Traitement du paludisme

Transcription

1 Traitement du paludisme Olivier Epaulard Service des Maladies Infectieuses CHU de Grenoble DU de thérapeutiques anti-infectieuses 26 février 2016

2 Épidémiologie Diagnostic Les molécules Les schémas thérapeutiques Les résistances Le principal vaccin en développement

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4 Un peu d épidémiologie

5 Population Worldmapper.org

6 Cas de paludisme Worldmapper.org

7 Proportion des morts par paludisme dans le monde Worldmapper.org

8 Endémicité P. falciparum P. malariae P. vivax P. ovale

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10 Taux d inoculation entomologique* (EIR) par an Nombre de piqûres par unité de temps x Proportion de moustiques infectés

11 Taux d inoculation entomologique (EIR)

12 Endémicité de P. falciparum Gething 2011

13 Endémicité de P. vivax Gething 2012

14 2011

15 Chiffres CNR 2013

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19 2014, en France 4370 cas d importation (estimation CNR) + 4%% par rapport à 2013, +20% par rapport à 2012 Sujets d origine africaine : (80%) : +15% Sujets d origine caucasienne : +6% Sujets d origine asiatique : -50% Voyage : Afrique sub-saharienne 96% Espèce : Pf 88% Formes graves 12%, décès 0,46%

20 Chiffres CNR 2014

21 CNR RA 2014

22 CNR RA 2014

23 CNR RA 2014

24 CNR RA 2014

25 Délai d apparition après retour Chiffres CNR 2013

26 CNR RA 2013

27 CNR RA 2013 Chimioprophylaxie des cas importés 70% : pas de prophylaxie alléguée Lorsqu elle est alléguée : 14% : non adaptée à la zone 75% : observance imparfaite 1/2 prise irrégulière 1/2 arrêt prématuré Indosable dans 70% des cas avec allégation

28 Par principe Toute fièvre Au retour d une zone d endémie Est un paludisme Quels que soient les signes associés Un 1 er diagnostic «non palustre» ne doit pas annuler la recherche de paludisme

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30 Transfusion cases Non-transfusion cases

31 Autres espèces P. ovale, P. vivax : Présence d hypnozoites hépatiques Pouvant entrainer des reviviscences à long terme Pv : 2 ans, Po : 5 ans P. malariae : Reviviscences à long terme classique Jusqu à 30 ans

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33 Techniques diagnostiques Diagnostic biologique : diagnostic de certitude Urgence (<2h) Association de 2 techniques : Frottis sanguins Diagnostic d espèce Parasitémie Sensibilité : 100 hématies parasitées/µl Techniques de concentration : goutte épaisse / QBC Intérêt en cas de faible parasitémie Sensibilité +++ (QBC : 5 hématies parasitées/µl) Tests de diagnostic rapide PCR Sérologie : sans intérêt

34 Goutte épaisse Réalisation Dépôt d une goutte de sang/sang capillaire au centre de la lame Etalement en spirale (défibrination) 1,5 cm 2 Séchage de la lame (TA (environ 2h), étuve, ) Lyse des hématies (eau, saponine, ) Coloration : Giemsa, MGG Sensibilité : 5-10 hématies parasitées/µl

35 Goutte épaisse Trophozoïtes (Giemsa) Trophozoïtes + gamétocytes (MGG)

36 QBC (Quantitative buffy coat) Capillaire contenant de l acridine orange (intercalant de l ADN) Centrifugation Plaquettes Polynucléaires Hématies Monocytes Lymphocytes

37 QBC QBC : examen du capillaire au microscope à fluorescence Trophozoïte P. falciparum Gamétocyte P. falciparum

38 Frottis sanguin Frottis mince Intérêts : Diagnostic d espèce Détermination de la parasitémie : Etude de 50 champs de 200 hématies (= hématies) Dénombrement du nombre d hématies parasitées Détermination du pourcentage d hématies parasitées : = nombre d hématies parasitées / 100

39 Plasmodium falciparum Frottis monotone : Trophozoïtes +++ : cytoplasme fin Gamétocytes : en banane Schizontes : rares (séquestration) Tâches de Maurer (MGG) Pluriparatisme Diapo Cécile Garnaud

40 Plasmodium vivax Trophozoïtes : Cytoplasme large/épais Schizontes : noyaux élevé (> P. ovale) Gamétocytes Granulations de Schüffner Hématies parasitées de taille supérieure aux hématies non parasitées Pluriparatisme possible Diapo Cécile Garnaud

41 Plasmodium ovale Trophozoïtes : Schizontes : <12 noyaux Gamétocytes Hématies parasitées ovales, frangées, en comète déformation possible des hématies par l étalement (voir hématies non parasitées ) Granulations de Schüffner Diapo Cécile Garnaud

42 Plasmodium malariae Trophozoïtes : Bandes équatoriales/drapeau Schizontes : En marguerite Pigment noir central Gamétocytes Absence de granulations Hématies parasitées de taille inférieure aux hématies non parasitées Diapo Cécile Garnaud

43 Plasmodium knowlesi Stades précoces : similaires à ceux de P. falciparum Stades tardifs : similaires à ceux de P. malariae Diapo Cécile Garnaud

44 Tests de diagnostic rapide Immunochromatographie Détection d antigènes de Plasmodium Pan-Plasmodium : Pan-LDH (Lactate déshydrogenase) P. falciparum : HRP2 (Histidine-rich Protein 2) (ou Pf-LDH) P. vivax : Pv-LDH >60 marques, >200 tests Sensibilité et spécificité comparables Limites : Faux-négatifs : faibles parasitémies Faux-positifs : auto-anticorps, persistance des antigènes, Indications : En zone d endémie : pour limiter traitements présomptifs Au retour d une zone d endémie : aide au diagnostic, en association aux techniques de référence

45 Sérologie paludisme : rares indications Dépistage chez donneurs de sang/pmo Don d organes : Sérologie positive : pas de contre-indication à la greffe Don du sang : Réalisée de 4 mois 3 ans après retour Résident zone d endémie >3mois, quelle que soit la date du retour Sérologie positive : exclusion définitive Etudes épidémiologiques Suspicion de paludisme viscéral évolutif ou de splénomégalie palustre hyperimmune

46 Thérapeutique

47 Les différentes molécules n agissent par au même stade

48 Diapo T. Debord

49 Les différents antipaludéens Schizonticide intra-érythrocytaires Quinine Dérivés de l artémisinine Amino-4-quinoléïnes : chloroquine, pipéraquine Amino-alcools : mefloquine, lumefantrine, halofantrine Anti-foliniques : proguanil [sulfamides] Naphtoquinones : atovaquone Doxycycline Schizonticides intra-hépatocytaires Amino-4-quinoléïnes : primaquine : active sur hypnozoïtes (vivax, ovale) Atovaquone

50 Mode d action des antipaludiques Inhibition de la digestion de l hémoglobine dans la vacuole nutritive du plasmodium chloroquine, amodiaquine, pipéraquine quinine, méfloquine, halofantrine, luméfantrine Production de radicaux libres toxiques pour le parasite par alkylation des métabolites de l hémoglobine dérivés de l artémisinine Blocage de la fabrication des acides nucléiques cytochrome b parasitaire : atovaquone inhibition de la DHPS : sulfadoxine, dapsone (antifoliques) inhibition de la DHFR : pyriméthamine, cycloguanil (antifoliniques)

51 Atovaquone Hydroxynaphthoquinone Action sur la chaine respiratoire des mitochondries plasmodiales Inhibition du transfert d électrons Spécificité d action (vis-à-vis des mitochondries mammifères) Toujours associée au proguanil Pour éviter l apparition de résistances Synergie encore imparfaitement comprise

52 Proguanil Prodrogue du cycloguanil Inhibition de la dihydrofolate réductase Et donc de la synthèse des bases puriques Association avec l atovaquone Pour éviter l apparition de résistances

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54 Dérivés de l artémisinine Artéméther, artésunate, dihydroartémisinine Très rapidement efficaces Réduction de 4 log de la parasitémie à chaque cycle Action précoce lors du cycle érythrocytaire Courte demi-vie Profil de tolérance excellent

55 1 : artémisinine 2 : artéméther 3 : artémotil 4 : artésunate

56 White 2008 Dondorp 2012

57 Amplitude de la clairance parasitaire = PRR White 2008

58 White 1997

59 Sanz 2012

60 Pourquoi des traitements combinés? Terme réservé au cas de 2 traitements ciblant le même stade par 2 mécanismes différents Combiner un traitement de courte ½-vie et de longue ½ vie Ex : la DHA a une demi-vie de mn La luméfantrine a une demi-vie de 4 jours Combiner un traitement d efficacité rapide et un autre d efficacité plus retardée Mais d action plus longue Être actif malgré le phénomène de dormance Observé avec les sporozoïtes exposés aux dérivés de l artémisinine Persistance jusqu à 20 jours Mort de la plupart, mais «réactivation» de 1,5% des parasites Ex Artéméther luméfantrine Dihydroartémisinine pipéraquine Atovaquone proguanil

61 Traitement du paludisme non compliqué à P. falciparum 1ère intention : arthéméther-luméfantrine (Riamet, Coartem ) 4 comprimés à H0, H8, H24, H36, H48, H60 À partir de 12 ans Ou dihydroartémisinine-pipéraquine (Eurartésim ) 3 cp (36-75kg) ou 4 cp (>75kg) par jour en 1 fois pendant 3 jours ou atovaquone-proguanil (Malarone ) 4 comprimés en 1 prise par jour pendant 3 jours À partir de 12 ans 2ème intention : quinine IV si nausées Puis relai par traitement oral Ou méfloquine 3 ème intention : Halofantrine

62 Diapo T. Debord

63 Traitement du paludisme non compliqué à P. falciparum Pas de reprise de la chimioprophylaxie après un traitement curatif avec n importe lequel des 5 produits cités Sauf en cas de nouveau séjour en zone d endémie Surveillance clinique et biologique avec FGE à : H72 (J3) : la parasitémie doit être inférieure à 25% de la valeur initiale J7 : la parasitémie doit être négative et J28 (détection des rechutes tardives)

64 Place des antibiotiques associés Lors de l utilisation de la quinine Si provenance d une zone où la sensibilité de P. f. à la quinine est diminuée péninsule indochinoise forêt amazonienne Posologies : doxycycline 100 mg toutes les 12 h clindamycine 10 mg/kg IV toutes les 8 h

65 Traitement des paludismes simples à P. vivax, ovale, malariae, knowlesi En l absence de vomissements chloroquine : 10 mg/kg à J1 et J2, 5 mg/kg à J3 si suspicion de résistance à P. vivax ou incertitude sur une infection associée à P. falciparum, traiter comme un paludisme à P. falciparum En cas de vomissements quinine IV : 8 mg/kg toutes les 8 h, avec relais per os dès que possible En cas de paludisme à P. vivax ou ovale, faire ensuite une cure par primaquine : 30 mg/kg pendant 14 j (en ATU) après élimination d un déficit en G6PD

66 P. falciparum Neuropaludisme Autres formes graves P. vivax Formes graves possibles P. knowlesi Idem ovale, malariae exceptionnel Formes graves

67 Antinori 2011

68 Critères de gravité

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70 2003

71 PCT : parasite clearance time

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74 o Artesunate Quinine

75 2005

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77 2010

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80 Artésunate IV disponible en ATU ATU donnée en Mars 2011 par l AFSSAPS devenue ANSM Fabrication «agricole» exclusive : Labo Guilin Pharmaceutical en Chine Importation : Laboratoire ACR-Pharmaceuticals (Hollande) et d autres Fournisseur d autres pays européens à titre compassionnel Accès palustre grave à P. falciparum Malacef flacon de 60mg, poudre et solvant (1 ml) Artésunate IV : 2,4 mg/kg à H0 H12 et H24, puis une dose / j (max=7j) Dès que voie dig fonctionnelle : relais possible par Riamet ou Eurartesim Prescription encadrée/surveillée par un PUT disponible sur les sites de l ANSM (taper Malacef) et du CNR Palu Site Pitié-Salpêtrière

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