BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE

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1 RAPPORT D ÉVALUATION TECHNOLOGIQUE BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE TOME III : TEST PHOTOMÉTRIQUE D AGRÉGATION PLAQUETTAIRE Juillet 2011 Service évaluation des actes professionnels - 1 -

2 Ce rapport d évaluation est téléchargeable sur Haute Autorité de Santé Service communication 2, avenue du Stade de France Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. : +33 (0) Fax : +33 (0) Ce rapport a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en juillet Haute Autorité de Santé

3 Cette évaluation de dix actes de biologie mesurant les anomalies de l hémostase a donné lieu à la rédaction de sept documents : Temps de saignement (épreuve de DUKE et tests d IVY) TOME I Temps de thrombine et correction du temps de thrombine TOME II Test photométrique d agrégation plaquettaire TOME III Recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire dans le cadre d une thrombopénie induite par l héparine TOME IV Recherche et titrage d inhibiteur contre les facteurs antihémophiliques TOME V Détection d un anticoagulant de type lupique TOME VI Recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (FV de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II TOME VII Le présent document est consacré à l évaluation du test photométrique d agrégation plaquettaire

4 L ÉQUIPE Ce document a été réalisé par M me le D r Aurélie PACULL, docteur en pharmacie, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels, avec l orientation de M. le D r Denis Jean DAVID, docteur ès sciences, adjoint au chef de service, et de M me le D r Sun Hae LEE- ROBIN, chef de service. M me le P r Marie-Christine BENE, membre de la Commission nationale d évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé, a été le membre référent de cette évaluation. La recherche documentaire a été effectuée par M me Sophie DESPEYROUX, documentaliste, avec l aide de M me Renée CARDOSO, avec l orientation de M me Christine DEVAUD, adjoint au chef de service, et de M me le D r Frédérique PAGES, docteur ès sciences, chef de service. L organisation logistique et le travail de secrétariat ont été réalisés par M me Stéphanie BANKOUSSOU. Pour tout contact au sujet de ce rapport : Tél. : Fax : Courriel : contact.seap@has-sante.fr - 4 -

5 TABLE DES MATIÈRES L ÉQUIPE...4 LISTE DES ABRÉVIATIONS...7 TEXTE COURT DU RAPPORT D EVALUATION «BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE : TEST PHOTOMÉTRIQUE D AGRÉGATION PLAQUETTAIRE»...11 INTRODUCTION...13 MÉTHODE D ÉVALUATION...14 I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE...14 I.1 Méthode...14 I.1.1 Contexte...14 I.1.2 Evaluation...14 I.2 Résultats...15 II. SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS...15 II.1 Première sélection des documents identifiés par la recherche bibliographique...15 II.2 Sélection des documents analysés dans ce rapport : critères de sélection et résultats 15 II.2.1 Critères de sélection...15 II.2.2 Résultats...16 III. EXPERTS RELECTEURS...16 CONTEXTE...17 I. TECHNIQUE...17 II. CIRCONSTANCES DE PRESCRIPTION...18 III. CONDITIONS ACTUELLES DE PRISE EN CHARGE PAR L ASSURANCE MALADIE...18 IV. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES...19 RÉSULTATS DE L ÉVALUATION...20 I. ANALYSE DE LA LITTÉRATURE...20 I.1 Littérature analysée...20 I.1.1 Diagnostic des troubles hémorragiques...20 I.1.2 Thrombopénie induite par l héparine...20 I.1.3 Recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires...22 I.2 Résultats de l analyse de la littérature relatifs à l intérêt diagnostique de la technique.24 I.2.1 Diagnostic des troubles hémorragiques...24 I.2.2 Thrombopénie induite par l héparine (TIH)...24 I.2.3 Recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires (AAP)...31 I.3 Sécurité et complication de l acte...33 II. COMMENTAIRES DES EXPERTS RELECTEURS...33 CONCLUSION...34 ANNEXES...35 I. MÉTHODE GÉNÉRALE D ELABORATION D UN RAPPORT D ÉVALUATION D UNE TECHNOLOGIE DE SANTÉ...35 II. METHODE D ELABORATION DE L ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS...36 II.1 Actes inscrits à la NABM...36 II.2 Actes non inscrits à la NABM II.3 Constitution d un dossier de saisine de la HAS en vue d inscription/modification/suppression d un acte à la NABM - Données à fournir...36 II.3.1 Pathologie ou acte concerné...37 II.3.2 Année d introduction à la NABM (en cas de suppression)...37 II.3.3 Chiffres d activité :...37 II.3.4 Performances des actes anciens et nouveaux...37 II.3.5 Méthodes analytiques

6 II.3.6 Interprétation et rédaction du résultat...37 II.3.7 Références...37 III. ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS - FÉVRIER IV. RECHERCHE DOCUMENTAIRE DE LA HAS...41 IV.1 Bases de données bibliographiques...41 IV.2 Sites consultés...43 IV.3 Veille...45 V. EXPERTS RELECTEURS...45 RÉFÉRENCES

7 LISTE DES ABRÉVIATIONS AAP : Médicament antiagrégant plaquettaire ACC : American College of Cardiology ACCF : American College of Cardiology Foundation ACCP : American College of Chest Physicians acl : Anticorps anticardiolipide ACOG : American College of Obstetrics and Gynecology AICE : Italian Association of haemophilia centers AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens AFSSaPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé AHRQ : Agency for Healthcare Research and Quality AL : Anticoagulant lupique AHA : American Heart Association AHCDC : Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada AMM : Autorisation de mise sur le marché Anti-β2GP1 : Anticorps anti-β2glycoprotéine 1 apl : Anticorps antiphospholipides ASH : American Society of Hematology AVK : Antivitamines K BCSH : British Committee for Standards in Haematology BSH : British Society of Haematology CAP : College of American Pathologists CHAP : Commission de hiérarchisation des actes et prestations CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée CLSI : Clinical and Laboratory Standard Institute - 7 -

8 CHU : Centre hospitalier universitaire CNAMTS : Caisse nationale d assurance maladie des travailleurs salariés CRPP : Centre de référence des pathologies plaquettaires drvvt : Temps de venin vipère Russel dilué ELISA : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay EP : Embolie pulmonaire ESC : European Society of Cardiology FII : Facteur II F4P/PF4 : Facteur 4 plaquettaire/platelet Factor 4 FV : Facteur V FVL : Facteur V de Leiden FAH : Facteur antihémophilique FBR : Facteur biologique de risque GEHT : Groupe d étude sur l hémostase et la thrombose HBPM : Héparine de bas poids moléculaire HELLP : Hemolysis Elavated Liver Enzymes and Low Platelets HIPA : Test d activation plaquettaire induite par l héparine HMZ : Homozygote HNF : Héparine non fractionnée HTZ : Hétérozygote Ig : Immunoglobuline ISTH : International Society on Thrombosis and Haemostasis ITI : Induction d une tolérance immune JCPA : Journée cumulée en présence d antigène MTEV : Maladie thromboembolique veineuse NA : Non applicable - 8 -

9 NABM : Nomenclature des actes de biologie médicale NASCOLA : North American Specialized Coagulation Laboratory Association NHLBI : National Heart Lung and Blood Institute NP : Numération plaquettaire NR : Non renseigné QMP-LS : Quality management Program-Laboratory Service PCa : Protéine C activée PCI : Angiographie coronaire percutanée (Percutaneous Coronary Intervention) PCS : Polish Cardiac Society PDF : Produit de dégradation du fibrinogène PL : Phospholipides PPP : Plasma pauvre en plaquettes PRP : Plasma riche en plaquettes RCP : Recommandations pour la pratique clinique ROC : Receiver Operating Characteristic RPCa : Résistance à la protéine C activée SAPL : Syndrome des antiphospholipides SCAI : Society for Cardiovascular Angiography and Intervention SFAR : Société française de réanimation SFH : Société française d hémotologie SFMV : Société française de médecine vasculaire SISET : Italian Society for Thrombosis and Haemostasis SRA : Test de libération de sérotonine radiomarquée SSC : Scientific and Standardization Committee TCA : Temps de céphaline + activateur - 9 -

10 TIH : Thrombopénie induite par l héparine TQ : Temps de quick TS : Temps de saignement TT : Temps de thrombine TVP : Thrombose veineuse profonde UB : Unité Bethesda UKHCDO : United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organization UNCAM : Union nationale des caisses d assurance maladie VWD : Maladie de Willebrand (Von Willebrand Disease) VWF : Facteur Willebrand (Von Willebrand Factor)

11 TEXTE COURT DU RAPPORT D ÉVALUATION «BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE : TEST PHOTOMÉTRIQUE D AGRÉGATION PLAQUETTAIRE» L hémostase constitue l ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire. La CNAMTS a saisi la HAS, afin d évaluer l intérêt de différents tests biologiques des anomalies de l hémostase, en vue de l actualisation du chapitre de la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM) regroupant les actes de biologie médicale consacré à mesurer les anomalies de l hémostase (sous-chapitre 5-02). Ces tests sont : le temps de saignement (épreuve de Duke, test d Ivy incision ou test d Ivy 3 points), le temps de thrombine et la correction du temps de thrombine, le test photométrique d agrégation plaquettaire, la recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire, dans le cadre d une suspicion de thrombopénie induite par l héparine de type II, la recherche et le titrage d inhibiteur contre les facteurs antihémophiles, la recherche et l identification d un anticoagulant de type lupique, la recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II, dans le cadre de la recherche de facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse. Cette évaluation est fondée sur l analyse critique de la littérature réalisée par la Haute Autorité de Santé, et relue par des experts en hémostase. Elle prend également en compte les arguments d un groupe d experts réunis par la CNAMTS, et sur lesquels la CNAMTS a fondé sa saisine. Ce rapport présente l évaluation de l intérêt du test photométrique d agrégation plaquettaire. Le test photométrique d agrégation plaquettaire (TAP), acte non inscrit à la NABM, est considéré comme le test de référence pour l évaluation des fonctions plaquettaires pour laquelle il reste le test le plus utilisé. Cette technique mesure l agrégation d un plasma riche en plaquettes (PRP), obtenu après centrifugation à faible vitesse de l échantillon sanguin du patient, prélevé sur citrate de sodium. L agrégation est mesurée par une technique photométrique, après addition de différents inducteurs, encore appelés agents agrégants ou agonistes. Les contraintes préanalytiques et analytiques étant relativement lourdes (par exemple conditions de prélèvement sanguin, conservation de l échantillon, délai de réalisation de l examen, préparation des plasmas riches et pauvres en plaquettes, conditions de centrifugation, etc.), le test d agrégation plaquettaire par technique photométrique nécessiterait d être réalisé dans des centres expérimentés, ayant une activité suffisante pour entretenir une compétence pour la réalisation technique et l interprétation. L évaluation de cet acte est fondée sur l analyse critique de la littérature constituée de 15 documents comprenant 10 recommandations, une étude sur l utilité diagnostique du test, un rapport d évaluation technologique de la HAS de 2005, et 3 documents de prise de position 1, ainsi que sur la relecture de 3 experts en hémostase. D après les différents documents analysés, le test d agrégation plaquettaire par méthode photométrique est préconisé : - pour le diagnostic des troubles hémorragiques ; - pour le diagnostic de thrombopénie induite par héparine (TIH), associé à un test immunologique, dans les cas suivants : - chute relative des plaquettes, sur deux numérations successives, de 30 % à 50 %, sous traitement par héparine et/ou numération plaquettaire < 100 à 150 G/L en l absence de numération antérieure ; 1 Document de prise de position de type «position paper»

12 - thrombose veineuse ou artérielle sous traitement par héparine ; - thrombose ou thrombocytopénie, même si le patient n est plus sous héparine depuis quelques jours ; - résistance à l héparinothérapie avec extension du processus thrombotique. En revanche, d après les différents documents analysés, la recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires, quelle que soit la méthode, et donc par test photométrique d agrégation plaquettaire, n est pas à ce jour recommandée en routine au niveau individuel. En conclusion, en se fondant sur la littérature identifiée et analysée, il est estimé que le test photométrique d agrégation plaquettaire est recommandé pour le diagnostic des anomalies de la fonction plaquettaire, ainsi que pour le diagnostic biologique de la TIH. Les contraintes analytiques et préanalytiques étant relativement lourdes, le test d agrégation plaquettaire par technique photométrique nécessite d être réalisé dans des centres expérimentés ayant une activité suffisante pour entretenir une compétence pour la réalisation technique et l interprétation

13 INTRODUCTION L hémostase constitue l ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire. L hémostase est constituée de l hémostase primaire conduisant au thrombus plaquettaire, de l hémostase secondaire ou coagulation plasmatique qui consolide le thrombus plaquettaire par la constitution d un réseau de fibrine et de la fibrinolyse, qui conduit à la dégradation enzymatique de la masse fibrinoplaquettaire à l issue de la réparation vasculaire. Les pathologies de l hémostase sont nombreuses, et peuvent toucher l hémostase primaire (anomalies plaquettaires : thrombopénies acquises centrales ou périphériques, thrombopénies constitutionnelles, thrombopathies, anomalies plasmatiques constitutionnelles ou acquises) ou la coagulation (hémophilies, déficit en facteur de la coagulation, etc.). L'étude de l'hémostase est donc extrêmement importante en clinique. Elle peut relever de l'urgence ou faire appel à des investigations sophistiquées en cas de diagnostic complexe. Les tests d'hémostase sont utilisés pour le diagnostic étiologique d'un syndrome hémorragique, pour essayer d évaluer un risque hémorragique avant une intervention chirurgicale, ainsi que dans le cadre de thromboses à répétition pour déterminer la cause de ces maladies invalidantes et graves, puisque certaines peuvent entraîner la mort par embolie pulmonaire. L étude biologique de l hémostase fait appel à des tests dits de première intention, comme le temps de céphaline + activateur ou TCA et le temps de quick ou TQ, ainsi que la numération plaquettaire (NP), et en fonction du contexte clinique et des résultats obtenus, à des tests complémentaires et/ou à des dosages spécifiques (1). Les tests réalisés sont des actes de biologie médicale qui doivent être mis au point et exécutés dans le respect des règles générales qui régissent ces analyses (GBEA). La CNAMTS a saisi la HAS, afin d évaluer l intérêt de différents tests biologiques des anomalies de l hémostase, en vue de l actualisation du chapitre de la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM), regroupant les actes de biologie médicale consacré à mesurer les anomalies de l hémostase (sous-chapitre 5-02). Ces tests sont : le temps de saignement (épreuve de Duke, test d Ivy incision ou test d Ivy 3 points), le temps de thrombine et la correction du temps de thrombine, le test photométrique d agrégation plaquettaire, la recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire, dans le cadre d une suspicion de thrombopénie induite par l héparine de type II, la recherche et le titrage d inhibiteur contre les facteurs antihémophiles, la recherche et l identification d un anticoagulant de type lupique, la recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II, dans le cadre de la recherche de facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse. Ce rapport présente l évaluation de l intérêt du test photométrique d agrégation plaquettaire

14 MÉTHODE D ÉVALUATION La méthode d évaluation, utilisée dans ce rapport par la HAS (cf. Annexe I), est fondée sur : - l analyse critique des données identifiées de la littérature scientifique ; - la position argumentée de professionnels de santé, ici la relecture par trois experts en hémostase. L argumentaire de la saisine de la CNAMTS a également été pris en compte afin de définir le champ de l évaluation (cet argumentaire ainsi que la méthode de son élaboration figurent en Annexes II et III). I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE Elle a été effectuée de manière globale pour l ensemble de la demande d évaluation «Biologie des anomalies de l hémostase», et pas seulement pour le test photométrique d agrégation plaquettaire. I.1 Méthode I.1.1 Contexte Pour le contexte, une analyse non systématique des recommandations, rapports d évaluation, méta-analyses, revues systématiques, articles de positionnement 2, EMC et ouvrages a été réalisée. I.1.2 Évaluation La recherche a porté sur les sujets et les types d études définis en accord avec le chef de projet, et a été limitée aux publications en langue anglaise et française. La recherche a porté sur la période de janvier 2000 à août Une veille a été réalisée jusqu en mai Les sources suivantes ont été interrogées : - pour la littérature internationale : la base de données Medline ; - pour la littérature francophone : la Banque de données en santé publique ; - la Cochrane Library ; - les sites internet publiant des recommandations, des rapports d évaluation technologique ou économique ; - les sites internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié. Cette recherche a été complétée par la bibliographie fournie par le demandeur et les références citées dans les documents analysés. 2 Article de positionnement de type «position paper»

15 I.2 Résultats Pour l ensemble de la demande d évaluation, la recherche ainsi décrite a permis d identifier 286 références pour l ensemble de l évaluation «Biologie des anomalies de l hémostase». La stratégie de recherche et la liste des sources interrogées sont détaillées dans l Annexe IV. II. SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS Au vu de l objectif de cette évaluation, qui est l actualisation de la Nomenclature des actes de biologie médicale, et compte tenu de l étendue du sujet ainsi que de l existence d une littérature très abondante, il a été décidé de ne retenir dans la sélection bibliographique que les documents synthétiques, à savoir les recommandations, les rapports d évaluation, les revues systématiques et les méta-analyses. II.1 Première sélection des documents identifiés par la recherche bibliographique La recherche bibliographique a permis d identifier documents pour l ensemble de la demande d évaluation. Lors d une première étape de sélection, l analyse des résumés des documents identifiés par la recherche bibliographique sur bases de données automatisées a été réalisée. Elle visait à retenir uniquement les recommandations internationales publiées, les rapports d évaluation et assimilés, les revues systématiques ainsi que les méta-analyses portant sur le sujet, et à exclure tous les documents ne traitant pas directement du champ de l évaluation. À l issue de cette première sélection, 538 documents ont été retenus pour l ensemble de l évaluation. II.2 Sélection des documents analysés dans ce rapport : critères de sélection et résultats Une seconde sélection, reprenant les critères précédents, a été réalisée lors de la lecture des articles provenant de la recherche bibliographique sur bases de données automatisées ainsi que sur les documents issus d autres sources. De plus, les revues systématiques n étaient pas retenues lorsqu elles avaient déjà été incluses dans des recommandations sélectionnées. II.2.1 Critères de sélection II Anomalies plaquettaires Ont été exclus de l analyse de la littérature, tous documents correspondant à au moins un critère d exclusion ci-dessous : Critère n 1 : tout document autre que recommandati ons, rapport d évaluations ou document de prise de position 3 ; Critère n 2 : tout document sans méthode explicité e (au sein du même document ou dans un document différent), sauf pour les documents d avis de Société savante ; 3 Document de prise de position de type «position paper»

16 Critère n 3 : versions anciennes mises à jour ulté rieurement ou documents repris dans une publication plus récente ; Critère n 4 : documents hors sujet ou sans précisi ons suffisantes. II Thrombopénie induite par l héparine Ont été exclus de l analyse de la littérature, tous documents correspondant à au moins un critère d exclusion ci-dessous : Critère n 1 : tout document autre que recommandati ons, rapport d évaluations ou document de prise de position (type position paper) ; Critère n 2 : tout document sans méthode explicité e (au sein du même document ou dans un document différent), sauf pour les documents d avis de Société savante ; Critère n 3 : tout document publié après le rappor t HAS sur la TIH i.e. avant de 2005 ; Critère n 4 : versions anciennes mises à jour ulté rieurement ou documents repris dans une publication plus récente ; Critère n 5 : documents hors sujet ou sans précisi ons suffisantes. II Recherche de résistance aux agents antiplaquettaires Ont été exclus de l analyse de la littérature tous documents correspondant à au moins un critère d exclusion ci-dessous : Critère n 1 : tout document autre que recommandati ons, rapport d évaluations, ou document de prise de position (type «position paper») ; Critère n 2 : tout document sans méthode explicité e (au sein du même document ou dans un document différent), sauf pour les documents d avis de Société savante ; Critère n 3 : tout document publié dans une périod e supérieure à 10 ans i.e. avant 2000 ; Critère n 4 : versions anciennes mises à jour ulté rieurement ou documents repris dans une publication plus récente ; Critère n 5 : documents hors sujet ou sans précisi ons suffisantes. II.2.2 Résultats À l issue de cette dernière sélection, 49 documents ont été retenus pour l ensemble de l évaluation, dont 16 documents pour l analyse détaillée de l intérêt diagnostique du test photométrique d agrégation plaquettaire. III. EXPERTS RELECTEURS Trois experts (cf. Annexe V) ont relu et commenté le rapport, sans statuer sur les conclusions finales de la HAS. Leurs commentaires ont été recueillis par écrit, puis analysés par la HAS. Les commentaires ayant été validés ont été intégrés soit directement dans le corps du texte, soit dans un chapitre dédié (cf. chapitre II de la partie «Résultats de l évaluation»)

17 CONTEXTE I. TECHNIQUE Le principe de la méthode photométrique a été établi dans les années 1960 par Born et O Brien (2-5). Le test d agrégation par méthode photométrique est considéré comme le test de référence 4 ou gold standard pour l évaluation des fonctions plaquettaires (6-27), et reste le plus utilisé (6,16,18,23,26,28-30). Cette technique mesure l agrégation d un plasma riche en plaquettes (PRP), obtenu après centrifugation à faible vitesse de l échantillon sanguin du patient, prélevé sur citrate de sodium, après addition de différents inducteurs, encore appelés agents agrégants ou agonistes (comme l adénosine diphosphate ou ADP, l épinéphrine, le collagène, la ristocétine ou encore l acide arachidonique, etc.). Une diminution de l agrégation plaquettaire induite par un ou plusieurs de ces agonistes permet d évoquer une anomalie fonctionnelle plaquettaire (6,9,11,15,16,28,29,31-35). L agrégation est mesurée par une technique photométrique, où le 0 % de transmission optique correspond au PRP et le 100 % correspond à un plasma pauvre en plaquettes (PPP) (15,24,33,36). La réponse plaquettaire à chaque agoniste est suivie de façon continue, incluant toutes les phases (le temps de latence, la vitesse de la pente, la vague d agrégation primaire réversible et la vague d agrégation secondaire irréversible). Les paramètres mesurés peuvent inclure, selon l agoniste, le taux initial d agrégation (ou pente de la courbe), la concentration de l agoniste induisant la seconde vague d agrégation, le pourcentage maximal d agrégation et le pourcentage final d agrégation après un délai fixé (par exemple 10 minutes). En plus, l aire sous la courbe ou l aire sous la pente peuvent également être mesurées (11). La préparation de l échantillon et des réactifs est manuelle. Les étapes préanalytiques pour les tests d hémostase ont été décrites en France par le Groupe d études sur l hémostase et la thrombose (GEHT) en 2001 (37). Face au manque de standardisation (paramètres de centrifugation, nature et concentration des agonistes) (9,13,15,18,23,33,36,38,39), le Clinical and Laboratory Standard Institute, organisation multidisciplinaire à but non lucratif, a publié, en 2008, des recommandations internationales sur les procédures à utiliser pour évaluer les fonctions plaquettaires par agrégométrie, dans le but d améliorer l uniformité des résultats entre les laboratoires (11). En France, le Centre de référence des pathologies plaquettaires (CRPP) a également établi un document de standardisation méthodologique qui propose des normes à titre indicatif, chaque laboratoire devant établir ses propres références (40). Les progrès électroniques et informatiques récents permettent la mise à disposition d automates d usage simplifié et préprogrammés selon les agonistes utilisés. L existence de canaux multiples autorise l analyse simultanée de plusieurs agonistes pour un même patient, de plusieurs patients pour un même agoniste ou de plusieurs patients pour plusieurs agonistes (9). Il existe également des logiciels informatisés de traitement et de stockage des données (11,24). De même, l introduction du laser, dans les appareils de dernière génération à la place de la lecture classique optique par spectrophotométrie, procure un gain de rapidité (9,41). 4 Il existe d autres méthodes d agrégation plaquettaire qui ne font pas partie du champ de l évaluation

18 Selon le CRPP, l expression des résultats doit si possible être quantitative et qualitative (niveau de réponse normal, diminué, très diminué ou absent) (40,42). L assurance et le contrôle qualité sont assurés par chaque laboratoire (par exemple, la vérification de la linéarité de l agrégomètre, en utilisant des mélanges de PPP et de PRP) (11,24). Bien que la méthode en elle-même soit qualifiée de «relativement simple» par l International Society on Thrombosis and Haemostasis (32), les contraintes de l environnement préanalytique et analytique sont importantes : respect du délai de transmission des échantillons, dont il est conseillé qu il soit inférieur à 2 heures (ou 4 heures selon les publications) (11,17,18,23,25,26,36,40,43) ; expertise du personnel (9,18,23,36) ; technique chronophage (15,18,36) ; interprétation difficile (23). Pour ces raisons, de nombreux auteurs préconisent la réalisation et l interprétation de ce test d agrégation plaquettaire dans des centres expérimentés, ayant une activité suffisante pour entretenir une compétence pour la réalisation technique et l interprétation (7,25,27,29,36). II. CIRCONSTANCES DE PRESCRIPTION Les circonstances habituelles de prescription de tests d agrégation plaquettaire concerneraient : - le diagnostic des troubles hémorragiques (11,15,24,28,32,33,35,40,42,44-47) ; - le diagnostic de la thrombopénie induite par l héparine (TIH) (29,48-51). La TIH est un syndrome clinico-biologique qui résulte de l interaction d anticorps (IgG le plus souvent), avec le facteur 4 plaquettaire (F4P) exprimé par les plaquettes en présence d héparine (F4P-héparine). Cette interaction entraîne une activation plaquettaire intense ainsi qu une activation de la coagulation qui peut aboutir à la survenue de thromboses artérielles et veineuses (29). La confirmation biologique de TIH pourrait être réalisée par un test fonctionnel, comme le test d agrégation plaquettaire et un test immunologique. En revanche, la recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires (aspirine et thiénopyridines dont le clopidogrel) (17,22,23,52-56) ne semble pas, à ce jour, recommandée en routine, sauf dans des essais cliniques et chez les patients à haut risque lors d angioplastie coronaire percutanée (PCI) où elle pourrait être envisagée (57). III. CONDITIONS ACTUELLES DE PRISE EN CHARGE PAR L ASSURANCE MALADIE Le test d agrégation plaquettaire par technique photométrique n est actuellement pas inscrit à la NABM, et n est pas pris en charge par l Assurance maladie

19 Il existe un libellé concernant la recherche d anticorps antiplaquettaires (code 0162 et 0163), mais celui-ci ne s applique que dans le cadre de la transfusion sanguine (receveur), en pathologie néonatale (mère et enfant) et dans les cytopénies auto-immunes. IV. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES Les libellés, relatifs au TAP, ont été identifiés dans les trois nomenclatures consultées (Tableau 1). Tableau 1. Prise en charge du TAP par les nomenclatures australienne, belge et canadienne. Nomenclature Code Libellé Nomenclature australienne MBS 2010 Nomenclature belge INAMI 2010 Nomenclature québécoise RAMQ Platelet aggregation in response to ADP, collagen, 5HT, ristocetin or other substances ; or heparin, low molecular weight heparins, heparinoid or other drugs - 1 or more tests Étude complète de l'agrégabilité plaquettaire en présence de plusieurs inducteurs avec enregistrement continu de courbes d'agrégation, au moins trois inducteurs B 1000 (Maximum 1) Études des fonctions plaquettaires

20 RÉSULTATS DE L ÉVALUATION I. ANALYSE DE LA LITTÉRATURE I.1 Littérature analysée I.1.1 Diagnostic des troubles hémorragiques Deux recommandations ont été identifiées par la recherche documentaire. Les recommandations nord-américaines du Quality Management Program-Laboratory Service (QMP-LS) d Ontario (Canada), qui regroupe 10 laboratoires, et de la North American Specialized Coagulation Laboratory Association (NASCOLA) qui regroupe 47 laboratoires, dont 5 appartenant également au QMP-LS (6). La méthode d élaboration de cette recommandation était la suivante : les données ont d abord été présentées lors d une réunion avec les membres du QMP-LS au cours de laquelle les recommandations ont été revues. Puis l adhésion du NASCOLA à ces recommandations a été évaluée grâce à un questionnaire en ligne. Toutes les recommandations ont été qualifiées d acceptée ou rejetée, sur la base d un minimum de 70 % d accord. Les recommandations de 1988 de la Bristish Society for Haematology (35), dont la méthode d élaboration n est pas décrite dans le document. Une publication sur l utilité diagnostique a également été identifiée (28). L objectif était d évaluer l incidence et le spectre des déficiences plaquettaires, chez des sujets adressés pour l évaluation d un trouble hémorragique après exclusion d une thrombocytopénie et de la maladie de Willebrand, par technique photométrique Les sujets inclus étaient des sujets contrôles en bonne santé et des patients provenant d une cohorte prospective d individus, vus pour des désordres hémorragiques après exclusion de thrombocytopénie et de maladie de Willebrand. Le test d agrégation plaquettaire était réalisé par technique photométrique standard utilisant du plasma riche en plaquettes. Les données d agrégation maximales ont été analysées, afin de déterminer la probabilité de détecter une anomalie fonctionnelle plaquettaire ainsi que la sensibilité et la spécificité du test. Un document de prise de position du Centre de référence des pathologies plaquettaires (42) par consensus, datant de février 2009, propose une démarche d exploration plaquettaire d un patient adressé au centre de référence ou de compétence pour un syndrome hémorragique et/ou une thrombopénie possiblement constitutionnelle. La méthodologie d élaboration du consensus n est pas précisée. I.1.2 Thrombopénie induite par l héparine La recherche d anticorps potentiellement responsables d une TIH, incluant les tests fonctionnels d activation plaquettaire, dont le test d agrégation plaquettaire par technique photométrique 5, et les tests de recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire, a fait l objet d un rapport d évaluation de la HAS en 2005 (29). La méthode utilisée était fondée sur les données scientifiques identifiées et l avis de professionnels. Le rapport de la HAS de 2005 (29) se basait sur une analyse de la littérature, de janvier 1990 à juillet 2005, par interrogation de bases de données bibliographiques : Medline, Pascal, Cochrane Library, National guideline clearinghouse, HTA database. Au total, 5 Les tests d activation plaquettaire étudiés étaient les techniques utilisant les plaquettes lavées : test de libération de sérotonine radiomarquée, test d activation plaquettaire induite par l héparine, test des microparticules plaquettaires ainsi que le test d agrégation plaquettaire utilisant du plasma citraté riche en plaquettes (29)

21 2 007 références ont été obtenues, 25 documents ont été analysés et 7 documents ont été retenus. L avis des professionnels consultés par la commission de la NABM avait également été recueilli. Cette évaluation est donc une mise à jour. Le rapport HAS de 2005 détaillait 3 recommandations professionnelles et un document d information : les recommandations élaborées par l American College of Chest Physicians (ACCP) en 2004 lors de sa 7 e conférence sur les traitements antithrombotiques et thrombolytiques (58), reposant sur une analyse critique de la littérature avec gradation du niveau de preuve, formulation des recommandations par consensus d experts, avec gradation et lecture critique en interne et en externe. La 8 e édition étant aujourd hui disponible, ce document ne sera pas repris (59) ; la conférence d experts français de 2002 intitulée «Thrombopénie induite par l héparine» (50) était organisée par plusieurs sociétés savantes, et faisait intervenir un groupe d experts (21 personnes) et un groupe de lecture (23 personnes). Le recrutement des experts était national et pluridisciplinaire. Une personne supplémentaire a réalisé l étude bibliographique. Le niveau de preuves des études analysées était faible. Les recommandations émises reposent sur l avis des experts ; les recommandations du College of American Pathologists de 2002 (51), reposant sur une analyse critique de la littérature et l accord d au moins 70 % des professionnels présents à la 36 e conférence du College of American Pathologists. Le niveau de preuve des recommandations n était pas précisé ; le document d information de l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) concernant les héparines de bas poids moléculaire de 2002 (60), et destiné aux professionnels de santé, sert de texte de référence pour la rédaction des Autorisations de mise sur le marché (AMM) des héparines de bas poids moléculaire. La méthode d élaboration de ce document n est pas présentée. Le rapport de la HAS de 2005 (29) faisait également état de 3 études (61-63) de performance de tests immunologiques et/ou fonctionnels qui étudiaient des techniques non présentées ou qui apportaient des données nouvelles par rapport à celles du College of American Pathologists (51). L actualisation du rapport d évaluation de la HAS de 2005 a mis en évidence 3 nouvelles recommandations publiées depuis novembre Deux recommandations mentionnant les tests biologiques Recommandations pour la pratique clinique de l American College of Chest Physicians (48). Cette publication est une partie des recommandations Antithrombotic and thrombolytic therapy : American College of Chest Physician Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8 e édition), dont la méthode de gradation des recommandations fait l objet d un article séparé (64,65). Recommandations élaborées par l Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in Haematology (49). Une recherche bibliographique par mots-clés a été réalisée en langue anglaise sur Medline et Embase jusqu en décembre Les références des revues récentes ont également été

22 examinées. Les recommandations sont gradées selon la méthode de l Agency for Health Care Policy and Research (AHRQ). Les recommandations de bonnes pratiques de l Afssaps (66) ne détaillent que la surveillance biologique des effets indésirables des anticoagulants, et ne précise pas les méthodes de tests diagnostiques de la TIH. Le groupe de travail de l Afssaps a regroupé des experts de compétence, mode d exercice et d origine géographique divers. Plusieurs sociétés savantes ont été consultées. La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des bases de données Medline et Cochrane, en s appuyant sur un algorithme de mots-clés. Au total, 391 références ont été utilisées. L argumentaire et les recommandations ont été établis par le groupe selon la méthode proposée par la HAS. Les grades A, B et C sont attribués aux recommandations, selon le niveau de preuves scientifiques des études sur lesquelles elles reposent. Le texte a été soumis à un groupe de lecture avant d être finalisé par le groupe de travail, puis à l approbation du Comité de validation des recommandations de bonne pratique de l Afssaps. I.1.3 Recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires Cinq recommandations, deux conférences de consensus et deux positions de sociétés savantes font mention de la recherche de résistance aux médicaments antiplaquettaires. Un article de prise de position (clinical alert) de 2010 de l American College of Cardiology Foundation (ACCF) task force on clinical expert consensus documents et de l American Heart Association (AHA) (67). Ce rapport avait pour objectif d élaborer un guide (guidance), utile dans le cadre des patients faibles répondeurs au clopidogrel dans un environnement incomplet et changeant continuellement, en particulier en réponse à l alerte FDA sur le suivi du clopidogrel. L ACCF et l AHA ont formé un comité de rédaction (au regard des règles de conflit d intérêt de la ACCF et AHA). Le processus de relecture a fait participer les sociétés savantes suivantes : American Academy of Family Physicians, American College of Physician, Society for Cardiovascular Angiography and Intervention, et Society of Thoracic surgeons. Ce guide est basé sur des données publiées ou s il n en existe pas, cela est mentionné dans le document. Le document de prise de position («position paper») de la Polish Cardiac Society (PCS) et de l European Society of Cardiology (ESC) de 2009 sur la variabilité interindividuelle de la réponse aux AAP oraux (68). Cette publication a pour objectif d exprimer la position de la PSC et de l ESC. Ce travail a été initié par un groupe de cardiologues nommé par la PCS, puis a été élaboré et approuvé par l ESC. La méthode d élaboration n est pas décrite. Les recommandations de l American College of Chest Physicians (ACCP) de 2008 sur les AAP (59). Cette publication est une partie des recommandations «Antithrombotic and thrombolytic therapy : American College of Chest Physician Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8th edition)», dont la méthodologie de gradation des recommandations fait l objet d un article séparé (65)

23 La mise à jour 2005 des recommandations de l American College of Cardiology, de l American Heart Association et de la Society for Cardiovascular Angiography and Intervention relatives aux angiographies coronaires percutanées (PCI) (57). Le comité de rédaction de l ACC/AHA/SCAI a procédé à une revue de la littérature sur la PCI, avec une attention spéciale pour les essais contrôles randomisés et les méta-analyses publiés depuis 2001 (date des recommandations précédentes). Les recommandations sont gradées. Le premier document a été revu par un comité de lecture formé de 2 relecteurs de l ACC, de 2 relecteurs de l AHA, de 2 relecteurs du SCAI, d 1 relecteur de l ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines et de 8 autres relecteurs, dont des membres de la AHA Committe on diagnostic and interventional catheterization et de l ACCF cardiac catheterization and intervention committee. Le document de prise de position («position paper») du groupe de travail sur la résistance à l aspirine de l ISTH (69). Aucune méthode n est évoquée pour l élaboration de ce document d avis. Les recommandations par Consensus d experts de 2003 sur l utilisation des agents antiplaquettaires (AAP) de 2004 de l European Society of Cardiology (ESC) (70). Ce document a été rédigé par le groupe de travail de l ESC, sur l utilisation des AAP chez les patients avec une maladie cardio-vasculaire athérosclérotique, dans le but d élaborer des recommandations sur les agents antiplaquettaires. Les méthodes générales d élaboration des guidelines de l ESC sont présentées sur le site internet, et la méthode de gradation est celle de l ESC publiée dans un document séparé. Les recommandations de 2005 de l ESC sur les PCI (71). Une revue de la littérature a été réalisée sur Medline, selon les procédures de l ESC. La définition des niveaux de recommandation est présentée dans la publication, et est également basée sur les méthodes ESC publiées dans un document séparé. Les conclusions de la conférence de consensus de 2001 de la Société française de réanimation (SFAR) et du GEHT de la SFH (72). Cette conférence d experts a bénéficié de la collaboration de la SFAR et du GEHT de la SFH. Les réponses aux questions définies par le comité d organisation ont été rédigées par un groupe d experts, et relues par un groupe de lecture multidisciplinaire en suivant les recommandations méthodologiques des conférences d experts de la SFAR. Les recommandations ont été classées selon leur force en grades, en tenant compte du niveau de preuve des études sur lesquelles elles s appuient. Ce texte court a été présenté en session publique, et a été amélioré en tenant compte des réactions d une large audience. Les recommandations de 2000 du Groupe d étude sur l hémostase et la thrombose (GEHT) de la Société française d hématologie (SFH) (73) concernant «Les agents antiplaquettaires». La méthode d élaboration des recommandations n est pas présentée dans ce document

24 I.2 Résultats de l analyse de la littérature relatifs à l intérêt diagnostique de la technique I.2.1 Diagnostic des troubles hémorragiques I Stratégie thérapeutique : modèles de réponses typiques d agrégation anormale Le test d agrégation plaquettaire par méthode photométrique est préconisé pour le diagnostic des désordres de la fonction plaquettaire : thrombasthénie de Glanzmann, syndrome de Bernard Soulier, maladie de Willebrand, déficience du récepteur plaquettaire à l ADP, dans les deux recommandations sélectionnées : QMP-LS/NASCOLA et BSH (6,35). L utilisation de multiples agonistes permet d affiner le type d anomalies de la fonction plaquettaire (6,35). I Impact sur la santé publique Une étude sur l utilité diagnostique du test d agrégation plaquettaire par méthode photométrique (28) a permis de démontrer que les résultats anormaux étaient plus fréquents chez les sujets avec des désordres hémorragiques (congénitaux, p < 0,007 et acquis, p < 0,04). La probabilité de présenter ces anomalies était significativement augmentée (p < 0,001), quand l agrégation maximale était diminuée avec deux agonistes ou plus (OR 32,4 ; IC 95 % [4,3 245]). Les analyses en courbes ROC 6 ont indiqué que le test photométrique d agrégation plaquettaire avait une forte spécificité et une sensibilité modérée pour détecter les troubles acquis de la fonction plaquettaire et, que le collagène, l épinéphrine, l acide arachidonique et l analogue U44619 du thromboxane détectaient la plupart des désordres acquis. La conclusion de l étude était que l agrégométrie par technique photométrique avait un intérêt pour diagnostiquer des anomalies de la fonction plaquettaire, en particulier quand les réponses étaient anormales en présence de plusieurs agonistes. I Conclusion de la littérature relative au diagnostic des troubles hémorragiques Le test d agrégation plaquettaire par méthode photométrique est préconisé pour le diagnostic des anomalies fonctionnelles plaquettaires par les recommandations en vigueur (6,35), et son utilité a été démontrée en pratique (28). I.2.2 Thrombopénie induite par l héparine (TIH) I Indications du test photométrique d agrégation plaquettaire dans le diagnostic de TIH 1. La TIH est une complication rare mais grave Les TIH représentent une complication grave des traitements anticoagulants parentéraux, généralement utilisés pour la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV). Ces TIH sont responsables le plus souvent d accidents thromboemboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients (66). 6 ROC : Receiver Operating Characteristic

25 La fréquence des TIH dépend des molécules prescrites avec, d abord l héparine non fractionnée (HNF), puis les héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Cette fréquence des TIH est encore plus faible avec le fondaparinux. Enfin, la fréquence de ces TIH dépend également des situations cliniques pour lesquelles elles sont prescrites, les situations postopératoires étant plus fréquentes que les situations médicales. À l inverse, les schémas posologiques prophylactiques ou curatifs ne semblent pas avoir d influence majeure sur le risque de TIH en milieu médical (66). Chez les patients traités par HNF, la fréquence de la TIH varie de 1 % en milieu médical à 3 % en milieu chirurgical (jusqu à 5 % en chirurgie cardiaque et orthopédique) (29,50). D après les recommandations de la HAS de 2005 (29), en France, il y aurait environ 200 déclarations de TIH par an. Ce chiffre serait une sous-estimation, car seuls les cas de thrombopénies graves seraient déclarés. 2. Le diagnostic de la TIH repose sur un faisceau d informations clinico-biologiques La présence d anticorps, potentiellement responsables d une TIH, constitue un des éléments diagnostiques devant une suspicion de TIH, le diagnostic de TIH reposant sur un faisceau d arguments (29). Le diagnostic de la TIH repose sur 3 critères, toute autre cause de thrombocytopénie ayant été exclue (49) : patient recevant ou ayant reçu récemment de l héparine ; présence d au moins un élément clinico-biologique du syndrome, généralement la thrombocytopénie (< 100 à 150 G/L ou chute des plaquettes > 30 à 50 %) avec ou sans thrombose ; preuve biologique de la présence d anticorps anti-f4p responsables de TIH, qui peut inclure le test d agrégation par technique photométrique. 3. Indications de la recherche de TIH La preuve biologique de TIH est la recherche d anticorps potentiellement responsables. Cette recherche doit être réalisée pour toute suspicion. D après les recommandations de l Afssaps de 2009 (66), la TIH doit être suspectée dès la mise en évidence d une thrombopénie définie par un compte plaquettaire inférieur à 150 G/L ou par une diminution des plaquettes de 30 à 50 % par rapport au compte plaquettaire avant tout traitement, ainsi que dès l apparition de symptômes évocateurs (événements thromboemboliques veineux et/ou artériels, lésion cutanée douloureuse au point d injection sous-cutané ou survenue précoce de toute manifestation systémique anaphylactoïde). D après les recommandations de l ACCP de 2008 (48), une TIH doit être suspectée chez tout patient recevant de l héparine ou ayant reçu de l héparine dans les 2 semaines précédentes. Il est recommandé de confirmer la TIH par une recherche des anticorps, si la NP est diminuée de 50 % ou plus, et/ou si un événement thrombotique survient, entre le 5 e et le 14 e jour suivant le début du traitement par héparine, même si le patient ne reçoit plus d héparine lors de la survenue de la thrombose ou de la thrombocytopénie (grade 1C). D après les recommandations du BSCH (49), si le résultat de la numération plaquettaire diminue de 50 % ou plus, et/ou que le patient développe une nouvelle thrombose ou une allergie cutanée entre les jours 4 et 14 d administration de l héparine, l hypothèse d une TIH doit être considérée et la recherche d anticorps réalisée (grade C niveau IV)

26 D après le rapport 2005 de la HAS (29), l indication d un test de recherche de TIH est toute suspicion de TIH, c est-à-dire la survenue des événements suivants : numération plaquettaire < 100 G/L (en l absence de numération antérieure), et/ou chute relative des plaquettes sur deux numérations successives (de 30 % à 50 % selon les recommandations) sous traitement par héparine (50,51,58,60) ; thromboses veineuses ou artérielles sous traitement par héparine (50,51,58) ; résistance à l héparinothérapie avec extension du processus thrombotique initial (50) ; même si le patient n est plus sous héparine depuis quelques jours, devant la survenue d une thrombose ou d une thrombocytopénie (58). La recherche d anticorps potentiellement responsables d une TIH n est pas indiquée dans le suivi d un traitement par héparine non compliqué (29,48,58). Au total, les indications de la recherche de TIH, pouvant comprendre la réalisation d un test d agrégation plaquettaire, sont : chute relative des plaquettes, sur deux numérations successives, de 30 % à 50 % selon les recommandations, sous traitement par héparine et/ou numération plaquettaire < 100 à 150 G/L, en l absence de numération antérieure et en l absence d autre cause évidente (29,48-51,58,60,66) ; thrombose veineuse ou artérielle sous traitement par héparine (29,48-51,58,66) ; thrombose ou thrombocytopénie, même si le patient n est plus sous héparine mais qu il en a reçu récemment (29,48,58) ; résistance à l héparinothérapie avec extension du processus thrombotique initial (29,50). I Performance diagnostique (tableau 2) Il existe deux types de tests pour mettre en évidence ces anticorps : les tests fonctionnels d activation plaquettaire (dont le test d agrégation plaquettaire par méthode photométrique) et les tests immunologiques (29) 7, chaque type ayant des avantages et des inconvénients (50,51). Les tests fonctionnels permettent d identifier une activation plaquettaire. Ils détectent des anticorps qui se lient aux récepteurs plaquettaires en présence d héparine et de F4P. Ces tests sont de réalisation non standardisée, longue et délicate (29,49,50). Il existe différents tests fonctionnels d activation plaquettaire : le test d agrégation plaquettaire sur plasma riche en plaquettes en présence d héparine ; Il s agit de la méthode fonctionnelle la plus couramment utilisée (29,50). 7 Les tests immunologiques seront décrits dans le chapitre suivant «Recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire (F4P) dans le cadre d une suspicion de thrombopénie induite par l héparine (TIH)»