...33 II. COMMENTAIRES DES EXPERTS RELECTEURS...33 CONCLUSION...34 ANNEXES...35 I. MÉTHODE GÉNÉRALE D ELABORATION D UN RAPPORT D ÉVALUATION D UNE TECHNOLOGIE DE SANTÉ...35 II. METHODE D ELABORATION DE L ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS...36 II.1 Actes inscrits à la NABM...36 II.2 Actes non inscrits à la NABM II.3 Constitution d un dossier de saisine de la HAS en vue d inscription/modification/suppression d un acte à la NABM - Données à fournir...36 II.3.1 Pathologie ou acte concerné...37 II.3.2 Année d introduction à la NABM (en cas de suppression)...37 II.3.3 Chiffres d activité :...37 II.3.4 Performances des actes anciens et nouveaux...37 II.3.5 Méthodes analytiques

6 II.3.6 Interprétation et rédaction du résultat...37 II.3.7 Références...37 III. ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS - FÉVRIER IV. RECHERCHE DOCUMENTAIRE DE LA HAS...41 IV.1 Bases de données bibliographiques...41 IV.2 Sites consultés...43 IV.3 Veille...45 V. EXPERTS RELECTEURS...45 RÉFÉRENCES

7 LISTE DES ABRÉVIATIONS AAP : Médicament antiagrégant plaquettaire ACC : American College of Cardiology ACCF : American College of Cardiology Foundation ACCP : American College of Chest Physicians acl : Anticorps anticardiolipide ACOG : American College of Obstetrics and Gynecology AICE : Italian Association of haemophilia centers AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens AFSSaPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé AHRQ : Agency for Healthcare Research and Quality AL : Anticoagulant lupique AHA : American Heart Association AHCDC : Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada AMM : Autorisation de mise sur le marché Anti-β2GP1 : Anticorps anti-β2glycoprotéine 1 apl : Anticorps antiphospholipides ASH : American Society of Hematology AVK : Antivitamines K BCSH : British Committee for Standards in Haematology BSH : British Society of Haematology CAP : College of American Pathologists CHAP : Commission de hiérarchisation des actes et prestations CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée CLSI : Clinical and Laboratory Standard Institute - 7 -

8 CHU : Centre hospitalier universitaire CNAMTS : Caisse nationale d assurance maladie des travailleurs salariés CRPP : Centre de référence des pathologies plaquettaires drvvt : Temps de venin vipère Russel dilué ELISA : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay EP : Embolie pulmonaire ESC : European Society of Cardiology FII : Facteur II F4P/PF4 : Facteur 4 plaquettaire/platelet Factor 4 FV : Facteur V FVL : Facteur V de Leiden FAH : Facteur antihémophilique FBR : Facteur biologique de risque GEHT : Groupe d étude sur l hémostase et la thrombose HBPM : Héparine de bas poids moléculaire HELLP : Hemolysis Elavated Liver Enzymes and Low Platelets HIPA : Test d activation plaquettaire induite par l héparine HMZ : Homozygote HNF : Héparine non fractionnée HTZ : Hétérozygote Ig : Immunoglobuline ISTH : International Society on Thrombosis and Haemostasis ITI : Induction d une tolérance immune JCPA : Journée cumulée en présence d antigène MTEV : Maladie thromboembolique veineuse NA : Non applicable - 8 -

9 NABM : Nomenclature des actes de biologie médicale NASCOLA : North American Specialized Coagulation Laboratory Association NHLBI : National Heart Lung and Blood Institute NP : Numération plaquettaire NR : Non renseigné QMP-LS : Quality management Program-Laboratory Service PCa : Protéine C activée PCI : Angiographie coronaire percutanée (Percutaneous Coronary Intervention) PCS : Polish Cardiac Society PDF : Produit de dégradation du fibrinogène PL : Phospholipides PPP : Plasma pauvre en plaquettes PRP : Plasma riche en plaquettes RCP : Recommandations pour la pratique clinique ROC : Receiver Operating Characteristic RPCa : Résistance à la protéine C activée SAPL : Syndrome des antiphospholipides SCAI : Society for Cardiovascular Angiography and Intervention SFAR : Société française de réanimation SFH : Société française d hémotologie SFMV : Société française de médecine vasculaire SISET : Italian Society for Thrombosis and Haemostasis SRA : Test de libération de sérotonine radiomarquée SSC : Scientific and Standardization Committee TCA : Temps de céphaline + activateur - 9 -

10 TIH : Thrombopénie induite par l héparine TQ : Temps de quick TS : Temps de saignement TT : Temps de thrombine TVP : Thrombose veineuse profonde UB : Unité Bethesda UKHCDO : United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organization UNCAM : Union nationale des caisses d assurance maladie VWD : Maladie de Willebrand (Von Willebrand Disease) VWF : Facteur Willebrand (Von Willebrand Factor)

11 TEXTE COURT DU RAPPORT D ÉVALUATION «BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE : TEST PHOTOMÉTRIQUE D AGRÉGATION PLAQUETTAIRE» L hémostase constitue l ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire. La CNAMTS a saisi la HAS, afin d évaluer l intérêt de différents tests biologiques des anomalies de l hémostase, en vue de l actualisation du chapitre de la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM) regroupant les actes de biologie médicale consacré à mesurer les anomalies de l hémostase (sous-chapitre 5-02). Ces tests sont : le temps de saignement (épreuve de Duke, test d Ivy incision ou test d Ivy 3 points), le temps de thrombine et la correction du temps de thrombine, le test photométrique d agrégation plaquettaire, la recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire, dans le cadre d une suspicion de thrombopénie induite par l héparine de type II, la recherche et le titrage d inhibiteur contre les facteurs antihémophiles, la recherche et l identification d un anticoagulant de type lupique, la recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II, dans le cadre de la recherche de facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse. Cette évaluation est fondée sur l analyse critique de la littérature réalisée par la Haute Autorité de Santé, et relue par des experts en hémostase. Elle prend également en compte les arguments d un groupe d experts réunis par la CNAMTS, et sur lesquels la CNAMTS a fondé sa saisine. Ce rapport présente l évaluation de l intérêt du test photométrique d agrégation plaquettaire. Le test photométrique d agrégation plaquettaire (TAP), acte non inscrit à la NABM, est considéré comme le test de référence pour l évaluation des fonctions plaquettaires pour laquelle il reste le test le plus utilisé. Cette technique mesure l agrégation d un plasma riche en plaquettes (PRP), obtenu après centrifugation à faible vitesse de l échantillon sanguin du patient, prélevé sur citrate de sodium. L agrégation est mesurée par une technique photométrique, après addition de différents inducteurs, encore appelés agents agrégants ou agonistes. Les contraintes préanalytiques et analytiques étant relativement lourdes (par exemple conditions de prélèvement sanguin, conservation de l échantillon, délai de réalisation de l examen, préparation des plasmas riches et pauvres en plaquettes, conditions de centrifugation, etc.), le test d agrégation plaquettaire par technique photométrique nécessiterait d être réalisé dans des centres expérimentés, ayant une activité suffisante pour entretenir une compétence pour la réalisation technique et l interprétation. L évaluation de cet acte est fondée sur l analyse critique de la littérature constituée de 15 documents comprenant 10 recommandations, une étude sur l utilité diagnostique du test, un rapport d évaluation technologique de la HAS de 2005, et 3 documents de prise de position 1, ainsi que sur la relecture de 3 experts en hémostase. D après les différents documents analysés, le test d agrégation plaquettaire par méthode photométrique est préconisé : - pour le diagnostic des troubles hémorragiques ; - pour le diagnostic de thrombopénie induite par héparine (TIH), associé à un test immunologique, dans les cas suivants : - chute relative des plaquettes, sur deux numérations successives, de 30 % à 50 %, sous traitement par héparine et/ou numération plaquettaire < 100 à 150 G/L en l absence de numération antérieure ; 1 Document de prise de position de type «position paper»

12 - thrombose veineuse ou artérielle sous traitement par héparine ; - thrombose ou thrombocytopénie, même si le patient n est plus sous héparine depuis quelques jours ; - résistance à l héparinothérapie avec extension du processus thrombotique. En revanche, d après les différents documents analysés, la recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires, quelle que soit la méthode, et donc par test photométrique d agrégation plaquettaire, n est pas à ce jour recommandée en routine au niveau individuel. En conclusion, en se fondant sur la littérature identifiée et analysée, il est estimé que le test photométrique d agrégation plaquettaire est recommandé pour le diagnostic des anomalies de la fonction plaquettaire, ainsi que pour le diagnostic biologique de la TIH. Les contraintes analytiques et préanalytiques étant relativement lourdes, le test d agrégation plaquettaire par technique photométrique nécessite d être réalisé dans des centres expérimentés ayant une activité suffisante pour entretenir une compétence pour la réalisation technique et l interprétation

13 INTRODUCTION L hémostase constitue l ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire. L hémostase est constituée de l hémostase primaire conduisant au thrombus plaquettaire, de l hémostase secondaire ou coagulation plasmatique qui consolide le thrombus plaquettaire par la constitution d un réseau de fibrine et de la fibrinolyse, qui conduit à la dégradation enzymatique de la masse fibrinoplaquettaire à l issue de la réparation vasculaire. Les pathologies de l hémostase sont nombreuses, et peuvent toucher l hémostase primaire (anomalies plaquettaires : thrombopénies acquises centrales ou périphériques, thrombopénies constitutionnelles, thrombopathies, anomalies plasmatiques constitutionnelles ou acquises) ou la coagulation (hémophilies, déficit en facteur de la coagulation, etc.). L'étude de l'hémostase est donc extrêmement importante en clinique. Elle peut relever de l'urgence ou faire appel à des investigations sophistiquées en cas de diagnostic complexe. Les tests d'hémostase sont utilisés pour le diagnostic étiologique d'un syndrome hémorragique, pour essayer d évaluer un risque hémorragique avant une intervention chirurgicale, ainsi que dans le cadre de thromboses à répétition pour déterminer la cause de ces maladies invalidantes et graves, puisque certaines peuvent entraîner la mort par embolie pulmonaire. L étude biologique de l hémostase fait appel à des tests dits de première intention, comme le temps de céphaline + activateur ou TCA et le temps de quick ou TQ, ainsi que la numération plaquettaire (NP), et en fonction du contexte clinique et des résultats obtenus, à des tests complémentaires et/ou à des dosages spécifiques (1). Les tests réalisés sont des actes de biologie médicale qui doivent être mis au point et exécutés dans le respect des règles générales qui régissent ces analyses (GBEA). La CNAMTS a saisi la HAS, afin d évaluer l intérêt de différents tests biologiques des anomalies de l hémostase, en vue de l actualisation du chapitre de la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM), regroupant les actes de biologie médicale consacré à mesurer les anomalies de l hémostase (sous-chapitre 5-02). Ces tests sont : le temps de saignement (épreuve de Duke, test d Ivy incision ou test d Ivy 3 points), le temps de thrombine et la correction du temps de thrombine, le test photométrique d agrégation plaquettaire, la recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire, dans le cadre d une suspicion de thrombopénie induite par l héparine de type II, la recherche et le titrage d inhibiteur contre les facteurs antihémophiles, la recherche et l identification d un anticoagulant de type lupique, la recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II, dans le cadre de la recherche de facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse. Ce rapport présente l évaluation de l intérêt du test photométrique d agrégation plaquettaire

14 MÉTHODE D ÉVALUATION La méthode d évaluation, utilisée dans ce rapport par la HAS (cf. Annexe I), est fondée sur : - l analyse critique des données identifiées de la littérature scientifique ; - la position argumentée de professionnels de santé, ici la relecture par trois experts en hémostase. L argumentaire de la saisine de la CNAMTS a également été pris en compte afin de définir le champ de l évaluation (cet argumentaire ainsi que la méthode de son élaboration figurent en Annexes II et III). I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE Elle a été effectuée de manière globale pour l ensemble de la demande d évaluation «Biologie des anomalies de l hémostase», et pas seulement pour le test photométrique d agrégation plaquettaire. I.1 Méthode I.1.1 Contexte Pour le contexte, une analyse non systématique des recommandations, rapports d évaluation, méta-analyses, revues systématiques, articles de positionnement 2, EMC et ouvrages a été réalisée. I.1.2 Évaluation La recherche a porté sur les sujets et les types d études définis en accord avec le chef de projet, et a été limitée aux publications en langue anglaise et française. La recherche a porté sur la période de janvier 2000 à août Une veille a été réalisée jusqu en mai Les sources suivantes ont été interrogées : - pour la littérature internationale : la base de données Medline ; - pour la littérature francophone : la Banque de données en santé publique ; - la Cochrane Library ; - les sites internet publiant des recommandations, des rapports d évaluation technologique ou économique ; - les sites internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié. Cette recherche a été complétée par la bibliographie fournie par le demandeur et les références citées dans les documents analysés. 2 Article de positionnement de type «position paper»

15 I.2 Résultats Pour l ensemble de la demande d évaluation, la recherche ainsi décrite a permis d identifier 286 références pour l ensemble de l évaluation «Biologie des anomalies de l hémostase». La stratégie de recherche et la liste des sources interrogées sont détaillées dans l Annexe IV. II. SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS Au vu de l objectif de cette évaluation, qui est l actualisation de la Nomenclature des actes de biologie médicale, et compte tenu de l étendue du sujet ainsi que de l existence d une littérature très abondante, il a été décidé de ne retenir dans la sélection bibliographique que les documents synthétiques, à savoir les recommandations, les rapports d évaluation, les revues systématiques et les méta-analyses. II.1 Première sélection des documents identifiés par la recherche bibliographique La recherche bibliographique a permis d identifier documents pour l ensemble de la demande d évaluation. Lors d une première étape de sélection, l analyse des résumés des documents identifiés par la recherche bibliographique sur bases de données automatisées a été réalisée. Elle visait à retenir uniquement les recommandations internationales publiées, les rapports d évaluation et assimilés, les revues systématiques ainsi que les méta-analyses portant sur le sujet, et à exclure tous les documents ne traitant pas directement du champ de l évaluation. À l issue de cette première sélection, 538 documents ont été retenus pour l ensemble de l évaluation. II.2 Sélection des documents analysés dans ce rapport : critères de sélection et résultats Une seconde sélection, reprenant les critères précédents, a été réalisée lors de la lecture des articles provenant de la recherche bibliographique sur bases de données automatisées ainsi que sur les documents issus d autres sources. De plus, les revues systématiques n étaient pas retenues lorsqu elles avaient déjà été incluses dans des recommandations sélectionnées. II.2.1 Critères de sélection II Anomalies plaquettaires Ont été exclus de l analyse de la littérature, tous documents correspondant à au moins un critère d exclusion ci-dessous : Critère n 1 : tout document autre que recommandati ons, rapport d évaluations ou document de prise de position 3 ; Critère n 2 : tout document sans méthode explicité e (au sein du même document ou dans un document différent), sauf pour les documents d avis de Société savante ; 3 Document de prise de position de type «position paper»

16 Critère n 3 : versions anciennes mises à jour ulté rieurement ou documents repris dans une publication plus récente ; Critère n 4 : documents hors sujet ou sans précisi ons suffisantes. II Thrombopénie induite par l héparine Ont été exclus de l analyse de la littérature, tous documents correspondant à au moins un critère d exclusion ci-dessous : Critère n 1 : tout document autre que recommandati ons, rapport d évaluations ou document de prise de position (type position paper) ; Critère n 2 : tout document sans méthode explicité e (au sein du même document ou dans un document différent), sauf pour les documents d avis de Société savante ; Critère n 3 : tout document publié après le rappor t HAS sur la TIH i.e. avant de 2005 ; Critère n 4 : versions anciennes mises à jour ulté rieurement ou documents repris dans une publication plus récente ; Critère n 5 : documents hors sujet ou sans précisi ons suffisantes. II Recherche de résistance aux agents antiplaquettaires Ont été exclus de l analyse de la littérature tous documents correspondant à au moins un critère d exclusion ci-dessous : Critère n 1 : tout document autre que recommandati ons, rapport d évaluations, ou document de prise de position (type «position paper») ; Critère n 2 : tout document sans méthode explicité e (au sein du même document ou dans un document différent), sauf pour les documents d avis de Société savante ; Critère n 3 : tout document publié dans une périod e supérieure à 10 ans i.e. avant 2000 ; Critère n 4 : versions anciennes mises à jour ulté rieurement ou documents repris dans une publication plus récente ; Critère n 5 : documents hors sujet ou sans précisi ons suffisantes. II.2.2 Résultats À l issue de cette dernière sélection, 49 documents ont été retenus pour l ensemble de l évaluation, dont 16 documents pour l analyse détaillée de l intérêt diagnostique du test photométrique d agrégation plaquettaire. III. EXPERTS RELECTEURS Trois experts (cf. Annexe V) ont relu et commenté le rapport, sans statuer sur les conclusions finales de la HAS. Leurs commentaires ont été recueillis par écrit, puis analysés par la HAS. Les commentaires ayant été validés ont été intégrés soit directement dans le corps du texte, soit dans un chapitre dédié (cf. chapitre II de la partie «Résultats de l évaluation»)

17 CONTEXTE I. TECHNIQUE Le principe de la méthode photométrique a été établi dans les années 1960 par Born et O Brien (2-5). Le test d agrégation par méthode photométrique est considéré comme le test de référence 4 ou gold standard pour l évaluation des fonctions plaquettaires (6-27), et reste le plus utilisé (6,16,18,23,26,28-30). Cette technique mesure l agrégation d un plasma riche en plaquettes (PRP), obtenu après centrifugation à faible vitesse de l échantillon sanguin du patient, prélevé sur citrate de sodium, après addition de différents inducteurs, encore appelés agents agrégants ou agonistes (comme l adénosine diphosphate ou ADP, l épinéphrine, le collagène, la ristocétine ou encore l acide arachidonique, etc.). Une diminution de l agrégation plaquettaire induite par un ou plusieurs de ces agonistes permet d évoquer une anomalie fonctionnelle plaquettaire (6,9,11,15,16,28,29,31-35). L agrégation est mesurée par une technique photométrique, où le 0 % de transmission optique correspond au PRP et le 100 % correspond à un plasma pauvre en plaquettes (PPP) (15,24,33,36). La réponse plaquettaire à chaque agoniste est suivie de façon continue, incluant toutes les phases (le temps de latence, la vitesse de la pente, la vague d agrégation primaire réversible et la vague d agrégation secondaire irréversible). Les paramètres mesurés peuvent inclure, selon l agoniste, le taux initial d agrégation (ou pente de la courbe), la concentration de l agoniste induisant la seconde vague d agrégation, le pourcentage maximal d agrégation et le pourcentage final d agrégation après un délai fixé (par exemple 10 minutes). En plus, l aire sous la courbe ou l aire sous la pente peuvent également être mesurées (11). La préparation de l échantillon et des réactifs est manuelle. Les étapes préanalytiques pour les tests d hémostase ont été décrites en France par le Groupe d études sur l hémostase et la thrombose (GEHT) en 2001 (37). Face au manque de standardisation (paramètres de centrifugation, nature et concentration des agonistes) (9,13,15,18,23,33,36,38,39), le Clinical and Laboratory Standard Institute, organisation multidisciplinaire à but non lucratif, a publié, en 2008, des recommandations internationales sur les procédures à utiliser pour évaluer les fonctions plaquettaires par agrégométrie, dans le but d améliorer l uniformité des résultats entre les laboratoires (11). En France, le Centre de référence des pathologies plaquettaires (CRPP) a également établi un document de standardisation méthodologique qui propose des normes à titre indicatif, chaque laboratoire devant établir ses propres références (40). Les progrès électroniques et informatiques récents permettent la mise à disposition d automates d usage simplifié et préprogrammés selon les agonistes utilisés. L existence de canaux multiples autorise l analyse simultanée de plusieurs agonistes pour un même patient, de plusieurs patients pour un même agoniste ou de plusieurs patients pour plusieurs agonistes (9). Il existe également des logiciels informatisés de traitement et de stockage des données (11,24). De même, l introduction du laser, dans les appareils de dernière génération à la place de la lecture classique optique par spectrophotométrie, procure un gain de rapidité (9,41). 4 Il existe d autres méthodes d agrégation plaquettaire qui ne font pas partie du champ de l évaluation

18 Selon le CRPP, l expression des résultats doit si possible être quantitative et qualitative (niveau de réponse normal, diminué, très diminué ou absent) (40,42). L assurance et le contrôle qualité sont assurés par chaque laboratoire (par exemple, la vérification de la linéarité de l agrégomètre, en utilisant des mélanges de PPP et de PRP) (11,24). Bien que la méthode en elle-même soit qualifiée de «relativement simple» par l International Society on Thrombosis and Haemostasis (32), les contraintes de l environnement préanalytique et analytique sont importantes : respect du délai de transmission des échantillons, dont il est conseillé qu il soit inférieur à 2 heures (ou 4 heures selon les publications) (11,17,18,23,25,26,36,40,43) ; expertise du personnel (9,18,23,36) ; technique chronophage (15,18,36) ; interprétation difficile (23). Pour ces raisons, de nombreux auteurs préconisent la réalisation et l interprétation de ce test d agrégation plaquettaire dans des centres expérimentés, ayant une activité suffisante pour entretenir une compétence pour la réalisation technique et l interprétation (7,25,27,29,36). II. CIRCONSTANCES DE PRESCRIPTION Les circonstances habituelles de prescription de tests d agrégation plaquettaire concerneraient : - le diagnostic des troubles hémorragiques (11,15,24,28,32,33,35,40,42,44-47) ; - le diagnostic de la thrombopénie induite par l héparine (TIH) (29,48-51). La TIH est un syndrome clinico-biologique qui résulte de l interaction d anticorps (IgG le plus souvent), avec le facteur 4 plaquettaire (F4P) exprimé par les plaquettes en présence d héparine (F4P-héparine). Cette interaction entraîne une activation plaquettaire intense ainsi qu une activation de la coagulation qui peut aboutir à la survenue de thromboses artérielles et veineuses (29). La confirmation biologique de TIH pourrait être réalisée par un test fonctionnel, comme le test d agrégation plaquettaire et un test immunologique. En revanche, la recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires (aspirine et thiénopyridines dont le clopidogrel) (17,22,23,52-56) ne semble pas, à ce jour, recommandée en routine, sauf dans des essais cliniques et chez les patients à haut risque lors d angioplastie coronaire percutanée (PCI) où elle pourrait être envisagée (57). III. CONDITIONS ACTUELLES DE PRISE EN CHARGE PAR L ASSURANCE MALADIE Le test d agrégation plaquettaire par technique photométrique n est actuellement pas inscrit à la NABM, et n est pas pris en charge par l Assurance maladie

19 Il existe un libellé concernant la recherche d anticorps antiplaquettaires (code 0162 et 0163), mais celui-ci ne s applique que dans le cadre de la transfusion sanguine (receveur), en pathologie néonatale (mère et enfant) et dans les cytopénies auto-immunes. IV. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES Les libellés, relatifs au TAP, ont été identifiés dans les trois nomenclatures consultées (Tableau 1). Tableau 1. Prise en charge du TAP par les nomenclatures australienne, belge et canadienne. Nomenclature Code Libellé Nomenclature australienne MBS 2010 Nomenclature belge INAMI 2010 Nomenclature québécoise RAMQ Platelet aggregation in response to ADP, collagen, 5HT, ristocetin or other substances ; or heparin, low molecular weight heparins, heparinoid or other drugs - 1 or more tests Étude complète de l'agrégabilité plaquettaire en présence de plusieurs inducteurs avec enregistrement continu de courbes d'agrégation, au moins trois inducteurs B 1000 (Maximum 1) Études des fonctions plaquettaires

20 RÉSULTATS DE L ÉVALUATION I. ANALYSE DE LA LITTÉRATURE I.1 Littérature analysée I.1.1 Diagnostic des troubles hémorragiques Deux recommandations ont été identifiées par la recherche documentaire. Les recommandations nord-américaines du Quality Management Program-Laboratory Service (QMP-LS) d Ontario (Canada), qui regroupe 10 laboratoires, et de la North American Specialized Coagulation Laboratory Association (NASCOLA) qui regroupe 47 laboratoires, dont 5 appartenant également au QMP-LS (6). La méthode d élaboration de cette recommandation était la suivante : les données ont d abord été présentées lors d une réunion avec les membres du QMP-LS au cours de laquelle les recommandations ont été revues. Puis l adhésion du NASCOLA à ces recommandations a été évaluée grâce à un questionnaire en ligne. Toutes les recommandations ont été qualifiées d acceptée ou rejetée, sur la base d un minimum de 70 % d accord. Les recommandations de 1988 de la Bristish Society for Haematology (35), dont la méthode d élaboration n est pas décrite dans le document. Une publication sur l utilité diagnostique a également été identifiée (28). L objectif était d évaluer l incidence et le spectre des déficiences plaquettaires, chez des sujets adressés pour l évaluation d un trouble hémorragique après exclusion d une thrombocytopénie et de la maladie de Willebrand, par technique photométrique Les sujets inclus étaient des sujets contrôles en bonne santé et des patients provenant d une cohorte prospective d individus, vus pour des désordres hémorragiques après exclusion de thrombocytopénie et de maladie de Willebrand. Le test d agrégation plaquettaire était réalisé par technique photométrique standard utilisant du plasma riche en plaquettes. Les données d agrégation maximales ont été analysées, afin de déterminer la probabilité de détecter une anomalie fonctionnelle plaquettaire ainsi que la sensibilité et la spécificité du test. Un document de prise de position du Centre de référence des pathologies plaquettaires (42) par consensus, datant de février 2009, propose une démarche d exploration plaquettaire d un patient adressé au centre de référence ou de compétence pour un syndrome hémorragique et/ou une thrombopénie possiblement constitutionnelle. La méthodologie d élaboration du consensus n est pas précisée. I.1.2 Thrombopénie induite par l héparine La recherche d anticorps potentiellement responsables d une TIH, incluant les tests fonctionnels d activation plaquettaire, dont le test d agrégation plaquettaire par technique photométrique 5, et les tests de recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire, a fait l objet d un rapport d évaluation de la HAS en 2005 (29). La méthode utilisée était fondée sur les données scientifiques identifiées et l avis de professionnels. Le rapport de la HAS de 2005 (29) se basait sur une analyse de la littérature, de janvier 1990 à juillet 2005, par interrogation de bases de données bibliographiques : Medline, Pascal, Cochrane Library, National guideline clearinghouse, HTA database. Au total, 5 Les tests d activation plaquettaire étudiés étaient les techniques utilisant les plaquettes lavées : test de libération de sérotonine radiomarquée, test d activation plaquettaire induite par l héparine, test des microparticules plaquettaires ainsi que le test d agrégation plaquettaire utilisant du plasma citraté riche en plaquettes (29)

21 2 007 références ont été obtenues, 25 documents ont été analysés et 7 documents ont été retenus. L avis des professionnels consultés par la commission de la NABM avait également été recueilli. Cette évaluation est donc une mise à jour. Le rapport HAS de 2005 détaillait 3 recommandations professionnelles et un document d information : les recommandations élaborées par l American College of Chest Physicians (ACCP) en 2004 lors de sa 7 e conférence sur les traitements antithrombotiques et thrombolytiques (58), reposant sur une analyse critique de la littérature avec gradation du niveau de preuve, formulation des recommandations par consensus d experts, avec gradation et lecture critique en interne et en externe. La 8 e édition étant aujourd hui disponible, ce document ne sera pas repris (59) ; la conférence d experts français de 2002 intitulée «Thrombopénie induite par l héparine» (50) était organisée par plusieurs sociétés savantes, et faisait intervenir un groupe d experts (21 personnes) et un groupe de lecture (23 personnes). Le recrutement des experts était national et pluridisciplinaire. Une personne supplémentaire a réalisé l étude bibliographique. Le niveau de preuves des études analysées était faible. Les recommandations émises reposent sur l avis des experts ; les recommandations du College of American Pathologists de 2002 (51), reposant sur une analyse critique de la littérature et l accord d au moins 70 % des professionnels présents à la 36 e conférence du College of American Pathologists. Le niveau de preuve des recommandations n était pas précisé ; le document d information de l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) concernant les héparines de bas poids moléculaire de 2002 (60), et destiné aux professionnels de santé, sert de texte de référence pour la rédaction des Autorisations de mise sur le marché (AMM) des héparines de bas poids moléculaire. La méthode d élaboration de ce document n est pas présentée. Le rapport de la HAS de 2005 (29) faisait également état de 3 études (61-63) de performance de tests immunologiques et/ou fonctionnels qui étudiaient des techniques non présentées ou qui apportaient des données nouvelles par rapport à celles du College of American Pathologists (51). L actualisation du rapport d évaluation de la HAS de 2005 a mis en évidence 3 nouvelles recommandations publiées depuis novembre Deux recommandations mentionnant les tests biologiques Recommandations pour la pratique clinique de l American College of Chest Physicians (48). Cette publication est une partie des recommandations Antithrombotic and thrombolytic therapy : American College of Chest Physician Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8 e édition), dont la méthode de gradation des recommandations fait l objet d un article séparé (64,65). Recommandations élaborées par l Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in Haematology (49). Une recherche bibliographique par mots-clés a été réalisée en langue anglaise sur Medline et Embase jusqu en décembre Les références des revues récentes ont également été

22 examinées. Les recommandations sont gradées selon la méthode de l Agency for Health Care Policy and Research (AHRQ). Les recommandations de bonnes pratiques de l Afssaps (66) ne détaillent que la surveillance biologique des effets indésirables des anticoagulants, et ne précise pas les méthodes de tests diagnostiques de la TIH. Le groupe de travail de l Afssaps a regroupé des experts de compétence, mode d exercice et d origine géographique divers. Plusieurs sociétés savantes ont été consultées. La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des bases de données Medline et Cochrane, en s appuyant sur un algorithme de mots-clés. Au total, 391 références ont été utilisées. L argumentaire et les recommandations ont été établis par le groupe selon la méthode proposée par la HAS. Les grades A, B et C sont attribués aux recommandations, selon le niveau de preuves scientifiques des études sur lesquelles elles reposent. Le texte a été soumis à un groupe de lecture avant d être finalisé par le groupe de travail, puis à l approbation du Comité de validation des recommandations de bonne pratique de l Afssaps. I.1.3 Recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires Cinq recommandations, deux conférences de consensus et deux positions de sociétés savantes font mention de la recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires. Un article de prise de position (clinical alert) de 2010 de l American College of Cardiology Foundation (ACCF) task force on clinical expert consensus documents et de l American Heart Association (AHA) (67). Ce rapport avait pour objectif d élaborer un guide (guidance), utile dans le cadre des patients faibles répondeurs au clopidogrel dans un environnement incomplet et changeant continuellement, en particulier en réponse à l alerte FDA sur le suivi du clopidogrel. L ACCF et l AHA ont formé un comité de rédaction (au regard des règles de conflit d intérêt de la ACCF et AHA). Le processus de relecture a fait participer les sociétés savantes suivantes : American Academy of Family Physicians, American College of Physician, Society for Cardiovascular Angiography and Intervention, et Society of Thoracic surgeons. Ce guide est basé sur des données publiées ou s il n en existe pas, cela est mentionné dans le document. Le document de prise de position («position paper») de la Polish Cardiac Society (PCS) et de l European Society of Cardiology (ESC) de 2009 sur la variabilité interindividuelle de la réponse aux AAP oraux (68). Cette publication a pour objectif d exprimer la position de la PSC et de l ESC. Ce travail a été initié par un groupe de cardiologues nommé par la PCS, puis a été élaboré et approuvé par l ESC. La méthode d élaboration n est pas décrite. Les recommandations de l American College of Chest Physicians (ACCP) de 2008 sur les AAP (59). Cette publication est une partie des recommandations «Antithrombotic and thrombolytic therapy : American College of Chest Physician Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8th edition)», dont la méthodologie de gradation des recommandations fait l objet d un article séparé (65)

23 La mise à jour 2005 des recommandations de l American College of Cardiology, de l American Heart Association et de la Society for Cardiovascular Angiography and Intervention relatives aux angiographies coronaires percutanées (PCI) (57). Le comité de rédaction de l ACC/AHA/SCAI a procédé à une revue de la littérature sur la PCI, avec une attention spéciale pour les essais contrôles randomisés et les méta-analyses publiés depuis 2001 (date des recommandations précédentes). Les recommandations sont gradées. Le premier document a été revu par un comité de lecture formé de 2 relecteurs de l ACC, de 2 relecteurs de l AHA, de 2 relecteurs du SCAI, d 1 relecteur de l ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines et de 8 autres relecteurs, dont des membres de la AHA Committe on diagnostic and interventional catheterization et de l ACCF cardiac catheterization and intervention committee. Le document de prise de position («position paper») du groupe de travail sur la résistance à l aspirine de l ISTH (69). Aucune méthode n est évoquée pour l élaboration de ce document d avis. Les recommandations par Consensus d experts de 2003 sur l utilisation des agents antiplaquettaires (AAP) de 2004 de l European Society of Cardiology (ESC) (70). Ce document a été rédigé par le groupe de travail de l ESC, sur l utilisation des AAP chez les patients avec une maladie cardio-vasculaire athérosclérotique, dans le but d élaborer des recommandations sur les agents antiplaquettaires. Les méthodes générales d élaboration des guidelines de l ESC sont présentées sur le site internet, et la méthode de gradation est celle de l ESC publiée dans un document séparé. Les recommandations de 2005 de l ESC sur les PCI (71). Une revue de la littérature a été réalisée sur Medline, selon les procédures de l ESC. La définition des niveaux de recommandation est présentée dans la publication, et est également basée sur les méthodes ESC publiées dans un document séparé. Les conclusions de la conférence de consensus de 2001 de la Société française de réanimation (SFAR) et du GEHT de la SFH (72). Cette conférence d experts a bénéficié de la collaboration de la SFAR et du GEHT de la SFH. Les réponses aux questions définies par le comité d organisation ont été rédigées par un groupe d experts, et relues par un groupe de lecture multidisciplinaire en suivant les recommandations méthodologiques des conférences d experts de la SFAR. Les recommandations ont été classées selon leur force en grades, en tenant compte du niveau de preuve des études sur lesquelles elles s appuient. Ce texte court a été présenté en session publique, et a été amélioré en tenant compte des réactions d une large audience. Les recommandations de 2000 du Groupe d étude sur l hémostase et la thrombose (GEHT) de la Société française d hématologie (SFH) (73) concernant «Les agents antiplaquettaires». La méthode d élaboration des recommandations n est pas présentée dans ce document

24 I.2 Résultats de l analyse de la littérature relatifs à l intérêt diagnostique de la technique I.2.1 Diagnostic des troubles hémorragiques I Stratégie thérapeutique : modèles de réponses typiques d agrégation anormale Le test d agrégation plaquettaire par méthode photométrique est préconisé pour le diagnostic des désordres de la fonction plaquettaire : thrombasthénie de Glanzmann, syndrome de Bernard Soulier, maladie de Willebrand, déficience du récepteur plaquettaire à l ADP, dans les deux recommandations sélectionnées : QMP-LS/NASCOLA et BSH (6,35). L utilisation de multiples agonistes permet d affiner le type d anomalies de la fonction plaquettaire (6,35). I Impact sur la santé publique Une étude sur l utilité diagnostique du test d agrégation plaquettaire par méthode photométrique (28) a permis de démontrer que les résultats anormaux étaient plus fréquents chez les sujets avec des désordres hémorragiques (congénitaux, p < 0,007 et acquis, p < 0,04). La probabilité de présenter ces anomalies était significativement augmentée (p < 0,001), quand l agrégation maximale était diminuée avec deux agonistes ou plus (OR 32,4 ; IC 95 % [4,3 245]). Les analyses en courbes ROC 6 ont indiqué que le test photométrique d agrégation plaquettaire avait une forte spécificité et une sensibilité modérée pour détecter les troubles acquis de la fonction plaquettaire et, que le collagène, l épinéphrine, l acide arachidonique et l analogue U44619 du thromboxane détectaient la plupart des désordres acquis. La conclusion de l étude était que l agrégométrie par technique photométrique avait un intérêt pour diagnostiquer des anomalies de la fonction plaquettaire, en particulier quand les réponses étaient anormales en présence de plusieurs agonistes. I Conclusion de la littérature relative au diagnostic des troubles hémorragiques Le test d agrégation plaquettaire par méthode photométrique est préconisé pour le diagnostic des anomalies fonctionnelles plaquettaires par les recommandations en vigueur (6,35), et son utilité a été démontrée en pratique (28). I.2.2 Thrombopénie induite par l héparine (TIH) I Indications du test photométrique d agrégation plaquettaire dans le diagnostic de TIH 1. La TIH est une complication rare mais grave Les TIH représentent une complication grave des traitements anticoagulants parentéraux, généralement utilisés pour la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV). Ces TIH sont responsables le plus souvent d accidents thromboemboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients (66). 6 ROC : Receiver Operating Characteristic

25 La fréquence des TIH dépend des molécules prescrites avec, d abord l héparine non fractionnée (HNF), puis les héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Cette fréquence des TIH est encore plus faible avec le fondaparinux. Enfin, la fréquence de ces TIH dépend également des situations cliniques pour lesquelles elles sont prescrites, les situations postopératoires étant plus fréquentes que les situations médicales. À l inverse, les schémas posologiques prophylactiques ou curatifs ne semblent pas avoir d influence majeure sur le risque de TIH en milieu médical (66). Chez les patients traités par HNF, la fréquence de la TIH varie de 1 % en milieu médical à 3 % en milieu chirurgical (jusqu à 5 % en chirurgie cardiaque et orthopédique) (29,50). D après les recommandations de la HAS de 2005 (29), en France, il y aurait environ 200 déclarations de TIH par an. Ce chiffre serait une sous-estimation, car seuls les cas de thrombopénies graves seraient déclarés. 2. Le diagnostic de la TIH repose sur un faisceau d informations clinico-biologiques La présence d anticorps, potentiellement responsables d une TIH, constitue un des éléments diagnostiques devant une suspicion de TIH, le diagnostic de TIH reposant sur un faisceau d arguments (29). Le diagnostic de la TIH repose sur 3 critères, toute autre cause de thrombocytopénie ayant été exclue (49) : patient recevant ou ayant reçu récemment de l héparine ; présence d au moins un élément clinico-biologique du syndrome, généralement la thrombocytopénie (< 100 à 150 G/L ou chute des plaquettes > 30 à 50 %) avec ou sans thrombose ; preuve biologique de la présence d anticorps anti-f4p responsables de TIH, qui peut inclure le test d agrégation par technique photométrique. 3. Indications de la recherche de TIH La preuve biologique de TIH est la recherche d anticorps potentiellement responsables. Cette recherche doit être réalisée pour toute suspicion. D après les recommandations de l Afssaps de 2009 (66), la TIH doit être suspectée dès la mise en évidence d une thrombopénie définie par un compte plaquettaire inférieur à 150 G/L ou par une diminution des plaquettes de 30 à 50 % par rapport au compte plaquettaire avant tout traitement, ainsi que dès l apparition de symptômes évocateurs (événements thromboemboliques veineux et/ou artériels, lésion cutanée douloureuse au point d injection sous-cutané ou survenue précoce de toute manifestation systémique anaphylactoïde). D après les recommandations de l ACCP de 2008 (48), une TIH doit être suspectée chez tout patient recevant de l héparine ou ayant reçu de l héparine dans les 2 semaines précédentes. Il est recommandé de confirmer la TIH par une recherche des anticorps, si la NP est diminuée de 50 % ou plus, et/ou si un événement thrombotique survient, entre le 5 e et le 14 e jour suivant le début du traitement par héparine, même si le patient ne reçoit plus d héparine lors de la survenue de la thrombose ou de la thrombocytopénie (grade 1C). D après les recommandations du BSCH (49), si le résultat de la numération plaquettaire diminue de 50 % ou plus, et/ou que le patient développe une nouvelle thrombose ou une allergie cutanée entre les jours 4 et 14 d administration de l héparine, l hypothèse d une TIH doit être considérée et la recherche d anticorps réalisée (grade C niveau IV)

26 D après le rapport 2005 de la HAS (29), l indication d un test de recherche de TIH est toute suspicion de TIH, c est-à-dire la survenue des événements suivants : numération plaquettaire < 100 G/L (en l absence de numération antérieure), et/ou chute relative des plaquettes sur deux numérations successives (de 30 % à 50 % selon les recommandations) sous traitement par héparine (50,51,58,60) ; thromboses veineuses ou artérielles sous traitement par héparine (50,51,58) ; résistance à l héparinothérapie avec extension du processus thrombotique initial (50) ; même si le patient n est plus sous héparine depuis quelques jours, devant la survenue d une thrombose ou d une thrombocytopénie (58). La recherche d anticorps potentiellement responsables d une TIH n est pas indiquée dans le suivi d un traitement par héparine non compliqué (29,48,58). Au total, les indications de la recherche de TIH, pouvant comprendre la réalisation d un test d agrégation plaquettaire, sont : chute relative des plaquettes, sur deux numérations successives, de 30 % à 50 % selon les recommandations, sous traitement par héparine et/ou numération plaquettaire < 100 à 150 G/L, en l absence de numération antérieure et en l absence d autre cause évidente (29,48-51,58,60,66) ; thrombose veineuse ou artérielle sous traitement par héparine (29,48-51,58,66) ; thrombose ou thrombocytopénie, même si le patient n est plus sous héparine mais qu il en a reçu récemment (29,48,58) ; résistance à l héparinothérapie avec extension du processus thrombotique initial (29,50). I Performance diagnostique (tableau 2) Il existe deux types de tests pour mettre en évidence ces anticorps : les tests fonctionnels d activation plaquettaire (dont le test d agrégation plaquettaire par méthode photométrique) et les tests immunologiques (29) 7, chaque type ayant des avantages et des inconvénients (50,51). Les tests fonctionnels permettent d identifier une activation plaquettaire. Ils détectent des anticorps qui se lient aux récepteurs plaquettaires en présence d héparine et de F4P. Ces tests sont de réalisation non standardisée, longue et délicate (29,49,50). Il existe différents tests fonctionnels d activation plaquettaire : le test d agrégation plaquettaire sur plasma riche en plaquettes en présence d héparine ; Il s agit de la méthode fonctionnelle la plus couramment utilisée (29,50). 7 Les tests immunologiques seront décrits dans le chapitre suivant «Recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire (F4P) dans le cadre d une suspicion de thrombopénie induite par l héparine (TIH)»

27 Le test d agrégation plaquettaire seul aurait une sensibilité variant de 35 % à 85 % selon les études, et une spécificité de l ordre 90 % (29,48,58). les techniques utilisant les plaquettes lavées : le test de libération de sérotonine radiomarquée (méthode radio-isotopique) (SRA) et le test d activation plaquettaire induite par l héparine (HIPA) (29,50) ; Ces tests permettent d obtenir une meilleure sensibilité (de 90 à 98 %) et une bonne spécificité (de l ordre de 95 %), mais malheureusement ils nécessitent des techniques très particulières, et leurs performances varient largement entre laboratoires (29,51). L utilisation des tests sur plaquettes lavées doit être restreinte à des laboratoires d expertise, spécialisés et expérimentés (29,49-51). En pratique, peu de centres de référence pratiqueraient ces tests (50,51). le test des microparticules plaquettaires : quantification des microparticules libérées par les plaquettes en cytométrie de flux (29). L association d un test fonctionnel et d un test immunologique permettait d atteindre une sensibilité de 100 % et une spécificité de l ordre de 95 % (29,51,58). Conclusion Le test d agrégation plaquettaire seul a une sensibilité variant de 35 % à 85 % selon les études, et une spécificité de l ordre 90 % (29,48,58). L association d un test fonctionnel et d un test immunologique permettait d atteindre une sensibilité de 100 % et une spécificité de l ordre de 95 % (29,51,58)

28 Tableau 2. Performance diagnostique des tests fonctionnels d activation plaquettaire. Recommandations Méthode pour l'évaluation de la performance diagnostique Test décrit Sensibilité (%) Spécificité (%) ASH (74) Synthèse de Test ELISA polyspécifique 98,1 89,4 littérature et analyse poolée Test ELISA IgG-spécifique 95,8 93,5 ACCP (48) BSCH (49) SFAR 2002 (50) Littérature Littérature Conférence d'experts Test fonctionnel d'activation plaquettaire NR NR Test immunoenzymologique des complexes F4P-héparine NR NR Test d'agrégation plaquettaire au mieux 85 NR Test fonctionnel d'activation plaquettaire sur plaquettes lavées NR NR Tests immunologiques > 80 faible Test d'agrégation plaquettaire 80 NR Test de libération de sérotonine radiomarquée > 80 proche de100 Dosage immunoenzymatique des complexes F4P-héparine 95 NR Test de libération de sérotonine radiomarquée 90 98* Spp >95 Spt = Test d'activation plaquettaire induite par l'héparine 90 98* Spp >95 Spt = ACP (51) Synthèse de littérature Test d'agrégation plaquettaire Spp = 90 Spt = 82 Dosage immunoenzymatique des complexes F4P-héparine > 90 Spp >95 Spt = * la sensibilité obtenue suppose l'utilisation de procédures de contrôle qualité dont : - l'utilisation d'un sérum témoin faiblement positif ; - l'utilisation d'apyrase à l'étape de lavage ; - et la sélection ou l'utilisation de plusieurs donneurs de plaquettes. Combinaison d'un test d'activation plaquettaire sensible et d'une technique immunologique Spp : spécificité en cas de chute précoce des plaquettes (dans les 4 jours) ; Spt : spécificité en cas de chute tardive des plaquettes (à partir du 5 e jour). 100 Spp >95 Spt =

29 I Place dans la stratégie diagnostique et thérapeutique Conditions d exécution Le prélèvement sanguin pour la détection des anticorps héparine-dépendants doit préférentiellement être effectué après l arrêt de l héparine (50). Les délais de réalisation des tests de détection des anticorps héparine-dépendants et d obtention de leurs résultats doivent être les plus courts possible (de façon optimale entre 48 et 72 heures) (50,51). Le compte-rendu de l acte doit préciser les techniques utilisées ainsi que si possible les résultats quantitatifs (29,40,42,49). Place dans la stratégie diagnostique : place des tests fonctionnels d activation plaquettaire par rapport aux tests immunologiques. D après la recommandation de la SFAR (50), les tests immunologiques et tests d activation plaquettaire sont complémentaires et permettent d améliorer le diagnostic de TIH. Il est donc nécessaire d effectuer systématiquement une recherche immunologique d anticorps anti-f4p et un test fonctionnel (test d agrégation plaquettaire ou test de libération de sérotonine radiomarquée) : - si les deux tests sont positifs, le diagnostic est très probable ; - si les deux tests sont négatifs, le diagnostic est peu probable. Cependant, le diagnostic ne peut pas être exclu si la probabilité clinique de TIH est assez élevée ; - plus rarement, dans une authentique TIH un seul des tests peut être positif : si seul le test immunologique ELISA est positif, il peut s agir d une TIH associée à des anticorps IgA ou IgM qui n activent pas les plaquettes in vitro, après une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle, le seul résultat immunologique ELISA positif n est pas suffisant pour retenir le diagnostic de TIH. La recommandation du College of American Pathologists (51) est en faveur d une réalisation des tests en deux temps : un test immunologique est approprié en première intention pour le dépistage d une TIH par la plupart des laboratoires disposant de ces techniques. Cependant, si le résultat est faiblement positif ou s il est positif avec un contexte clinique peu favorable au diagnostic de TIH, il est nécessaire de réaliser un test de confirmation utilisant une technique sensible d activation plaquettaire sur plaquettes lavées (comme le test d activation plaquettaire induite par l héparine ou le test de libération de la sérotonine). Dans ces situations, la négativité du test d activation suggère l absence de TIH. Les techniques d activation plaquettaire sur plaquettes lavées ont une sensibilité et une spécificité élevées. Cependant, ces tests sont difficiles à réaliser techniquement, et donc à réserver à des laboratoires de référence ; si le test initial utilisé est le test d agrégation plaquettaire sur plasma citraté riche en plaquettes, un résultat positif est en faveur du diagnostic de TIH, et ne nécessite pas la réalisation d autres tests. Cependant, si le résultat est négatif, étant donné la sensibilité plus faible de ce test, il ne permet pas d exclure le diagnostic de TIH chez un patient ayant une probabilité modérée à élevée de présenter une TIH. Dans cette situation, d autres tests doivent être réalisés (test immunologique, test d activation plaquettaire avec plaquettes lavées ou les deux)

30 Sur la base du rapport HAS de 2005 et de deux recommandations plus récentes, il est possible de conclure que les deux types de tests (tests fonctionnels d activation plaquettaires et tests immunologiques) sont complémentaires (29,48-51). La chronologie de la stratégie diagnostique est non consensuelle selon les recommandations (29) : les recommandations existantes en France (fiche d information de l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (60) et conférence d experts de la Société française d'anesthésie et de réanimation (50) sont en faveur de la réalisation systématique des deux types de tests, tandis que la recommandation américaine du College of American Pathologists (51) est en faveur d un examen en deux temps (réalisation du second test uniquement si nécessaire et selon une stratégie prédéfinie). Place dans la stratégie thérapeutique Il est important de ne pas méconnaître le diagnostic de TIH car, en cas de poursuite du traitement héparinique dans un contexte de TIH vraie non diagnostiquée, le risque de thrombose est majeur (29,60), et à l inverse de ne pas conclure abusivement au diagnostic de TIH. À ce titre, le diagnostic biologique est essentiel, et doit être conduit de manière rigoureuse. Les décisions thérapeutiques ne doivent pas attendre le résultat biologique si la suspicion clinique est forte. En pratique, le diagnostic biologique ne doit jamais retarder l arrêt de l héparine et la prescription d un antithrombotique de substitution (50,75). La mise en évidence de la présence d anticorps, potentiellement responsables d une thrombopénie induite par l héparine, ne modifie donc pas le traitement immédiat puisque la décision d arrêter l héparine, et de la remplacer par un autre antithrombotique (en l absence de contreindication significative) doit être prise dès la suspicion de TIH, avant la confirmation biologique (29,49,50,60). Il est, en revanche, indispensable de vérifier l étiologie de la thrombopénie, car en cas de poursuite du traitement héparinique dans un contexte de TIH vraie non diagnostiquée, le risque de thrombose est majeur (29,60). La confirmation d un diagnostic de TIH (basée sur la probabilité clinique prétest et sur les résultats qualitatifs et quantitatifs du ou des tests biologiques) entraîne une prise en charge du patient particulière à court terme (changement de traitement), mais aussi à long terme : prévention secondaire avec remise d un certificat médical attestant le diagnostic de TIH (49,50). La décision d arrêter l héparine doit être prise sans attendre la confirmation de la présence d anticorps anti-f4p. Toutefois, la recherche de ces anticorps est essentielle, car elle modifie la prise en charge du patient à court et long terme

31 Conclusion pour la thrombopénie induite par l héparine Le diagnostic de la TIH repose sur un faisceau d informations clinico-biologiques étayant le diagnostic de TIH. La recherche de TIH est indiquée lorsqu il y a : chute relative des plaquettes sur deux numérations successives (de 30 % à 50 %) sous traitement par héparine et/ou numération plaquettaire < 100 à 150 G/L (29,48-51,58,60,66,76) ; thrombose veineuse ou artérielle sous traitement par héparine (29,48-51,58,66,76) ; thrombose ou thrombocytopénie, même si le patient n est plus sous héparine mais qu il a en a reçu récemment (29,48,58) ; résistance à l héparinothérapie avec extension du processus thrombotique initial (29,50). La recherche de ces anticorps est réalisée par deux tests complémentaires (immunologique et fonctionnel) soit simultanément (50,60), soit en deux temps (le second test étant réalisé uniquement si nécessaire et selon une stratégie prédéfinie). Selon les recommandations françaises analysées ainsi que selon la position du groupe d experts, il est indispensable de coupler un test fonctionnel (par exemple le test photométrique d agrégation plaquettaire) et un test immunologique (par exemple le test ELISA). I.2.3 Recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires (AAP) Définition de la résistance aux AAP Il n y a pas de consensus formel quant à la définition de la résistance aux AAP dont l aspirine et le clopidogrel (68,69). Selon l AMM du clopidogrel (PLAVIX), une faible métabolisation par le CYP2C19 est associée à une diminution de la réponse au clopidogrel. Les patients, présentant une réduction d origine génétique de la fonction CYP 2C19, ont une exposition plus faible au métabolite actif du clopidogrel, des réponses antiplaquettaires diminuées et sont généralement exposés à un risque accru d événements cardiovasculaires après un infarctus du myocarde par rapport aux patients ayant une fonction du CYP 2C19 normale. La posologie optimale du clopidogrel chez les métaboliseurs lents reste cependant encore à être déterminée. Le suivi des AAP et la recherche de résistance ne sont pas recommandés en routine Les recommandations de l ACCF/AAH (67), de l ESC (70,71), de l ACCP (77), du GEHT (73) ainsi que le les conclusions de la conférence de consensus de l ISTH et les positions de la PSC/ESC (69) et de la SFAR/GEHT (72) indiquent qu aucun test n est recommandé pour évaluer l effet antiplaquettaire de l aspirine et/ou du clopidogrel en pratique courante au niveau individuel. D après les recommandations ACC/AHA/SCAI (57) concernant les procédures d angioplastie coronaire de 2005 (mise à jour 2007 puis 2009), et malgré un faible niveau de preuve, il est évoqué qu une évaluation biologique de la réponse plaquettaire au clopidogrel peut éventuellement être considérée chez les patients à risque, chez qui une thrombose subaiguë peut être catastrophique ou létale (Classe IIb, niveau de preuve C). Cette évaluation peut alors être associée à une stratégie de modification de prise en charge qui n est pas établie à ce jour (L ACC/AHA/SCAI propose une stratégie d augmentation des doses, mais recommande que des études soient réalisées sur le sujet). La méthode biologique de recherche des anticorps n est pas citée

32 La position de la SFAR et du GEHT de 2001 (72) est qu aucun test disponible n est à ce jour adapté en routine pour envisager une surveillance systémique de l effet antiplaquettaire des médicaments. Enfin, d après les recommandations du GEHT de 2000 (73), un test d agrégation plaquettaire normal ne peut être assimilé sans réserve à la disparition totale de l effet biologique et à l absence de risque hémorragique, et il n a pas été montré que, déterminer une attitude clinique particulière à partir d un paramètre biologique, modifiait le résultat clinique. Les recommandations nord-américaines ASCP/QML-LS/NASCOLA précisent qu elles n abordent pas l évaluation de la résistance aux AAP, car elle n est pas recommandée par l ISTH (à l exception des essais cliniques) (6,69). Les résultats de l analyse de la bibliographie identifiée et analysée sont présentés dans le Tableau 3. Tableau 3. Type de document Tableau de synthèse : recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires. Société savante Objectifs Conclusion sur le suivi des AAP Recommandations ACCF/AAH (67) Suivi du clopidogrel Suivi de routine non recommandé. ACC/AHA/SCAI (57) ESC (70) PCI AAP (aspirine et clopidogrel) ESC (71) PCI Non mentionné. ACCP (77) GEHT (73) AAP (aspirine et clopidogrel) AAP (aspirine et clopidogrel) Suivi de routine non recommandé. Peut être envisagé chez les patients à haut risque chez lesquels une thrombose subaiguë peut être catastrophique ou mortelle. Suivi de l'aspirine non recommandé. Pas de mention pour le clopidogrel. Suivi de routine non recommandé. Suivi de routine non recommandé. Conférence de consensus ISTH (69) Suivi de l'aspirine Suivi de routine non approprié. Articles de position PCS/ESC (68) SFAR/GEHT (72) AAP (aspirine et clopidogrel) AAP (aspirine et clopidogrel) Suivi de routine non recommandé. Suivi de routine non recommandé. Conclusion sur la recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires La recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires n est pas, à ce jour, recommandée en routine au niveau individuel par la littérature identifiée (6 recommandations, 1 conférence de consensus et 2 positions de sociétés savantes)

33 I.3 Sécurité et complication de l acte Cet acte ne pose pas de problème de sécurité particulier, car il s agit d un prélèvement veineux. II. COMMENTAIRES DES EXPERTS RELECTEURS En plus des observations et remarques faites par les trois relecteurs et déjà intégrées dans le rapport, les autres commentaires sont : - concernant le diagnostic des troubles hémorragiques, il est mentionné par l un des experts que le test d agrégation plaquettaire est préconisé à la fois pour les anomalies plaquettaires hémorragiques, et également pour certains types de maladie de Willebrand (2B) ; - concernant le diagnostic de la TIH, il est mentionné par l un des experts que les tests fonctionnels, dont le test d agrégation plaquettaire, doivent être réalisés avec au moins 2 témoins ; - le score 4T et le score de Cuker peuvent être proposés pour l évaluation de la probabilité clinique prétest. Enfin, les experts ont indiqué que le test photométrique d agrégation plaquettaire relève d une pratique spécialisée. Les conditions techniques de réalisation auraient mérité d être précisées, dans un objectif d accréditation. En effet, l'étude des fonctions plaquettaires par agrégation est (i) partiellement standardisé, et (ii) peut faire appel à 2 méthodes différentes (transmission lumineuse, impédance sang total). Sa réalisation doit être limitée à des centres dits «expérimentés» (qu'il serait souhaitable de définir)

34 CONCLUSION En conclusion, en se basant sur la littérature identifiée et analysée, il est estimé que le test d agrégation plaquettaire par technique photométrique est recommandé pour le diagnostic des anomalies de la fonction plaquettaire (deux recommandations), ainsi que pour le diagnostic biologique de la TIH (un rapport HAS et 2 recommandations). Les contraintes analytiques et préanalytiques étant relativement lourdes, le test d agrégation plaquettaire par technique photométrique est réservé à des centres expérimentés, ayant une activité suffisante pour entretenir une compétence pour la réalisation technique et l interprétation

35 ANNEXES I. MÉTHODE GÉNÉRALE D ÉLABORATION D UN RAPPORT D ÉVALUATION D UNE TECHNOLOGIE DE SANTÉ L évaluation des technologies de santé est, selon l Institute of Medicine (1985) «une démarche dont l objet est d examiner les conséquences à court et à long terme, de l usage d une technologie particulière sur les individus et sur la société dans son ensemble. Elle prend en compte la sécurité, l efficacité expérimentale et pragmatique d une technologie, ainsi que son impact économique (coût, rapport coûts/résultats et implications budgétaires) ; elle analyse également ses implications sociales et éthiques et met à jour les points à approfondir en termes de direction de recherche». L objectif est d éclairer la décision publique par un avis argumenté prenant en compte les différentes dimensions du sujet. Une recherche documentaire méthodique est effectuée d abord par interrogation systématique des bases de données bibliographiques médicales et scientifiques, sur une période adaptée à chaque thème. En fonction du thème traité, des bases de données spécifiques peuvent être consultées. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites internet utiles (agences gouvernementales, organisations professionnelles, etc.) sont consultés. Les documents non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l information (littérature grise) sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont mises à jour jusqu au terme du projet. L examen des références citées dans les articles analysés permet de sélectionner des articles non identifiés lors de l interrogation des différentes sources d information. Enfin, les membres des groupes de travail et de lecture peuvent transmettre des articles de leur propre fonds bibliographique. Le paragraphe «Recherche documentaire» présente le détail des sources consultées ainsi que la stratégie de recherche propre à ce rapport d évaluation. Les organisations professionnelles sont consultées afin de connaître les travaux réalisés sur le sujet et pour proposer une liste d'experts de la technique à évaluer, des autres options thérapeutiques ou de la pathologie étudiée. Le groupe de travail est composé d une quinzaine de professionnels de différentes spécialités, de différents modes d exercice (public et libéral, universitaire et non-universitaire) et de différentes localisations géographiques. Chaque membre du groupe de travail a rempli une déclaration publique d intérêts qui a été examinée par la HAS. En cas d intérêts déclarés, la HAS a estimé qu ils étaient compatibles avec participation des personnes concernées, au groupe de travail, eu égard à leur expertise par rapport au sujet. La déclaration publique d intérêts de chacun des membres est mise en ligne sur le site internet de la HAS ; le cas échéant, les intérêts déclarés, pouvant avoir un lien avec le sujet évalué, sont présentés dans le rapport. Le groupe de travail se réunit en général une fois. Un rapport présentant la problématique, le champ, la méthode et l'analyse critique de la littérature est envoyé aux membres du groupe de travail, avec un questionnaire pour recueillir leur position de manière formalisée et standardisée avant la réunion. Lors de la réunion, les membres du groupe de travail discutent sur la base de leur expertise et de l'analyse de la littérature des différents critères permettant d estimer la validité de la technique (ratio efficacité/sécurité, indications, place dans la stratégie de prise en charge, conditions de réalisation, etc.), et aboutissent, le cas échéant, à un consensus. La réunion est menée d une manière structurée en s appuyant sur une liste de questions. Le compterendu de la réunion (discussion et position finale) est rédigé par la HAS, et envoyé aux membres du groupe de travail pour validation. Dans la présente évaluation, la tenue du groupe de travail a été remplacée par une relecture par 3 experts en hémostase

36 Un chef de projet de la HAS coordonne l'ensemble du travail, et en assure l'encadrement méthodologique. Au vu de l'analyse critique de la littérature identifiée et des commentaires des professionnels de santé, le Collège de la HAS, après examen du dossier par la Commission nationale d évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDiMTS) conclut quant à la validité de la technologie de santé étudiée en précisant, selon les cas, ses indications, sa place dans la stratégie de prise en charge des patients, les conditions de sa bonne réalisation, les conséquences de son introduction dans le système de soins. La composition du Collège de la HAS et de la CNEDiMTS sont présents sur le site internet de la HAS. II. MÉTHODE D ÉLABORATION DE L ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS En vue d une actualisation du sous-chapitre 5.02 «Hémostase et coagulation» de la NABM, la CNAMTS et la Commission de hiérarchisation des actes et prestations (CHAP) de biologie médicale ont constitué un groupe d experts pour identifier les actes de biologie médicale à faire évaluer par la HAS. Ce groupe était composé de biologistes, biologistes spécialisés en hématologie et clinicien hématologue des secteurs privé et public ainsi que d un représentant de la CNAMTS. À l invitation de la CNAMTS, la HAS a également assisté à ces réunions en tant qu observateur. Ce groupe s est réuni à plusieurs reprises pour élaborer l argumentaire de la saisine et proposer à la CHAP et à la CNAMTS les modifications de la NABM à envisager. Ce groupe a travaillé selon la méthode décrite ci-dessous, en prenant en compte les besoins de la HAS en matière d informations nécessaires pour ses travaux d évaluation. II.1 Actes inscrits à la NABM En conformité avec les connaissances cliniques et biologiques, il s agit de préciser ce qui doit être maintenu, modifié, restreint ou supprimé. L argumentaire à l origine des propositions du groupe de travail doit se fonder sur les données de la littérature et fournir les références bibliographiques. II.2 Actes non inscrits à la NABM Concerne les actes non inscrits, mais déjà pratiqués par plusieurs laboratoires (recul suffisant, données de la littérature) ; il s agit d argumenter l inscription de ces actes. Ne concerne pas les actes très novateurs pour lesquels la communauté médicale et biologique a peu de retour d expérience. L argumentaire à l origine des propositions du groupe de travail doit se fonder sur les données de la littérature et fournir les références bibliographiques. II.3 Constitution d un dossier de saisine de la HAS en vue d inscription/modification/suppression d un acte à la NABM Données à fournir

37 II.3.1 Pathologie ou acte concerné Acte à visée diagnostique, de dépistage, de suivi (traitement, épidémiologique, par exemple). Population cible (en prévision du nombre d actes). II.3.2 Année d introduction à la NABM (en cas de suppression) II.3.3 Chiffres d activité - en cas de suppression, voir les données CNAM ; - en cas d inscription : données des laboratoires, des collégiales, des patients, littérature. II.3.4 Performances des actes anciens et nouveaux Sensibilité, spécificité, valeurs prédictives négative et positive. II.3.5 Méthodes analytiques - Conditions de prélèvement des patients. - Méthodes analytiques à employer et à ne pas employer. - Critères : praticabilité, rapidité, simplicité, matériel requis, compétence du personnel, niveau de sécurité, par exemple. - Existence de DMDIV de qualité reconnue. - Pour les techniques à supprimer, quelles sont les techniques de substitution? Remarques - Si plusieurs techniques : positionnement des unes par rapport aux autres : arbre de décision/logigramme, en fonction de la place dans la prise en charge du patient. - Recommandations sur la réalisation : préanalytique (renseignements cliniques, etc.), analytique (type de techniques, nécessité de témoin positif d ADN, etc.) et postanalytique. II.3.6 Interprétation et rédaction du résultat II.3.7 Références - bibliographie nationale et internationale parue dans les journaux à comité de lecture ; - rapports des agences (AFSSAPS, HAS, par exemple) ; - position des sociétés savantes (Société française de microbiologie, SPILF, par exemple)

38 III. ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS FÉVRIER 2010 Dans cette annexe est reproduit le document du groupe d experts constitué par la CNAMTS et la CHAP. Ce document avait été transmis comme argumentaire avec la saisine de la CNAMTS. Argumentaire pour l inscription du test d agrégation plaquettaire à la NABM Rédigé par Jean SZYMEZAK (interne en biologie) et Pascale GAUSSEM (PU-PH), revu par Jean-François SCHVED (PU-PH) et tous les biologistes du groupe de travail. Définition Le test d agrégation plaquettaire est utilisé depuis les années 1960 [1]. Il consiste à évaluer la formation d agrégats plaquettaires in vitro, après activation des plaquettes par des agonistes variés. Ce test est effectué classiquement sur du plasma riche en plaquettes, issu de la centrifugation à faible vitesse du sang prélevé dans un tube contenant un anticoagulant adapté (citrate) [2]. Étapes préanalytiques Principes de réalisation technique Les étapes préanalytiques, pour l obtention d un plasma riche en plaquettes (PRP) et du plasma pauvre en plaquettes (PPP) (conditions de prélèvement sanguin, transport, délai de centrifugation, conditions de centrifugation, délai de réalisation de l examen, conservation de l échantillon, etc.), ont fait l objet de recommandations par le Groupe d études d hémostase et de la thrombose [3]. L une des particularités de ce test est que le prélèvement doit être effectué avec soin, à jeun, sur un tube adapté et doit être acheminé au laboratoire dans un délai très court (2 heures), afin d y être vérifié immédiatement. L agrégation plaquettaire, en présence de différents agonistes, est mesurée par une technique photométrique sur un agrégomètre, après un étalonnage où le 0 % de transmission optique correspond au PRP du patient sans agoniste, et le 100 % correspond au PPP. Il n existe pas de contrôle national de qualité, le test devant être effectué sur des plaquettes «fraîches», dans un délai court. Des progrès majeurs ont été réalisés depuis une dizaine d année, avec notamment le traitement informatique automatisé des données de mesures sur l agrégomètre (logiciel) et la standardisation des conditions préanalytiques et analytiques, augmentant la reproductibilité, la précision, et donc la fiabilité de ce test

39 Contexte de prescription Intérêt diagnostique Le test d agrégation plaquettaire occupe une place incontournable dans trois circonstances cliniques : - le diagnostic des troubles hémorragiques de l hémostase primaire de type anomalie de fonction des plaquettes ou maladie de Willebrand ; - le suivi des médicaments antiplaquettaires (aspirine et thiénopyridines), et plus précisément la recherche d une résistance biologique à ces médicaments, lorsque qu une inefficacité clinique est suspectée ; - le diagnostic de thrombopénie immuno-allergique induite par l héparine (TIH). 1) Exploration d un syndrome hémorragique : - Dépistage d une anomalie de fonction des plaquettes (thrombopathie) [4] Le dépistage d une thrombopathie repose sur la mise en évidence d anomalies de l agrégation plaquettaire. Le test d agrégation plaquettaire est systématiquement prescrit en présence d arguments cliniques, notamment des hémorragies muqueuses spontanées ou provoquées inexpliquées. Il existe de nombreux agonistes plaquettaires explorant spécifiquement chacune des voies d activation plaquettaire : collagène, acide arachidonique, U46619, thrombine, TRAP, ADP, ristocétine, etc. Aussi, il est usuel d utiliser plusieurs agonistes lors d une exploration complète, utilisés en première intention puis en deuxième intention, selon la thrombopathie suspectée [4]. Ces tests peuvent également être demandés chez les membres de la famille du propositus lors d une enquête familiale. - Le test d agrégation plaquettaire est un élément indispensable du diagnostic, dont la confirmation nécessite la mise en route d un panel d analyses plus élaborées (cytométrie en flux avec étude des glycoprotéines membranaires selon la thrombopathie suspectée, étude des fonctions plaquettaires en plaquettes lavées, étude de l activation plaquettaire, étude des mutations génétiques à l origine de ces anomalies, etc.) [4]. - Maladie de Willebrand : le diagnostic de la maladie de Willebrand (prévalence d environ 1 % dans la population générale) repose sur un faisceau d arguments cliniques et biologiques. Le dosage plasmatique (PPP) de l activité du facteur Willebrand (activité cofacteur de la ristocétine), puis du facteur Willebrand antigénique sont les examens de première intention (actes inscrits à la NABM). Pour réaliser le diagnostic différentiel des variants de maladie de Willebrand (type 2A, 2B, 2M, etc.) (20 % des cas de maladie de Willebrand), le test d agrégation plaquettaire sur PRP en présence de différentes concentrations de ristocétine ou d autres agonistes (botrocétine, etc.) est indispensable et effectué de façon systématique. Ces tests seront interprétés en fonction des résultats des autres tests (étude des multimères, analyse du gène du facteur Willebrand, etc.). 2) Diagnostic de résistance biologique aux médicaments antiplaquettaires L étude de la pharmacologie des médicaments antiplaquettaires a récemment mis en évidence chez certains patients une «résistance biologique» à ces médicaments, pouvant se traduire par une «résistance clinique», c est-à-dire des récidives après traitement et des complications graves en termes de morbi-mortalité (thrombose de stent, etc.) [5]. Cette notion de résistance chez certains patients objectivée par un test d agrégation plaquettaire est un nouveau champ d application pour ce test. L exploration de cette résistance est basée sur plusieurs tests fonctionnels. Les tests sont en première intention des tests d agrégation plaquettaire (agrégation à l ADP pour les thiénopyridines, à l acide arachidonique pour l aspirine, etc.). Ils peuvent être complétés par

40 des tests en cytométrie de flux (mesure de la phosphorylation de VASP intraplaquettaire) et génétiques (étude des variants génétiques des isoenzymes du cytochrome P450 et des récepteurs à l ADP). Ces tests sont toutefois d indications limitées (exploration de patients traités par antiplaquettaire ayant présenté une récidive d accident thromboembolique, patients à très haut risque de récidive, etc.) [5], et doivent faire l objet d une concertation entre le clinicien et un biologiste expert dans ce domaine avant toute analyse. 3) Thrombopénie induite par l héparine de type II La thrombopénie induite par l héparine (ou TIH) de type immunoallergique est un effet indésirable grave des traitements par les héparines. Il s agit un phénomène imputé à la production d anticorps dirigés contre des néoantigènes du facteur 4 plaquettaire exprimés en présence d'héparine, pouvant être à l origine chez le patient de thromboses veineuses et artérielles, avec une morbi-mortalité élevée. Les tests d agrégation plaquettaires sont réalisés avec des plaquettes témoins, en présence du plasma pauvre en plaquettes du patient et d héparine, afin de mettre en évidence sur un plan fonctionnel les anticorps antifacteur 4 plaquettaire-héparine [6-7]. De plus, ce test permet d étudier la réactivité croisée avec le danaparoïde sodique, traitement substitutif administré au patient dans ce contexte et pour lequel une allergie croisée est présente dans 10 à 15 % des cas [8]. Conclusion Au total, les tests d agrégations plaquettaires ont des indications limitées mais formelles, pour lesquelles ils constituent actuellement les seuls moyens diagnostiques des thrombopathies constitutionnelles et acquises ou des variants de maladie de Willebrand. Leur prescription nécessite une collaboration étroite entre le clinicien et le biologiste. À noter qu en cas de suspicion de TIH de type II, la réalisation de tests d agrégation plaquettaire est le complément indispensable à la recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire (PF4). Ceci justifie leur inscription comme acte à la NABM. Les contraintes préanalytiques et analytiques sont fortes. Ces techniques sont particulièrement chronophages, car non automatisables, et nécessitent un personnel technique qualifié ainsi qu un biologiste expérimenté, limitant en pratique leur réalisation à des centres spécialisés. Le biologiste doit fournir une interprétation claire des résultats dans le compte-rendu et proposer, le cas échéant, les tests complémentaires spécialisés. Références [1] Harrison P. Platelet function analysis. Blood Rev ;19(2): [2] Gaussem P. Exploration plaquettaire chez l'homme. Thérapie ;61(5): [3] Polack B, Schved JF, Boneu B. Groupe d'etude sur l'hémostase et la Thrombose' (GEHT). Preanalytical recommendations of the 'Groupe d'etude sur l'hémostase et la Thrombose' (GEHT) for venous blood testing in hemostasis laboratories. Haemostasis. 2001; 31 :61-8. [4] Nurden P, Cazes E, Vergnes C, Nurden A. Diagnostic des thrombopathies constitutionelles en Hématologie. 1998;4(3): [5] Gaussem P, Hulot J. Prise en charge de la résistance aux antiplaquettaires. MT Cardio. 2008;4(5-6):

41 [6] Elalamy I, Tardy-Poncet B, Mulot A, de Maistre E, Pouplard C, Nguyen P, et al. Risk factors for unfavorable clinical outcome in patients with documented heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Res ;124(5): [7] [8] Tardy-Poncet B, Wolf M, Lasne D, Bauters A, French P, Elalamy I, et al. Danaparoid cross-reactivity with heparin-induced thrombocytopenia antibodies: report of 12 cases. Int Care Med ;35(8): IV. RECHERCHE DOCUMENTAIRE DE LA HAS IV.1 Bases de données bibliographiques La stratégie de recherche dans les bases de données bibliographiques est construite en utilisant, pour chaque sujet, soit des termes issus de thésaurus (descripteurs), soit des termes libres (du titre ou du résumé). Ils sont combinés avec les termes décrivant les types d études. Le tableau 4 présente la stratégie de recherche dans la base de données Medline pour le test TAP. Dans ce tableau, des références doublons peuvent être présentes entre les différents thèmes et/ou types de d études, et les références issues de la veille bibliographique ne sont pas incluses. Tableau 4. Stratégie de recherche dans la base de données Medline. Type d étude/sujet Termes utilisés Test d agrégation plaquettaire Période Nombre de références Recommandations 01/ / Étape 1 ET Étape 2 (Platelet Function Tests/de OR platelet function*/ti) AND (Platelet Aggregation/de OR platelet aggregation/ti) (guidelines as topic OR practice guidelines as topic OR health planning guidelines OR consensus development conferences as topic OR consensus development conferences, NIH as topic)/de OR (practice guideline OR guideline OR consensus development conference OR consensus development conference, NIH)/type de publication OR (recommendation* OR guideline*)/ti Revues 01/ / Étape 1 ET Étape 3 review*/ti OR Review/pt Tests des fonctions plaquettaires dans la résistance aux antiplaquettaires Recommandations 01/ / Étape 4 (Platelet Function Tests/de AND Drug Resistance/de AND Platelet Aggregation Inhibitors/de) OR ((antiplatelet* OR aspirin*)/ti) AND

42 resistan*/ti) ET Etape 2 Méta-analyses, revues systématiques 01/ / Étape 4 ET Etape 5 Meta-Analysis/pt OR (systematic literature review)/ti,ab OR cochrane database syst rev/ta OR (metaanalysis OR meta-analysis)/ti OR (systematic review OR systematic overview)/ti,ab Essais contrôlés randomisés 01/ / Étape 4 ET Étape 6 (Random Allocation OR Double-Blind Method OR Single-Blind Method OR Cross-Over Studies)/de OR Randomized Controlled Trial/pt OR random*/ti Études de cohortes 01/ / Étape 4 ET Étape 7 (Cohort Studies OR Follow-Up Studies OR Prospective Studies OR Longitudinal Studies)/de OR (cohort study OR cohort studies)/ti Études comparatives, rétrospectives, de cas contrôles, essais cliniques non contrôlés 01/ / Étape 4 ET Étape 8 (Comparative Study OR Clinical Trial)/pt OR (Case-Control Studies OR Retrospective Studies)/de OR (clinical trial OR retrospective stud* OR comparative stud* OR versus)/ti Revues 01/ / Étape 4 ET Étape 3 Autres types d études 01/ / Étape 4 SAUF (Étape 2 OR Étape 5 OR Étape 6 OR Étape 7 OR Étape 8 OR Étape 3) Agrégométrie plaquettaire Recommandations 01/ / Étape 9 ET Étape 2 (aggregometry/ti,ab AND platelet*/ti,ab) AND (Sensitivity and Specificity! OR Predictive Value of Tests OR Laboratory Techniques and Procedures! OR Clinical Laboratory Techniques! OR (specificity OR sensitivity)/ti,ab) Méta-analyses, revues systématiques 01/ / Étape 9 ET Étape 5 Essais contrôlés randomisés 01/ / Étape 9 ET Étape 6 Études de cohortes 01/ /

43 Étape 9 ET Étape 7 Études comparatives, rétrospectives, de cas contrôles, essais cliniques non contrôlés 01/ / Étape 9 ET Étape 8 Revues 01/ / Étape 9 ET Étape 3 Autres types d études 01/ / Étape 9 SAUF (Étape 2 OR Étape 5 OR Étape 6 OR Étape 7 OR Étape 8 OR Étape 3) * troncature ; de : descriptor ; ti : title ; ab : abstract ; pt : publication type ;! explosion, la recherche porte sur le descripteur générique et l ensemble de ses descripteurs spécifiques ; ta : journal title. IV.2 Sites consultés (pour l ensemble de l évaluation) Bibliothèque médicale Lemanissier ; Bibliothèque interuniversitaire de médecine BIUM ; Catalogue et index des sites médicaux francophones CISMeF ; Comité d évaluation et de diffusion des innovations technologiques CEDIT ; ECN en fascicules ; Évaluation des technologies de santé pour l'aide à la décision (Fédération hospitalière de France) ETSAD ; Expertise collective INSERM ; Groupe de travail sur l'hémostase et la thrombose GEHT ; Société française de médecine générale SFMG ; Société française d anesthésie et de réanimation SFAR ; Société française de pédiatrie SFP ; Adelaide Health Technology Assessment AHTA ; Agence d évaluation des technologies et des modes d intervention en santé AETMIS ; Agency for Healthcare Research and Quality AHRQ ; Alberta Heritage Foundation for Medical Research AHFMR ; Alberta Medical Association ; American College of Physicians ACP ; Australian Haemophilia Centre Directors Organisation AHCDO ; Australian Safety and Efficacy Register of New Interventional Procedures Surgical ASERNIP ; Blue Cross Blue Shield Association BCBS Technology Evaluation Center ; BMJ Clinical Evidence ; British Committee for Standards in Haematology BCSH ; California Technology Assessment Forum CTAF ; Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health CADTH ;

44 Canadian Task Force on Preventive Health Care ; Centre fédéral d'expertise des soins de santé KCE ; Centre for Clinical Effectiveness CCE ; Centre for Reviews and Dissemination databases ; Clinical Knowledge Summaries ; Clinical Practice Guidelines Portal ; CMA Infobase ; Cochrane Library ; College of Physicians and Surgeons of Alberta CPSA ; Euroscan ; Guideline Advisory Committee GAC ; Guidelines and Protocols Advisory Committee GPAC ; Guidelines International Network GIN ; Guidelines Finder (National Library for Health) ; Health Services Technology Assessment Text HSTAT ; Horizon Scanning ; Institute for Clinical Evaluative Sciences ICES ; Institute for Clinical Systems Improvement ICSI ; Institute for Health Economics Alberta IHE ; International Society on Thrombosis and Haemostasis ISTH ; Intute Health & Life Sciences INTUTE ; Medical Services Advisory Committee MSAC ; Minnesota Department of Health Health Technology Avisory Committee (jusqu'à 2002) HTAC ; National Coordinating Centre for Health Technology Assessment NCCHTA ; National Guideline Clearinghouse NGC ; National Health and Medical Research Council NHMRC ; National Horizon Scanning Centre NHSC ; National Institute for Health and Clinical Excellence NICE ; New Zealand Guidelines Group NZGG ; New Zealand Health Technology Assessment NZHTA ; Ontario Health Technology Advisory Committee OHTAC ; Public Health Agency of Canada Diseases Prevention and Control Guidelines ; Scottish Intercollegiate Guidelines Network SIGN ; Singapore Ministry of Health ; Thrombosis Interest Group of Canada TIGC ; Tripdatabase ; U.S. Department of Health and Human Services ; Veterans Affairs Technology Assessment Program ;

45 Veterans affairs, Dep. Of Defense Clinical practice guidelines ; West Midlands Health Technology Assessment Collaboration WMHTA ; WHO Quality Assurance and Safety : Blood Products and related Biologicals. IV.3 Veille Une veille bibliographique a été réalisée sur Medline, sur la base des équations du Tableau 4, jusqu en mai V. EXPERTS RELECTEURS Les trois experts ayant relu le rapport d évaluation élaboré par la HAS fondé sur l analyse de la littérature sont : - M me le P r Nadine Azjenberg, responsable de l unité fonctionnelle d hématologie, centre hospitalier universitaire Bichat Claude-Bernard, AP-HP ; - M. le P r Thomas Lecompte, centre hospitalier universitaire, Nancy ; - M. le D r Laurent Macchi, centre hospitalier universitaire, Angers. Ces experts ont rempli une déclaration publique d intérêts, disponibles sur le site internet de la HAS. La HAS les a analysées selon le «Guide des déclarations d intérêts et de gestion des conflits d intérêts» de la HAS de mars 2010, puis a estimé que ces trois experts pouvaient être relecteurs de ce document, compte tenu du contenu de ces déclarations

46 RÉFÉRENCES 1. Bezeaud A, Guillin MC, Fischer AM. Troubles de l'hémostase et de la coagulation: orientation diagnostique. Rev Prat 2007;57(3): Born GVR, Cross MJ. Effect on adenosine diphosphate on the concentration of platelets in circulating blood. Nature 1963;197(4871): Born GVR. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature 1962;194(4832): Born GVR. Quantitative investigations into the aggregation of blood platelets. J Physiol 1962;162: O'Brien JR. Platelet aggregation. Part II. Some results from a new method of study. J Clin Pathol 1962;15(50): Hayward CP, Moffat KA, Raby A, Israels S, Plumhoff E, Flynn G, et al. Development of north american consensus guidelines for medical laboratories that perform and interpret platelet function testing using light transmission aggregometry. Am J Clin Pathol 2010;134(6): Cattaneo M. Light transmission aggregometry and ATP release for the diagnostic assessment of platelet function. Semin Thromb Hemost 2009;35(2): Calatzis A, Leitner M, Panzer S. Monitoring anticoagulation of primary haemostasis. Estimation of platelet function in whole blood assays. Hamostaseologie 2009;29(3): Dine G, Genty V, Rehn Y, Brahimi S. Automatisation de l'exploration plaquettaire: présentation des systèmes technologiques disponibles en biologie clinique. Bio Tribune Mag 2010;32(1): Mezzano D, Quiroga T, Pereira J. The level of laboratory testing required for diagnosis or exclusion of a platelet function disorder using platelet aggregation and secretion assays. Semin Thromb Hemost 2009;35(2): Clinical and Laboratory Standards Institute. Platelet function testing by aggregometry. Approved guideline. Wayne: CLSI; Pusch G, Feher G, Kotai K, Tibold A, Gasztonyi B, Feher A, et al. Aspirin resistance: focus on clinical endpoints. J Cardiovasc Pharmacol 2008;52(6): De Gaetano G, Crescente M, Cerletti C. Current concepts about inhibition of platelet aggregation. Platelets 2008;19(8): Zeidan AM, Kouides PA, Tara MA, Fricke WA. Platelet function testing: state of the art. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5(5): Shah U, Ma AD. Tests of platelet function. Curr Opin Hematol 2007;14(5): Hayward CP, Eikelboom J. Platelet function testing: quality assurance. Semin Thromb Hemost 2007;33(3): Morel O, Ohlmann P, Bareiss P. Réponse plaquettaire à l'aspirine et au clopidogrel. Evaluation biologique, impact clinique, modulation pharmacologique. Arch Mal Coeur Vaiss 2007;100(12): Gurbel PA, Becker RC, Mann KG, Steinhubl SR, Michelson AD. Platelet function monitoring in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2007;50(19): Coma-Canella I, Velasco A. Variability in individual responsiveness to aspirin: clinical implications and treatment. Cardiovasc Haematol Disord Drug Targets 2007;7(4): Braunwald E, Angiolillo D, Bates E, Berger PB, Bhatt D, Cannon CP, et al. Assessing the current role of platelet function testing. Clin Cardiol 2008;31(3 Suppl 1):I10-I Harle CC. Point-of-care platelet function testing. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2007;11(4):

47 22. Michelson AD, Frelinger AL, Furman MI. Current options in platelet function testing. Am J Cardiol 2006;98(10A):4N-10N. 23. Gaussem P. Exploration plaquettaire chez l'homme. Thérapie 2006;61(5): O'Shaughnessy D, Makris M, Lillicrap M. Practical hemostasis and thrombosis. Malden: Blackwell Publishing; Harrison P. Platelet function analysis. Blood Rev 2005;19(2): Harrison P. Measuring platelet function? Hematol J 2004;5(Suppl 3):S164-S Harrison P. Progress in the assessment of platelet function. Br J Haematol 2000;111(3): Hayward CP, Pai M, Liu Y, Moffat KA, Seecharan J, Webert KE, et al. Diagnostic utility of light transmission platelet aggregometry: results from a prospective study of individuals referred for bleeding disorder assessments. J Thromb Haemost 2009;7(4): Haute Autorité de Santé. Recherche d'anticorps potentiellement responsables d'une thrombopénie induite par l'héparine. Saint-Denis La Plaine: HAS; _thrombopenie_par_heparine.pdf 30. Lecompte T, Toussaint-Hacquard M. Inhibiteurs du fonctionnement plaquettaire. Encycl Med Chir Hématologie 2005;[ F-10]. 31. Szefner J. L'hémostase... autrement? Paris: Phase 5; International Society on Thrombosis and Haemostasis, Zwaginga JJ, Sakariassen KS, Nash G, King MR, Heemskerk JW, et al. Flowbased assays for global assessment of hemostasis. Part 2: current methods and considerations for the future. J Thromb Haemost 2006;4(12): Zhou L, Schmaier AH. Platelet aggregation testing in platelet-rich plasma: description of procedures with the aim to develop standards in the field. Am J Clin Pathol 2005;123(2): Trzeciak MC, Bordet JC. Exploration de l'hémostase primaire. Encyclo Méd Chir Hématologie 2002;[ A-10]. 35. British Society for Haematology Haemostasis and Thrombosis. Guidelines on platelet function testing. J Clin Pathol 1988;41(12): Favaloro EJ, Lippi G, Franchini M. Contemporary platelet function testing. Clin Chem Lab Med 2010;48(5): Groupe d'étude sur l'hémostase et la thrombose, Polack B, Schved JF, Boneu B. Preanalytical recommendations of the 'Groupe d'etude sur l'hémostase et la Thrombose' (GEHT) for venous blood testing in hemostasis laboratories. Haemostasis 2001;31(1): Favaloro EJ. Internal quality control and external quality assurance of platelet function tests. Semin Thromb Hemost 2009;35(2): Jennings I, Woods TA, Kitchen S, Walker ID. Platelet function testing: practice among UK National External Quality Assessment Scheme for Blood Coagulation participants, J Clin Pathol 2008;61(8): Centre de référence des pathologies plaquettaires. Agrégation plaquettaire. Standardisation méthodologique. Bordeaux: CRPP; Matzdorff A. Platelet function tests and flow cytometry to monitor antiplatelet therapy. Semin Thromb Hemost 2005;31(4): Centre de référence des pathologies plaquettaires. Standardisation de l'exploration des pathologies plaquettaires. Bordeaux: CRPP; Fritsma GA. Platelet function testing: aggregometry and lumiaggregometry. Clin Lab Sci 2007;20(1): Nurden P, Dreyfus M, Favier R, Négrier C, Schlégel N, Sie P, et al. Centre de référence des pathologies plaquettaires. Arch Pediatr

48 2007;14(6): Nurden P, Cazes E, Vergnes C, Nurden AT. Diagnostic des thrombopathies constitutionnelles en Hématologie 1998;4(3): Miller JL. Congenital platelet dysfunction and von Willebrand disease. In: Schumacher HR, Rock WA, Stass SA, ed. Handbook of hematologic pathology. New York: Marcel Dekker; p Kirchmaier CM, Pillitteri D. Diagnosis and management of inherited platelet disorders. Transfus Med Hemother 2010;37(5): American College of Chest Physicians, Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, Lincoff AM. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):340S-80S. 49. British Committee for Standards in Haematology, Keeling D, Davidson S, Watson H. The management of heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol 2006;133(3): Société française d'anesthésie et de réanimation, Société française d'hématologie, Société française de cardiologie, Société de réanimation de langue française. Thrombopénie induite par l'héparine. Ann Fr Anesth Reanim 2003;22(2): College of American Pathologists, Warkentin TE. Platelet count monitoring and laboratory testing for heparin-induced thrombocytopenia. Arch Pathol Lab Med 2002;126(11): Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, Tanguay JF, Angiolillo DJ, Spriggs D, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011;305(11): Bonello L, Armero S, Ait Mokhtar O, Mancini J, Aldebert P, Saut N, et al. Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19*2 loss of function polymorphism. J Am Coll Cardiol 2010;56(20): Gaussem P, Hulot JS. Prise en charge de la résistance aux antiplaquettaires. MT Cardio 2008;4(5-6): Lordkipanidzé M, Pharand C, Schampaert E, Turgeon J, Palisaitis DA, Diodati JG. A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J 2007;28(14): Price MJ. Bedside evaluation of thienopyridine antiplatelet therapy. Circulation 2009;119(19): American College of Cardiology, American Heart Association, Smith SC, Feldman TE, Hirshfeld JW, Jacobs AK, et al. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for percutaneous coronary intervention. Summary article. Circulation 2006;113(1): Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):311S-37S. 59. American College of Chest Physicians, Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):199S-233S. 60. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Héparines de bas poids moléculaire. Schéma commun. Saint-Denis: AFSSAPS; Eichler P, Raschke R, Lubenow N, Meyer O, Schwind P, Greinacher A. The new IDheparin/PF4 antibody test for rapid detection of heparin-induced antibodies in comparison with functional and antigenic assays. Br J Haematol 2002;116(4): Tazzari PL, Ricci F, Vitale M, Malferrari F, Salama A, Schwind P, et al. Heparin-induced thrombocytopenia: detection of antiheparin/pf4-48 -

49 antibodies by means of heparin/pf4-coated beads and flow cytometry. Transfus Med 2002;12(3): Wang LC, Huhle G, Malsch R, Hoffmann V, Song XL, Harenberg J. Determination of heparininduced IgG antibody in heparin-induced thrombocytopenia type II. Eur J Clin Invest 1999;29(3): American College of Chest Physicians, Schünemann HJ, Cook D, Guyatt G. Methodology for antithrombotic and thrombolytic therapy guideline development: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):113S-22S. 65. Guyatt G, Schünemann HJ, Cook D, Jaeschke R, Pauker S. Applying the grades of recommendation for antithrombotic and thrombolytic therapy: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):179S-87S. 66. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Prévention et traitement de la maladie thromboembolique veineuse en médecine. Recommandations de bonne pratique. Argumentaire. Saint-Denis: AFSSAPS; /version/5/file/RBPThromboemboliqueVeineu se-argu.pdf 67. American College of Cardiology Foundation, American Heart Association, Holmes DR, Dehmer GJ, Kaul S, Leifer D, et al. ACCF/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA "boxed warning". J Am Coll Cardiol 2010;56(4): European Society of Cardiology, Kuliczkowski W, Witkowski A, Polonski L, Watala C, Filipiak K, et al. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper. Eur Heart J 2009;30(4): International Society on Thrombosis and Haemostasis, Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW, Gurbel P, Kottke-Marchant K, et al. Aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance. J Thromb Haemost 2005;3(6): European Society of Cardiology, Patrono C, Bachmann F, Baigent C, Bode C, De Caterina R, et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. Eur Heart J 2004;25(2): European Society of Cardiology, Silber S, Albertsson P, Avilés FF, Camici PG, Colombo A, et al. Guidelines for percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2005;26(8): Société française d'anesthésie et de réanimation, Société française d'hématologie. Agents antiplaquettaires et période périopératoire. Conférence d'experts art38_aapconfexp.pdf. 73. Groupe d'étude sur l'hémostase et la thrombose. Les agents antiplaquettaires : recommandations Médicaments inhibiteurs des fonctions plaquettaires. Montpellier: GEHT; /Les_Agents_Antiplaquettaires.pdf 74. Cuker A, Ortel TL. ASH evidence-based guidelines: is the IgG-specific anti-pf4/heparin ELISA superior to the polyspecific ELISA in the laboratory diagnosis of HIT? Hematology 2009; Thrombosis Interest Group of Canada, Lee,D, Carter,C, Dolan,S. Heparin induced thrombocytopenia. Clinical guide. Montréal: TIGC; Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Prévention et traitement de la maladie thromboembolique veineuse en médecine. Recommandations. Saint-Denis: AFSSAPS; /version/6/file/RBPThromboemboliqueVeineu se-reco.pdf 77. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):234S-64S

50 Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur N ISBN : Haute Autorite de Santé / Service évaluation des actes professionnels / juillet