Hépatite alcoolique sévère *

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1 mt 2012 ; 18 (2) : Hépatite alcoolique sévère * Alexandre Louvet, Florent Artru, Valérie Canva-Delcambre, Sébastien Dharancy, Philippe Mathurin CHRU de Lille, Hôpital Huriez et Unité Inserm 995, service des maladies de l appareil digestif, rue Polonovski, Lille cedex, France <alexandre.louvet@chru-lille.fr> mt Tirés à part : A. Louvet L hépatite alcoolique sévère est une maladie grave qui survient le plus souvent chez un patient ayant une cirrhose et qui met en jeu le pronostic vital. Son diagnostic est facilité par la réalisation d une biopsie hépatique transjugulaire qui doit être proposée à tous les patients buveurs excessifs ayant un ictère depuis plus de trois mois en l absence d autre cause identifiée. La définition du caractère sévère d une hépatite alcoolique repose sur un score de Maddrey supérieur ou égal à 32, seuil retenu pour l instauration d un traitement par prednisolone (ou pentoxifylline) pendant 28 jours. La corticothérapie doit être précédée d un bilan infectieux systématique et son efficacité est évaluée au septième jour par le score de Lille. En cas d échec, peu de traitements sont efficaces et la transplantation hépatique doit être discutée chez quelques patients très sélectionnés. Mots clés : alcool, cirrhose, survie, corticoïdes Severe alcoholic hepatitis is a serious disease, which mostly affects patients with underlying cirrhosis and which may compromise vital outcome. Its diagnosis is facilitated by liver biopsy, which is performed via a transjugular procedure, and which should be proposed to every patient who suffers from a recent onset (less than three months) of jaundice, in the absence of another cause. Severity of alcoholic hepatitis is defined by a Maddrey function above or equal to 32, which corresponds to the threshold that meads to initiation of prednisolone (or pentoxifylline) for 28 days. Initiation of corticosteroids must be preceded by a systematic infection screening and prednisolone s efficacy is estimated after seven days by the Lille score. When prednisolone fails in improving liver function, few therapies are efficient and liver transplantation might be discussed in a subgroup of very carefully selected patients. Key words : alcohol, cirrhosis, survival, corticosteroids Généralités L hépatite alcoolique est observée chez environ 20 % des patients consommateurs excessifs d alcool. Il s agit d une entité hétérogène associée à un risque de progression de la fibrose important et qui recouvre une forme sévère, caractérisée par un ictère chez un patient ayant fréquemment une cirrhose, et une forme non sévère, souvent asymptomatique. Dans ce dernier cas, les études longitudinales reposant sur des biopsies répétées chez des patients consommateurs excessifs permettent de mieux comprendre l histoire naturelle. Par exemple, dans une série rétrospective de 193 patients, il était démontré que le fait de présenter des lésions d hépatite alcoolique sur une première biopsie était associé à la présence de ces mêmes lésions sur une seconde biopsie effectuée 3 à 4 ans plus tard. Ceci suggère la possibilité, chez certains patients, d épisodes répétés d hépatite alcoolique avec un risque nettement majoré de progression vers la cirrhose [1]. «Cet article est paru dans la revue Hépato-Gastro et Oncologie Digestive sous la référence : Louvet A, Artru F, Canva-Delcambre V, Dharancy S, Mathurin P. Hépatite alcoolique sévère. Hépato-Gastro 2012 ; 19 : » doi : /hpg doi: /met Pour citer cet article : Louvet A, Artru F, Canva-Delcambre V, Dharancy S, Mathurin P. Hépatite alcoolique sévère. mt 2012 ; 18 (2) : doi: /met

2 L hépatite alcoolique dans sa forme sévère est associée à un risque de mortalité à 6 mois de l ordre de 40 %, ce qui nécessite une prise en charge adaptée et précoce [2]. Afin de ne proposer un traitement spécifique qu aux patients atteints de cette maladie, il est indispensable de bien respecter le cadre nosologique, même si les critères diagnostiques restent imparfaits. Cadre diagnostique Le diagnostic de l hépatite alcoolique sévère repose sur un faisceau d arguments cliniques, biologiques et histologiques (figure 1). Le point d appel clinique le plus fréquent est l ictère récent (de moins de trois mois) chez un patient consommateur excessif d alcool. À ce stade, une cirrhose est fréquemment associée aux lésions hépatiques inflammatoires, ce qui pose d emblée le problème du diagnostic d autres facteurs responsables d ictère chez un patient cirrhotique. Il a été bien démontré que l hémorragie digestive sévère chez un patient ayant une cirrhose pouvait être responsable d ictère [3], notamment en cas de transfusions itératives, et la plupart des centres experts s accordent à exclure des protocoles d essai les patients ayant reçu plus de trois concentrés érythrocytaires à l occasion d une hémorragie digestive. Il en est de même pour les infections sévères, notamment l infection du liquide d ascite, qui peuvent également décompenser la cirrhose et être responsable d ictère. Le point plus spécifique du lien entre infection et corticothérapie est abordé au paragraphe dédié. D un point de vue biologique, on retient comme paramètres évocateurs de l hépatite alcoolique sévère une cytolyse modérée, ne dépassant que très rarement 300 UI/L, et prédominant sur les ASAT (TGO). La bilirubine totale est élevée, avec une prédominance fréquente sur la Figure 1. Biopsie hépatique d hépatite alcoolique. bilirubine conjuguée (ce n est pas toujours le cas). Le taux de prothrombine et l INR sont altérés de manière proportionnelle à l insuffisance hépatique. L hyperleucocytose avec une prédominance de polynucléaires neutrophiles, classiquement décrite, n est pas constante, de même que le syndrome inflammatoire (élévation de la CRP) [4]. Compte tenu de l absence de spécificité de ces critères cliniques et biologiques, la confirmation histologique du diagnostic a été proposée par de nombreux auteurs, notamment français. En raison des troubles de l hémostase et de l ascite fréquemment observés dans cette situation, la documentation anatomopathologique doit être faite par voie transjugulaire dans l immense majorité des cas. Cette voie permet de contourner l écueil des troubles de l hémostase, mais pose le problème du biais d échantillonnage et du caractère parfois clairsemé des lésions. L atteinte histologique caractéristique de l hépatite alcoolique sévère comporte des lésions hépatocytaires sous forme de clarification et de ballonisation (œdème cellulaire lié aux atteintes membranaires) et de corps de Mallory (inclusions cellulaires éosinophiles correspondant à des désorganisations du cytosquelette induites par l alcool, et qui précèdent la mort cellulaire. Il s y associe un infiltrat à polynucléaires neutrophiles, d intensité variée, très évocateur du diagnostic bien que manquant de spécificité. En fonction de l ancienneté du sevrage et de la présence de cofacteurs, en particulier d une obésité, une stéatose micro- mais surtout macrovacuolaire peut être observée avec une intensité variée. Compte tenu de l ancienneté de la consommation d alcool, une fibrose hépatique est observée de façon presque systématique. Cette fibrose se rencontre à l étage sinusoïdal, mais aussi dans les topographies péricentrolobulaire et périportale [1, 4]. Au stade d hépatite alcoolique sévère, la cirrhose est quasiment constante. Il faut d emblée insister sur le fait que la ballonisation, l infiltrat à polynucléaires neutrophiles, les corps de Mallory ne sont pas spécifiques de l hépatite alcoolique et se rencontrent également dans la stéatohépatite non alcoolique, bien que cette dernière entité ne se révèle qu exceptionnellement par un ictère. Il faut donc être très drastique dans les critères de sélection de manière à ne pas considérer à tort un patient ictérique qui consomme de l alcool comme ayant «obligatoirement» une hépatite alcoolique. Dans cette situation, il peut être intéressant d obtenir des résultats de bilirubinémie antérieurs car les patients ont parfois des difficultés à dater l apparition de l ictère. Un patient ayant une bilirubine élevée 6 mois avant l hospitalisation présente plus probablement une cirrhose terminale qu une réelle hépatite alcoolique sévère. Au total, il semble raisonnable de retenir le diagnostic d hépatite alcoolique sévère chez un patient consommateur excessif, ayant développé un ictère récent (de moins de 3 mois), sans autre facteur causal mis en évidence, 137

3 notamment infectieux ou hémorragique, et pour lequel la biopsie hépatique montre l association d une ballonisation hépatocytaire, de corps de Mallory et d un infiltrat à polynucléaires neutrophiles. Place des marqueurs non invasifs Compte tenu de la place de la biopsie hépatique dans l hépatite alcoolique sévère, les marqueurs non invasifs sont assez peu utilisés. La mesure de l élasticité hépatique par le système Fibroscan est limitée par le fait qu environ 70 % des patients ont une ascite qui empêche la réalisation de l examen. Par ailleurs, le Fibroscan est plus une mesure de la fibrose que de l activité inflammatoire, même si l élasticité semble être augmentée par les lésions d inflammation hépatique, notamment dans les hépatites aiguës. En revanche, le test sanguin AshTest a des résultats intéressants dans le diagnostic de l hépatite alcoolique [5]. Les paramètres de ce test sont les mêmes que ceux du FibroTest-ActiTest [6] avec l inclusion du taux plasmatique d ASAT. Dans ce travail, un AshTest élevé était associé à un infiltrat à polynucléaires neutrophiles abondant, à la présence de corps de Mallory et d une ballonisation hépatocytaire. Les performances diagnostiques de l AshTest méritent une validation extérieure par d autres groupes pour définir sa place dans le diagnostic de l hépatite alcoolique sévère. Quelques éléments de physiopathologie La compréhension des mécanismes impliqués dans la toxicité hépatique de l alcool se heurte aux difficultés des modèles animaux qui ne reproduisent que très partiellement la complexité du tableau observé chez l homme, associant cirrhose, stéatose et atteinte inflammatoire. Cependant, les modèles animaux ont permis de mettre en évidence le rôle essentiel de la cellule de Küpffer et du TNF- qu elle sécrète dans la progression des lésions. En effet, une injection de gadolinium ou de clodronate (ayant pour effet d entraîner une déplétion du foie en cellules de Küpffer) permet de neutraliser les effets toxiques de l ingestion d alcool [7]. Il en est de même pour l administration d anticorps anti-tnf chez l animal ou l utilisation de souris invalidées pour le récepteur du TNF- [8]. Ces travaux expérimentaux ont permis de mieux comprendre l effet bénéfique de la corticothérapie et de proposer un rationnel pour l utilisation de la pentoxifylline. L effet bénéfique des corticoïdes est essentiellement en rapport avec l inhibition de la cascade pro-inflammatoire causée par le facteur de transcription NF- B, responsable d une réduction des quantités circulantes de TNF-, ainsi que de l expression hépatocytaire des molécules d adhésion comme ICAM-1, ce qui limite le recrutement des polynucléaires neutrophiles [4]. Comment évaluer le caractère sévère d une hépatite alcoolique? De manière très simplifiée, on peut considérer qu une forme sévère est une forme associée à un risque de mortalité à court terme en l absence de traitement. Le score de Maddrey a permis une avancée dans ce domaine en démontrant pour la première fois que la mortalité s exprimait dans un sous-groupe de patients définis par un score supérieur ou égal à 32 [9]. Le score de Maddrey est calculé assez simplement par la formule suivante : 4,6 (temps de Quick du patient temps de Quick du témoin) + ((bilirubine en mol/l)/17). Par la suite, la plupart des essais randomisés ayant la survie comme critère principal de jugement n ont inclus que les patients avec score de Maddrey supérieur ou égal à 32. D autres scores spécifiques de l hépatite alcoolique ont été développés plus récemment : le score de Glasgow [10, 11] et le score ABIC [12], avec des seuils proposés de sévérité respectivement à 9 et à 6,71. Ces scores incluent à des degrés divers les paramètres suivants : bilirubine, INR ou temps de Quick, créatinine ou urée, âge, taux de globules blancs (tableau 1). L intérêt de ces scores n a pour l heure pas été confirmé par d autres équipes dans le cadre d une validation externe et la pratique française s en tient pour l heure au score de Maddrey. Par ailleurs, l intérêt du score MELD a été évalué pour définir la sévérité de l hépatite alcoolique [13, 14]. Le score MELD est utilisé en pratique courante en transplantation hépatique et intègre trois variables : INR, bilirubine et créatinine. Le seuil de 21 semblait être au moins aussi performant que le seuil de 32 du score de Maddrey pour définir la mortalité. Tableau 1. Scores pronostiques dans l hépatite alcoolique sévère et paramètres inclus Âge INR TP Albumine Créatininémie Ins. rénale Urée Leucocytes Bili Différence Bili J0-J7 Lille X X X X X X Maddrey X X MELD X X X ABIC X X X X Glasgow X X X X X 138

4 Comment traiter un patient présentant une hépatite alcoolique sévère? Une fois le caractère sévère de l hépatite alcoolique retenu, l indication de traitement est validée. De nombreux traitements ont été évalués mais ont donné des résultats négatifs en comparaison au placebo : androgènes, propylthiouracile, colchicine... Actuellement, la corticothérapie est considérée comme le traitement de référence par les équipes françaises et anglo-saxonnes, notamment à la lumière de plusieurs méta-analyses des données individuelles [15, 16]. Dans ces travaux, la corticothérapie a été comparée au placebo et permettait d améliorer la survie à court terme (28 jours). Il faut cependant souligner que d autres méta-analyses provenant du même groupe [17, 18] ont mis en cause l efficacité de la corticothérapie mais souffrent de biais méthodologiques dans la mesure où elles ont inclus certaines études de qualité insuffisante et d autres mélangeant des patients avec hépatite alcoolique sévère ou non sévère. D un point de vue pratique, se pose souvent la question de la justification du traitement chez les patients ayant une amélioration biologique spontanée, c est-à-dire présentant une baisse du taux de bilirubine avant la mise sous traitement. Compte tenu du fait que la corticothérapie permet d améliorer le taux de bilirubine plus rapidement et avec une plus grande amplitude que le placebo, ces patients doivent être traités au même titre que les autres. Le seul autre traitement ayant fait la preuve de son efficacité de manière convaincante est la pentoxifylline. Son utilisation dans l hépatite alcoolique sévère était justifiée par des effets anti-inflammatoires in vitro ciblant la voie du TNF-. Ce traitement a été testé dans une étude randomisée contrôlée américaine [19] dans laquelle les patients traités par pentoxifylline avaient une meilleure survie à 6 mois que les patients traités par placebo. Il faut cependant souligner que les effets supposés anti-tnf n étaient pas confirmés in vivo (dosage du TNF- circulant). Ces résultats positifs étaient rapportés à un effet néphroprotecteur avec une diminution de l incidence du syndrome hépatorénal. Bien que largement utilisée aux États-Unis et au Royaume-Uni, ce traitement est peu utilisé en France en monothérapie. Des études sont en cours pour démontrer si ce traitement est efficace en association à la corticothérapie. Bilan préthérapeutique Comme cela a été précisé plus haut, il est primordial de n inclure que les patients ayant «vraiment» une hépatite alcoolique. D un point de vue pratique, il est indispensable que tout patient candidat à une corticothérapie ait le bilan minimal suivant : sérologies VHB, VIH et VHC. En l absence de traitement antiviral, seule l infection à VHC n est pas une contre-indication à la corticothérapie ; échographie abdominale à effectuer avant la biopsie hépatique à la recherche d un carcinome hépatocellulaire notamment ; bilan infectieux systématique (hémocultures, examen cytobactériologique des urines et ponction d ascite exploratrice, radiographie thoracique) ; la ponction-biopsie hépatique est fortement recommandée. Conduite pratique du traitement corticoïde Une fois le bilan préthérapeutique initié, la corticothérapie est débutée à la dose de 40 mg de prednisolone par jour en une prise orale le matin. Les tenants de la pentoxifylline (Torental ) débuteront le traitement à mg par jour en trois prises de 400 mg. La durée du traitement est de 28 jours. Il n est pas recommandé d effectuer de décroissance progressive des corticoïdes mais de les arrêter brutalement, sans qu aient été décrits de phénomènes d insuffisance surrénale aiguë dans cette situation. Dans la mesure où la corticothérapie peut être associée à des problèmes de tolérance, il semble logique de ne pas exposer à cette molécule un patient qui ne s améliore pas sous ce traitement. L évaluation de la réponse thérapeutique est donc nécessaire. Plusieurs outils peuvent être utilisés. Le premier a été décrit sous le terme de réponse biologique précoce [20], définie par une diminution du taux de bilirubine entre les premier et septième jours de traitement, quelle que soit l amplitude de diminution. Ce faisant, on définit un groupe de patients répondeurs aux corticoïdes (ayant une réponse biologique précoce) et qui ont une bonne survie à 6 mois (de l ordre de 80 %) et un groupe de patients non répondeurs (dont le taux de bilirubine au septième jour stagne ou augmente par rapport au début de la corticothérapie) et qui ont une mauvaise survie à 6 mois, de l ordre de 25 %. La réponse biologique précoce a l avantage d être très facile à identifier et d être très spécifique de la mortalité à 6 mois. Elle manque cependant de sensibilité car des décès sont observés chez les patients avec réponse biologique précoce. Pour tenter de pallier le manque de spécificité de la réponse biologique précoce, notre groupe a développé un nouvel outil pronostique : le modèle de Lille [21]. Ce modèle intègre plusieurs paramètres au premier jour de traitement : l âge, les taux de bilirubine, d albumine, de prothrombine et la présence éventuelle d une insuffisance rénale et un paramètre dynamique : la différence de bilirubine entre les premier et septième jours de traitement. Dans ce cas, c est l amplitude de modification de la 139

5 bilirubine qui compte et non plus la réponse à la question binaire : y-a-t-il ou non une amélioration de la bilirubine? Après une transformation exponentielle, on obtient un résultat chiffré entre 0 et 1. La formule est disponible sur Internet ( et sur l application Med- Calc des smart-phones. Grâce au modèle de Lille, les patients sont divisés en deux groupes de part et d autre du seuil de 0,45 : les patients répondeurs aux corticoïdes caractérisés par un score de Lille bas (< 0,45) et les non-répondeurs aux corticoïdes caractérisés par un score de Lille élevé ( 0,45) (figure 2). Le score de Lille classe mieux les patients que la réponse biologique précoce et a de meilleures performances pronostiques que les autres scores pronostiques testés dans la prédiction de la mortalité dans l hépatite alcoolique sévère (MELD, ABIC, Child-Pugh, Glasgow) [10, 12-14, 21]. La réponse aux corticoïdes définie par un score de Lille <0,45 est observée chez environ 60 % des patients. En l absence d étude randomisée sur le sujet, on peut proposer d arrêter la corticothérapie au septième jour chez les patients non répondeurs définis par un score de Lille supérieur ou égal à 0,45. En effet, quand on s intéresse au sous-groupe de patients ayant un score de Lille supérieur ou égal à 0,45, la survie est la même, que ces patients soient traités par corticoïdes ou par placebo [21]. Y a-t-il un risque infectieux accru sous corticoïdes? Compte tenu de l immunosuppression relative des patients ayant une maladie grave du foie et de la fréquence de la translocation bactérienne (passage de bactéries via les nœuds lymphatiques vers la circulation générale), on peut supposer que les infections bactériennes sont plus fréquentes et plus graves chez les patients traités par corticoïdes. 100 % 75 % Patients répondeurs modèle de Lille < 0,45 Une étude prospective récente a inclus plus de 200 patients atteints d hépatite alcoolique sévère et a montré qu environ 25 % des patients étaient déjà infectés au moment de l hospitalisation sans qu on ne mette en évidence de facteur prédictif évident [22]. Un grand nombre de ces patients ne présente pas de symptômes infectieux et les infections sont donc dépistées lors du bilan d évaluation systématique, ce qui en souligne l importance. Une fois le contrôle de l infection obtenu, l évolution des patients est la même que les patients non infectés et il n est pas mis en évidence de risque de récidive infectieuse sous corticoïdes. Dans ce même travail, l infection survenant sous corticoïdes n était pas associée de manière indépendante à la survie, mais survenait beaucoup plus fréquemment chez les patients non répondeurs aux corticoïdes, soulignant que c est l absence de réponse thérapeutique et non la corticothérapie en soi qui promeut l infection. Bien que la corticothérapie ne favorisait pas l infection de manière indépendante, il semble cependant raisonnable de ne pas continuer ce traitement chez les patients non répondeurs au septième jour, car ce travail ne permettait pas d écarter complètement un éventuel rôle aggravant des corticoïdes. Le point spécifique de la nutrition artificielle La dénutrition est très fréquente chez les patients ayant une hépatite alcoolique sévère. L apport calorique, par voie entérale ou parentérale, améliore l état nutritionnel, mais pas la survie. Cependant, une étude a comparé la nutrition entérale à la corticothérapie et semble démontrer que la survie est identique à 1 mois et 1 an, suggérant que le soutien nutritionnel puisse être aussi efficace que la corticothérapie [23]. Il semble logique de proposer cette assistance nutritive à ces patients en adjonction de la corticothérapie. Un essai belge actuellement en cours doit répondre à la question de l intérêt de cette association. Survie 50 % p < 0,0001 Que faire en cas d absence de réponse aux corticoïdes? 25 % 0 % Patients non-répondeurs modèle de Lille 0, Temps en jours Figure 2. Survie des patients en fonction de la réponse thérapeutique évaluée par le score de Lille. Il s agit malheureusement d un espace où peu de traitements sont efficaces. L absence de réponse à la corticothérapie, quel que soit l outil utilisé pour la définir, est associée à une probabilité de décès de l ordre de 75 % à 6 mois. Dans cette situation, la pentoxifylline n est pas efficace [24], pas plus que ne l est le système MARS de dialyse à l albumine [25]. L une des options pourrait être la transplantation hépatique en procédure accélérée chez un sous-groupe de patients très sélectionnés [26, 27]. 140

6 Conclusion L hépatite alcoolique sévère est une pathologie grave, caractérisée par une mortalité élevée. La sélection des patients sur des critères stricts et le bilan préthérapeutique sont nécessaires à la prise en charge. Le modèle de Lille permet d identifier dès le septième jour les patients qui ne répondent pas aux corticoïdes et qui sont à très haut risque de décès dans les 6 mois. Pour résumer L hépatite alcoolique sévère doit être évoquée chez tout patient buveur excessif ayant un ictère depuis moins de trois mois sans autre facteur déclenchant, afin de ne pas traiter à tort par corticoïdes un patient ayant une cirrhose terminale. Autant que possible, le diagnostic doit être étayé par une biopsie hépatique transjugulaire. La corticothérapie est le traitement de référence de l hépatite alcoolique sévère. Le score de Lille permet de prédire les patients répondeurs dès le 7 e jour de traitement corticoïde. Le bilan infectieux doit être systématique compte tenu du risque d infections infra-cliniques. Conflits d intérêts : aucun Références Les références importantes apparaissent en gras. 1. Mathurin P, Beuzin F, Louvet A, et al. Fibrosis progression occurs in a subgroup of heavy drinkers with typical histological features. Aliment Pharmacol Ther 2007 ; 25 : Mathurin P. Corticosteroids for alcoholic hepatitis-what s next? J Hepatol 2005 ; 43 : Imperiale TF, McCullough AJ. Do corticosteroids reduce mortality from alcoholic hepatitis? A meta-analysis of the randomized trials. Ann Intern Med 1990 ; 113 : Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med ; 360 : Thabut D, Naveau S, Charlotte F, et al. The diagnostic value of biomarkers (AshTest) for the prediction of alcoholic steatohepatitis in patients with chronic alcoholic liver disease. J Hepatol 2006 ; 44 : Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001 ; 357 : Adachi Y, Bradford BU, Gao W, et al. Inactivation of Kupffer cells prevents early alcohol-induced liver injury. Hepatology 1994 ; 20 : Iimuro Y, Gallucci RM, Luster MI, et al. Antibodies to tumor necrosis factor alfa attenuate hepatic necrosis and inflammation caused by chronic exposure to ethanol in the rat. Hepatology 1997;26: Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978 ; 75 : Forrest EH, Evans CD, Stewart S, et al. Analysis of factors predictive of mortality in alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score. Gut 2005;54: Forrest EH, Morris AJ, Stewart S, et al. The Glasgow alcoholic hepatitis score identifies patients who may benefit from corticosteroids. Gut 2007 ; 56 : Dominguez M, Rincon D, Abraldes JG, et al. A new scoring system for prognostic stratification of patients with alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 2008 ; 103 : Dunn W, Jamil LH, Brown LS, et al. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis. Hepatology 2005 ; 41 : Srikureja W, Kyulo NL, Runyon BA, et al. MELD score is a better prognostic model than Child-Turcotte-Pugh score or Discriminant Function score in patients with alcoholic hepatitis. J Hepatol 2005 ; 42 : Mathurin P, Mendenhall CL, Carithers RL, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 2002 ; 36 : Mathurin P, O Grady J, Carithers RL, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data. Gut 2011 ; 60 (2) : Christensen E, Gluud C. Glucocorticosteroids are not effective in alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 1999 ; 94 : Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al. Systematic review: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 2008 ; 27 : Akriviadis E, Botla R, Briggs W, et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a doubleblind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000 ; 119 : Mathurin P, Abdelnour M, Ramond MJ, et al. Early change in bilirubin levels is an important prognostic factor in severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone. Hepatology 2003; 38: Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, et al. The Lille model: A new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007 ; 45 : Louvet A, Wartel F, Castel H, et al. Infection in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids: early response to therapy is the key factor. Gastroenterology 2009 ; 137 :

7 23. Cabre E, Rodriguez-Iglesias P, Caballeria J, et al. Short- and long-term outcome of severe alcohol-induced hepatitis treated with steroids or enteral nutrition: a multicenter randomized trial. Hepatology 2000 ; 32 : Louvet A, Diaz E, Dharancy S, et al. Early switch to pentoxifylline in patients with severe alcoholic hepatitis is inefficient in non-responders to corticosteroids. J Hepatol 2008;48: Boitard J, Louvet A, Bismuth B, et al. Tolerance and efficacy of the MARS system in patients with severe alcoholic hepatitis non responders to steroids: a pilot study. Hepatology 2007 ; (S1) : 327A. 26. Mathurin P, Moreno C, Samuel D, et al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2011 ; 365 : Moreno C. Une hépatite bien alcoolisée! Hépato-Gastro 2012 ; 19 :