ATELIER CHRONOBIOLOGIE EN CLINIQUE Approches Chronobiologiques Troubles du Rythme Circadien du Sommeil : Photothérapie & Mélatonine

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1 ATELIER CHRONOBIOLOGIE EN CLINIQUE 2011 Approches Chronobiologiques Troubles du Rythme Circadien du Sommeil : Photothérapie & Mélatonine Le 8 avril 2011 Paris Hôpital de l Hôtel Dieu Table des matières Programme Support pédagogique Revues en français : o Classification internationale des troubles des rythmes circadiens circadiens. C Gronfier, Sommeil-vigilance, 2007 (1 article) o Numéro spécial chronobiologie, coordonné par S Royant Parola et C Gronfier. Médecine du Sommeil, (4 articles) o Numéro spécial travail posté, coordonné par D Léger. Arch Mal Profs Enviro, 2009 (9 articles) Recommandations internationales (en anglais) : o Evaluation and recommendations for circadian sleep disorders. Sleep, 2007 (3 articles) o Light therapy for circadian rhythm sleep disorders and affective disorders. M. Terman, In Principles and Practice of Sleep Medicine, Kryger (ed), 2005 (1 article)

2 Lieu de formation : Ville : PARIS Adresse : Hôtel Dieu, 1 Place du Parvis Notre Dame, Paris Groupe de travail Chronobiologie Dr Bruno Claustrat Biologiste, Spécialiste de la mélatonine, HCL, Lyon Dr Claude Gronfier Neurobiologiste, Spécialiste des rythmes biologiques, Inserm, Lyon Prof Damien Léger Clinicien, Spécialiste du sommeil, Hôtel-Dieu, Paris Dr Eric Mullens Clinicien, Spécialiste du sommeil, département du Tarn Dr Alain Nicolas Clinicien, Psychiatre, Spécialiste du sommeil, Hôpital du Vinatier, Lyon Dr Maria Quera-Salva Clinicienne, Spécialiste du sommeil, Garches, Paris Dr Sylvie Royant-Parola Clinicienne, Psychiatre, Spécialiste du sommeil, Paris Dr Carmen Schröder Clinicienne, Psychiatre, Spécialiste du sommeil et des rythmes biologiques, Strasbourg Dr Jacques Taillard Neurobiologiste, Spécialiste des rythmes biologiques, CNRS, Bordeaux PROGRAMME ATELIER CHRONOBIOLOGIE EN CLINIQUE 2011 Approches Chronobiologiques Troubles du Rythme Circadien du Sommeil : Photothérapie & Mélatonine Le 8 avril 2011 Paris Hôpital de l Hôtel Dieu Société Française de Recherche et Médecine du Sommeil : N SIRET : N SIREN : APE : 913E Agrément comme organisme de formation professionnelle : Organisation : Formation proposée par le Groupe de Travail SFRMS «Chronobiologie» : Contact/inscriptions : Cécile Cornibert /chargée de mission SFRMS : communication.sfrms@gmail.com Tél. : Fax :

3 Programme de la journée de formation 08h00-08h30 Accueil des stagiaires, distribution des documents Aspects théoriques A1 A2 A3 A4 Ateliers Questionnaires, agenda de sommeil étude de cas cliniques (1h00)- SRP Actimétrie comment, pourquoi et étude de cas cliniques (1h00) - CG Photothérapie - recommandations et étude de cas cliniques (1h00) - DL Mélatonine principes, recommandations et étude de cas cliniques (1h00) 08h30-9h30 9h30-10h00 10h00-10h15 Les rythmes circadiens : Principes de base, mécanismes biologiques - Claude Gronfier Les troubles du rythme circadien du sommeil (ICSD-2) Avance et retard de phase, libre-cours, irrégulier - Sylvie Royant-Parola Pause Café Organisation et fonctionnement des ateliers o o o Les 4 ateliers seront organisés en rotation pour que l ensemble des stagiaires puissent être en contact avec l ensemble des formateurs. Les groupes seront composés de 5 personnes maximum. Pour que tous les stagiaires soient formés sur des bases communes, une introduction générale aux différentes techniques sera donnée de 11h00 à 12h00 avant la séparation en groupes. 10h15-11h00 Rythmes imposés : Jet Lag, Travail posté - Damien Léger Ateliers pratiques 11h00 12h00 Introduction des ateliers, équipement, répartition en groupes Tableau de rotation : (ce tableau est donné à titre indicatif, une évolution peut-être envisagée après définition des groupes en fonction du niveau initial de chacun) A1 : Quest. / Agenda A2 : Actimétrie A3 : Photothérapie A4 : Mélatonine 13h00-14h00 G1 G2 G3 G4 14h00-15h00 G2 G3 G4 G1 12h00 13h00 13h00-15h00 13h00-15h00 17h00 18h00 Déjeuner sur place Ateliers de travail en groupes (études de cas) 1 er Atelier (A1, A2, A3 ou A4) 1h00 2 ème Atelier ((A1, A2, A3 ou A4) 1h00 Pause café 3 ème Atelier (A1, A2, A3 ou A4) 1h00 4 ème Atelier ((A1, A2, A3 ou A4) 1h00 Discussion générale, évaluation 15h00-16h00 G3 G4 G1 G2 16h00-17h00 G4 G1 G2 G3 Evaluation des participants: Une évaluation des participants sera réalisée à partir de cas cliniques (patients atteints de troubles du rythme circadien du sommeil ou de dépression saisonnière) sur la base de l analyse des questionnaires et des tracés d actigraphie des patients. Evaluation de la Formation: Un questionnaire d évaluation de la formation sera remis aux participants en début de stage, il devra être complété et remis en fin de formation.

4 Les troubles du rythme circadien du sommeil SOMMAIRE N 16 - NOVEMBRE 2007 Éditorial Conséquences de la privation de sommeil chez les professionnels de santé «Cyclic Alternating Pattern» : physiopathologie, applications et utilité clinique Sommeil paradoxal et plasticité synaptique Genèse des rythmes circadiens dans le cerveau : ce que la drosophile nous dit Les troubles du rythme circadien du sommeil Centres agréés International Classification of Sleep Disorders (ICSD-2) - Second Edition, Ed. American Academy of Sleep Medicine (AASM) - Claude Gronfier, Ph.D. - Département de Chronobiologie, Inserm U846, Lyon a nouvelle classification Internationale Ldes troubles du sommeil (ICSD-2, 2005) est apparue 15 ans après la 1 ère version et 7 ans après la révision de 1997 (ICSD 1990, révision 1997). La nomenclature change mais les 6 principaux types demeurent (1-retard, 2-avance, 3-irrégulier, 4-libre-cours, 5 jet-lag et 6-travail posté). Trois nouvelles classes remplacent l ancienne du «Trouble du rythme circadien du sommeil non spécifié» ; ce sont les troubles 7 - dus à une condition médicale, 8 - autres et 9 - dus à une drogue ou une substance. Le nombre de critères définissant chacun des troubles a été généralement réduit, la pathophysiologie a été mise à jour d après les derniers travaux publiés dans la littérature et l aspect circadien impliqué est mieux défini. La nouvelle classification est la suivante : CIRCADIAN-RHYTHM SLEEP DISORDERS 1. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Delayed Sleep Phase Type (Delayed Sleep Phase Disorder) 2. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Advanced Sleep Phase Type (Advanced Sleep Phase Disorder) 3. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Irregular Sleep-WakeType (Irregular Sleep-Wake Rhythm) 4. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Free-Running Type (Nonentrained Type) 5. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Jet Lag Type (Jet Lag Disorder) 6. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Shift WorkType (Shift Work Disorder) 7. Circadian Rhythm Sleep Disorder Due to Medical Condition 8. Other Circadian Rhythm Sleep Disorder (Circadian Rhythm Disorder, NOS) 9. Other Circadian Rhythm Sleep Disorder Due to Drug or Substance Note : les noms formels des troubles sont dictés par les versions précédentes du système International de Classification des Maladies (ICD) et, pour des raisons de cohérence avec ce système, ils doivent être maintenus. Etant donné la lourdeur et longueur de ces noms, les noms communs préférés sont donnés entre parenthèse et sont fréquemment utilisés dans le texte. Pour un sommeil optimal, les horaires du sommeil doivent être en accord avec le rythme circadien de la propension au sommeil et à la veille. De ce fait, un trouble du sommeil récurrent ou chronique peut résulter d altérations du système circadien ou d un mauvais alignement entre le timing du rythme circadien de la propension au sommeil et les environnements sociaux et physiques de 24 heures. Ces troubles peuvent apparaître quand l environnement physique est altéré par rapport à l heure circadienne interne ou quand le système circadien interne est altéré par rapport à l environnement externe. En plus des facteurs physiologiques et environnementaux, des comportements mal adaptés peuvent influencer l allure et la sévérité des troubles du rythme circadien du sommeil. Critères Généraux d un Trouble du Rythme Circadien du Sommeil : A. Il existe un profil de perturbation du sommeil persistant ou récurrent dû primairement à l un des points suivants : i. altération du système circadien (donneur de temps interne) ii. mauvais alignement entre le rythme circadien endogène et les facteurs exogènes qui affectent l heure ou la durée du sommeil B. La perturbation du sommeil liée au système circadien conduit à une insomnie, une somnolence diurne excessive ou les deux. C. La perturbation du sommeil est associée à une altération du fonctionnement social, professionnel ou autre. Tous les troubles décrits dans les sections suivantes impliquent une difficulté de sommeil qui intègre chacun des critères cidessus. Les caractéristiques spécifiques qui définissent chaque type de trouble du rythme circadien du sommeil sont incluses dans les critères individuels de diagnostics. Pour des raisons de place, nous ne donnerons pas ici une traduction littérale de l ICSD-2, mais uniquement les nouvelles définitions et les caractéristiques importantes des différents types de troubles. 1. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Delayed Sleep Phase Type (Delayed Sleep Phase Disorder) Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Retard de Phase du Sommeil (Trouble de Retard de Phase du Sommeil) Autres noms : syndrome de retard de phase du sommeil, profil de retard de phase du sommeil. Prévalence : la prévalence exacte dans la population générale est inconnue. Le trouble est plus commun chez les adolescents et les jeunes adultes (7 %-16 %). Il est estimé que le DSP s observe dans environ 10 % des patients vus pour insomnie chronique en cliniques de sommeil. Composante familiale : aucune n était connue dans la précédente classification. Il est précisé dans la nouvelle classification qu une histoire familiale positive peut être présente dans environ 40 % des individus avec DSP. Des polymorphismes du gène horloge hper3, de l arylkylamine N-acetyltransferase, du HLA (human leukocyte antigene) et du gène horloge clock pourraient être associés au retard de phase du sommeil. Diagnostic différentiel : quelques points à souligner dans la nouvelle classification : Le DSP doit être distingué du profil de sommeil «normal», en particulier chez l adolescent et le jeune adulte qui maintiennent un cycle de sommeil retardé sans difficulté ou fonctionnement altéré. Le DSP doit être distingué des autres causes de difficulté à maintenir le sommeil, incluant les insomnies «primaires» et «secondaires». Dans le DSP, l initiation du sommeil et son maintien sont normaux lorsque le patient a la possibilité de dormir à ses horaires préférés. Critères minimum, critères de sévérité et critères de durée : ils n existent plus dans la nouvelle classification. Critères Diagnostiques Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Retard de Phase du Sommeil : Seuls 4 critères sont utilisés (7 dans l ancienne classification) : A. Il existe un retard dans la phase de l épisode de sommeil principal par rapport aux heures souhaitées de coucher et de réveil ; ceci est mis en évidence par une plainte chronique ou récurrente d incapacité à s endormir à une heure conventionnelle souhaitée et une incapacité à se réveiller à une heure souhaitée socialement acceptable. B. Lorsqu ils ont la possibilité de choisir leurs horaires préférés, les patients présentent un sommeil de qualité et de durée normales pour leur âge et maintiennent une phase d entraînement (synchronisation) retardée, mais stable, avec le cycle veille-sommeil de 24 heures. Les troubles du rythme circadien du sommeil 13

5 C. L agenda de sommeil ou le suivi actigraphique sur au moins 7 jours montrent un retard stable des horaires de l épisode habituel de sommeil. Note : de plus, un retard dans le timing d autres rythmes circadiens, tels que le minimum de la température corporelle ou le DLMO (dim light melatonin onset), est utile pour confirmer le retard de phase. D. La perturbation du sommeil n est pas mieux expliquée par un autre trouble du sommeil actuel, un trouble médical ou neurologique, un trouble mental, un trouble de la consommation de substance. 2. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Advanced Sleep Phase Type (Advanced Sleep Phase Disorder) Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Avance de Phase du Sommeil (trouble d avance de phase du sommeil) Autres noms : syndrome d avance de phase du sommeil, avance de phase, profil d avance de phase du sommeil. Prévalence : elle était «rare» dans l ancienne classification. Il est maintenant indiqué que la prévalence d ASP est d environ 1 % chez les individus d âge moyen et âgés et qu elle augmente avec l âge. Composante familiale : aucune n était connue dans la précédente classification. Il est précisé dans la nouvelle classification que plusieurs cas familiaux d ASP ont été identifiés. Des facteurs génétiques devraient être suspectés chez les patients les plus jeunes. Une mutation du gène horloge hper2 était présente dans une grande famille avec ASP. D autres pedigrees ne sont pas porteurs de cette mutation, suggérant une hétérogénéité génétique. Critères Diagnostiques Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Avance de Phase du Sommeil : Seuls 4 critères sont utilisés (6 dans l ancienne classification) : A. Il existe une avance dans la phase de l épisode de sommeil principal par rapport aux heures souhaitées de coucher et de réveil ; ceci est mis en évidence par une plainte chronique ou récurrente d incapacité à rester éveillé jusqu'à l heure souhaitée et une incapacité à rester endormi jusqu'à une heure souhaitée et socialement acceptable. B. Lorsqu ils ont la possibilité de choisir leurs horaires préférés, les patients présentent un sommeil de qualité et de durée normales pour leur âge avec une phase d entraînement (synchronisation) avancée, mais stable, avec le cycle veille-sommeil de 24 heures. C. L agenda de sommeil ou le suivi actigraphique sur au moins 7 jours montrent une avance stable des horaires de l épisode habituel de sommeil. Note : de plus, une avance dans le timing d autres rythmes circadiens, tels que le minimum de la température corporelle ou le DLMO (dim light melatonin onset), est utile pour confirmer l avance de phase. D. La perturbation du sommeil n est pas mieux expliquée par un autre trouble du sommeil actuel, un trouble médical ou neurologique, un trouble mental, un trouble de la consommation de substance. Diagnostic différentiel : quelques points à souligner dans la nouvelle classification : L ASP doit être distingué du profil de sommeil «normal», en particulier chez le sujet âgé qui maintient un cycle de sommeil avancé sans difficulté ou fonctionnement altéré (chronotypes matinaux). L ASP doit être distingué des autres causes d éveil matinal, incluant les insomnies «primaires» et «secondaires». Le trouble dépressif majeur est une cause commune d éveil matinal qui doit être considérée. Ces patients ne manifestent généralement pas de somnolence de début de soirée qui est caractéristique de l ASP. Critères minimum, critères de sévérité et critères de durée : ils n existent plus dans la nouvelle classification. 3. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Irregular Sleep-Wake Type (Irregular Sleep-Wake Rhythm) Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Veille-Sommeil Irrégulier (Rythme Veille-Sommeil Irrégulier) Autres noms : sans rythme circadien, rythme veille-sommeil perturbé dans son ensemble, rythme circadien de faible amplitude, rythme veille-sommeil chaotique. Critères Diagnostiques Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Veille-Sommeil Irrégulier Seuls 4 critères sont utilisés (7 dans l ancienne classification) : A. Il existe une plainte chronique d insomnie, de somnolence excessive ou les deux. B. L agenda de sommeil ou le suivi actigraphique sur au moins 7 jours montrent de multiples épisodes de sommeil irréguliers au cours d une période de 24 heures. C. La durée totale de sommeil par 24 heures est généralement normale pour l âge. D. La perturbation du sommeil n est pas mieux expliquée par un autre trouble du sommeil actuel, un trouble médical ou neurologique, un trouble mental, un trouble de l utilisation de substance. Diagnostic différentiel : une analyse précise de l agenda de sommeil ou de l actigraphie montrera de multiples épisodes de sommeil irréguliers au cours des 24 heures. Critères minimum, critères de sévérité et critères de durée : ils n existent plus dans la nouvelle classification. 4. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Free- Running Type (Nonentrained Type) Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Libre-Cours (Type nonentraîné) Autres noms : syndrome de cycle veillesommeil différent de 24 heures, Syndrome hypernycthéméral. Prévalence : de rares cas ont été décrits chez les individus voyants, mais l incidence exacte de ce trouble est inconnue. La précédente classification faisait état d une incidence élevée des troubles du sommeil chez l aveugle, avec 40 % des patients évoquant la nature cyclique de leurs symptômes. La nouvelle classification indique que plus de la moitié des aveugles sont supposés avoir un trouble du rythme circadien du sommeil de type libre-cours (type non-entraîné) ; qu environ 70 % des aveugles se plaignent de troubles du sommeil, et que 40 % ont des troubles cycliques (récurrents). Critères Diagnostiques Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Libre-Cours (Type non-entraîné) Seuls 3 critères sont utilisés (5 dans l ancienne classification) : A. Il existe une plainte d insomnie ou de somnolence excessive liée à une synchronisation anormale entre le cycle lumière-obscurité de 24 heures et le rythme circadien endogène de la propension au sommeil et à la veille. B. L agenda de sommeil ou le suivi actigraphique sur au moins 7 jours montrent un profil d horaires de sommeil et de veille qui typiquement se retardent chaque jour avec une période de plus 24 heures. Note : l agenda de sommeil ou le suivi actigraphique sur plus de 7 jours sont préférables afin d identifier clairement la dérive quotidienne. C. La perturbation du sommeil n est pas mieux expliquée par un autre trouble du sommeil actuel, un trouble médical ou neurologique, un trouble mental, un trouble de la consommation de substance. Critères minimum, critères de sévérité et critères de durée : ils n existent plus dans la nouvelle classification. 5. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Jet Lag Type (Jet Lag Disorder) Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Jet Lag (Trouble du Jet Lag) Autres noms : syndrome du changement de zone horaire, syndrome du Jet Lag (décalage horaire). Facteurs prédisposants et précipitants : Apparaissent dans la nouvelle classification les notions que la dette de sommeil, les positions assises prolongées et inconfortables, la qualité et la pression de l air, le stress, et une consommation excessive de caféine et d alcool peuvent augmenter la sévérité de l insomnie et l altération de la vigilance et du fonctionnement associés avec les voyages transméridiens. Critères Diagnostiques Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Jet Lag (Trouble du Jet Lag) Seuls 3 critères sont utilisés (7 dans l ancienne classification) : A. Il existe une plainte d insomnie ou de somnolence excessive liée à un voyage transméridien rapide (jet) à travers au moins deux zones horaires. B. Il existe une altération associée du fonctionnement de veille, une sensation de malaise (mal être), ou des symptômes somatiques tels qu un trouble gastro-intestinal dans les 1-2 jours du voyage. C. La perturbation du sommeil n est pas mieux expliquée par un autre trouble du sommeil actuel, un trouble médical ou neurologique, un trouble mental, un trouble de la consommation de substance. Critères minimum, critères de sévérité et critères de durée : ils n existent plus dans la nouvelle classification. 6. Circadian Rhythm Sleep Disorder, Shift WorkType (Shift Work Disorder) Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Travail Posté (Trouble du Travail Posté) Autres noms : trouble du travail posté. Prévalence : la proportion des travailleurs postés dans la population active des pays industrialisés est passée de 5-8 % dans la dernière classification à 20 % dans la nouvelle classification. La prévalence estimée du trouble du travail posté demeure entre 2-5 %, mais elle pourrait être sensiblement plus élevée si on incluait les postes du matin. Début, évolution et complications : la nouvelle classification indique que, puisque le travail posté est souvent combiné avec de longues heures de travail, la fatigue peut être un facteur compliquant. L adaptation circadienne est souvent contrecarrée par une exposition à la lumière au mauvais moment de la journée et la tendance de la plupart des travailleurs à reprendre des activités de jour et un sommeil de nuit durant les week-ends et les vacances. Critères Diagnostiques Trouble du Rythme Circadien du Sommeil, Type Travail Posté Seuls 4 critères sont utilisés (5 dans l ancienne classification) : A. Il existe une plainte d insomnie ou de somnolence excessive associée à des postes de travail récurrent qui chevauchent les horaires habituels de sommeil. B. Les symptômes sont associés avec le travail posté sur une durée d au moins un mois. C. L agenda de sommeil ou le suivi actigraphique sur au moins 7 jours montrent un système circadien perturbé et des horaires de sommeil mal alignés (synchronisés). Critères minimum, critères de sévérité et critères de durée : ils n existent plus dans la nouvelle classification. Diagnostic différentiel : dans la nouvelle classification : une frustration croissante, des attentes négatives et une pauvre hygiène de sommeil peuvent prédisposer l individu au développement d une insomnie psychophysiologique co-existante. Une consommation de substances et d alcool ou une dépendance peuvent résulter d efforts à traiter le trouble du sommeil. 7. Circadian Rhythm Sleep Disorder Due to Medical Condition Trouble du Rythme Circadien du Sommeil dû à une Condition Médicale Autres noms : aucun Caractéristiques essentielles : le trouble du rythme circadien du sommeil dû à une condition médicale est une condition médicale ou neurologique primaire sousjacente. Selon le trouble neurologique ou médical sous-jacent, les patients peuvent présenter une variété de symptômes, incluant une insomnie et une somnolence excessive. Le profil veille-sommeil peut aller d altérations de la phase à des profils veille-sommeil irréguliers. Critères Diagnostiques Trouble du Rythme Circadien du Sommeil dû à une condition médicale A. Il existe une plainte d insomnie ou de somnolence excessive liée à une altération du système circadien ou un mauvais alignement entre le système circadien et les facteurs exogènes qui affectent le timing et la durée du sommeil. B. Un trouble médical ou neurologique sous-jacent explique de manière prédominante le trouble du rythme circadien du sommeil. C. L agenda de sommeil ou le suivi actigraphique sur au moins 7 jours montrent un rythme circadien perturbé ou de faible amplitude. D. La perturbation du sommeil n est pas mieux expliquée par un autre trouble du sommeil actuel, un trouble mental, la consommation de médicament, ou un trouble de la consommation de substance. Sous-types Cliniques et pathophysiologiques : plusieurs conditions médicales et neurologiques ont été associées à des perturbations des rythmes circadiens : Démence et Alzheimer (altérations de la phase du sommeil, diminution de l amplitude ou disparition des rythmes circadiens, sundowning), troubles du mouvement (plusieurs altérations circadiennes dans la Maladie de Parkinson et fluctuations motrices selon un rythme diurne), cécité (les aveugles avec un trouble de type libre-cours devraient être codés avec un trouble de type libre-cours ; les autres troubles de rythme peuvent être codés ici), encéphalopathie hépatique (insomnie et somnolence excessive, et des troubles de type retard de phase peuvent être observés chez les patients atteints de cirrhose). 8. Other Circadian Rhythm Sleep Disorder (Circadian Rhythm Disorder, NOS) Autre Trouble du Rythme Circadien du Sommeil (Trouble du Rythme Circadien) Troubles qui 1) satisfont les critères généraux de trouble du rythme circadien du sommeil tels qu ils sont définis plus haut ; 2) ne sont pas dus à une drogue ou une substance, et 3) ne remplissent pas les critères pour d autres troubles du rythme circadien du sommeil classifiés ici. 9. Other Circadian Rhythm Sleep Disorder Due to Drug or Substance Autre Trouble du Rythme Circadien du Sommeil dû à une Drogue ou une Substance Troubles qui 1) satisfont les critères généraux de trouble du rythme circadien du sommeil tels qu ils sont définis plus haut ; 2) sont dus à une drogue ou une substance, et 3) ne remplissent pas les critères pour d autres troubles du rythme circadien du sommeil classifiés ici. Une version détaillée de cet article est disponible sur Les troubles du rythme circadien du sommeil 14 15

6 Médecine du sommeil (2009) 6, J. Taillard more psychostimulants. The morningness/eveningness questionnaire developed by Horne and Ostberg is the gold standard but has some limitations (19items, unadapted to shift workers, etc.) and must be corrected with age. A brief description of morning and evening types followed by a self-assessment of the chronotype could be an alternative in sleep clinic Elsevier Masson SAS. All rights reserved. FICHE PRATIQUE L évaluation du chronotype en clinique du sommeil Clinical evaluation of the chronotype in sleep medicine MOTS CLÉS Chronotype ; Questionnaire de matinalité, vespéralité KEYWORDS Chronotype; Morningness, eveningness questionnaire Adresse jack.taillard@gmail.com. J. Taillard Genpphass CNRS UMR-5227, groupe hospitalier Pellegrin, CHU de Bordeaux, université de Bordeaux, Bordeaux cedex, France Reçu le 3 janvier 2009 ; accepté le 2 février 2009 Disponible sur Internet le 2 avril 2009 Résumé L examen visuel d un agenda du sommeil permet de diagnostiquer les troubles du rythme circadien du sommeil (TRCS) et de visualiser une mauvaise hygiène du sommeil ou un syndrome d insuffisance du sommeil. Les questionnaires de chronotypes, qui permettent d identifier les sujets du matin ou du soir, présentent un intérêt indéniable en clinique du sommeil mais ne peuvent pas être utilisés pour confirmer un TRCS. L estimation du chronotype permet d expliquer les horaires de sommeil et leur stabilité, la durée du sommeil, les besoins de sommeil, la qualité du sommeil, la somnolence matinale, l adaptation au travail posté, etc. De plus, les sujets du soir sont confrontés à une privation chronique de sommeil les jours de travail qu ils compensent en allongeant la durée du sommeil les jours de repos et en consommant des substances éveillantes. Le questionnaire de matinalité et vespéralité de Horne et Ostberg serait le questionnaire de référence, mais celui-ci présente certaines limites (19 items, non adapté aux sujets travaillant en poste ou de nuit, etc.) et doit prendre en compte l âge des sujets. En revanche, le fait de présenter les caractéristiques des sujets du matin et du soir et de demander ensuite au sujet d estimer son chronotype serait une alternative en clinique du sommeil Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Sleep logs are recommended as a method in the assessment of patients with circadian rhythm sleep disorders (CRSD). This tool can evaluate bad sleep hygiene and insufficient sleep syndrome. Chronotype questionnaires developed to assess morning and evening preferences cannot be used as an assessment of CRSD. However, chronotype is an important predictor of sleep timings, sleep stability, sleep duration, sleep need, sleep quality, morning sleepiness, and adaptability to shift work, etc. Evening types built up a sleep debt during the week for which they compensate on free days by lengthening their sleep and by consuming /$ see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi: /j.msom Introduction L estimation du chronotype (sujet du matin, sujet du soir) par questionnaire va fournir des informations sur les caractéristiques circadienne et homéostatique du cycle veille/sommeil d un patient. Ces informations vont permettre au clinicien de mieux appréhender les besoins de sommeil du patient, les troubles du sommeil liés aux chronotypes extrêmes. Elles vont éclairer les données obtenues sur l hygiène du cycle veille/sommeil, l addiction aux substances éveillantes, ainsi que sur la comorbidité ressentie, en particulier l humeur. Elles permettront de mieux déterminer l heure de début de la luminothérapie, si un traitement est mis en place. Cependant, l estimation du chronotype par questionnaire n est pas recommandée par l American Academy of Sleep Medecine (AASM) pour diagnostiquer les troubles du rythme circadiens du sommeil (TRCS) ou estimer l adaptation à des horaires anormaux. Dans le cadre de la prise en charge diagnostique et thérapeutique des TRCS, l AASM en 2007 recommande l agenda du sommeil. C est l outil de référence pour le diagnostic du syndrome d avance de phase, du syndrome de retard de phase, du syndrome hypernycthéméral (libre-cours), du rythme veille-sommeil irrégulier et du trouble du sommeil lié au travail posté [1 3]. L actigraphie est recommandée pour apprécier l effet du traitement. L objectif de ce travail est de présenter certains questionnaires de matinalité/vespéralité dont l utilisation en clinique du sommeil permet d accéder rapidement au chronotype du patient sans avoir à analyser un agenda de sommeil nécessairement établi sur une période assez longue. Rappel des données de l agenda du sommeil L agenda du sommeil est un outil simple, peu coûteux est très puissant qui permet de diagnostiquer les TRCS à l exception des troubles du décalage horaire. Une analyse visuelle de l agenda permet de déterminer simplement l organisation (horaires, durée, etc.) du sommeil jour après jour. Pour cela, le sujet doit consigner l heure de coucher, l heure d extinction des lumières, les périodes de sommeil nocturne, l heure de réveil matinal, l heure de lever, les périodes de sommeil diurne (sieste). La durée de l agenda doit se faire au moins sur trois semaines pour avoir une bonne évaluation des horaires du sommeil pendant les jours de travail et de repos. Une analyse quantitative du sommeil peut être effectuée, mais elle impose une bonne compliance du sujet et surtout une bonne perception de son sommeil. Dans le syndrome de retard de phase, l heure d endormissement est tardive (2 6 heures) de même que l heure de lever (10 14 heures). Dans le syndrome d avance de phase, les heures de coucher (souvent avant 20 heures) et de lever (avant quatre heures) sont très précoces. Dans ces deux syndromes l endormissement, même s il est décalé, doit être rapide et le sommeil stable. Dans le syndrome hypernycthéméral, les heures de coucher et de lever se décalent progressivement d un jour à l autre. Dans le rythme veille-sommeil irrégulier, on note de nombreuses siestes diurnes et un sommeil entrecoupé de longs éveils. L agenda de sommeil permet aussi de confirmer une mauvaise hygiène de sommeil (heures de coucher et de lever irrégulières) et un syndrome d insuffisance de sommeil (une dette de sommeil pendant les jours de travail compensée par un allongement considérable de la durée du sommeil pendant les jours de repos). Questionnaire de chronotype Description des chronotypes Même si l estimation du chronotype (sujet du matin, sujet du soir) ne permet pas de porter un diagnostic de TRCS, elle donne des informations très utiles dans la pratique clinique en médecine du sommeil. Ainsi les sujets du matin sont fatigués le soir, se couchent et se lèvent tôt, se réveillent en forme et alerte et trouvent qu il est difficile de rester éveillé la nuit. Les sujets du soir ont leurs performances au maximum le soir, se couchent et se lèvent relativement tard, se réveillent fatigués et trouvent qu il est difficile de rester éveillé le matin. Les chronotypes seraient associés à plusieurs polymorphismes au niveau de gènes impliqués dans l horlogerie circadienne (Clock et Per3) [4,5]. Il est donc relativement acceptable de penser que les préférences d horaires du sommeil soient sous contrôle génétique. L estimation du chronotype évolue au cours de l âge : les enfants sont généralement du matin, progressivement ils deviennent du soir pour atteindre un maximum de vespéralité autour de l âge de 20 ans et ensuite progressivement, ils redeviennent du matin avec l âge [6]. Dans une population d adultes (17 80 ans), on observe 40 % de sujets du matin et 11 % de sujets du soir [7]. Après correction de l effet de l âge sur le chronotype, on observe 25 % de sujets du matin et 26 % de sujets du soir dans une population âgée de 30 à 49 ans [8] ; et 28 % de sujets, du matin et 20 % de sujet, du soir dans une population de 44 à 58 ans [9]. La phase circadienne de nombreuses variables comportementales et physiologiques apparaît en moyenne deux heures plus tôt chez les sujets du matin comparativement aux sujets du soir [10 13].

7 L évaluation du chronotype en clinique du sommeil 33 Médecine du sommeil (2009) 6, La régulation homéostatique du sommeil serait aussi différente en fonction du chronotype. Les sujets du matin accumuleraient plus rapidement la pression homéostatique pendant l éveil et la dissiperaient plus rapidement au cours du sommeil que les sujets du soir [13,14]. De plus, les sujets du soir exprimeraient des besoins de sommeil plus grands que les sujets du matin [7,9]. Les durées de sommeil et les heures de lever et de coucher sont beaucoup plus stables chez les sujets du matin que chez les sujets du soir [7,15]. Ainsi, les sujets du matin présenteraient une rigidité du sommeil et des habitudes de vie, tandis que les sujets du soir présenteraient une flexibilité du sommeil et des habitudes de vie [10]. Cette mauvaise hygiène du sommeil, additionnée à des besoins plus grands et des horaires préférentiels de sommeil différents de ceux imposés par notre société, font que les sujets du soir se trouvent en dette de sommeil pendant les jours de travail et tentent de compenser cette dette de sommeil en allongeant leur durée de sommeil pendant les jours de repos [7,9,16]. Cela peut expliquer pourquoi les sujets du soir ont un plus grand penchant pour la consommation de substances éveillantes [7,17]. Les sujets du soir auraient aussi une plus grande facilité à s adapter au travail de nuit ou posté [18]. Concernant les traits psychologiques, il ressort de différentes études que les sujets du soir ont tendance à être des personnes extraverties, impulsives, neurotiques et avides de sensations [19,20]. Nous avons aussi montré que le chronotype est lié à des plaintes du sommeil spécifiques, la tendance à être du matin serait liée à des difficultés de maintien de sommeil et l impossibilité de se rendormir dans le petit matin, et la tendance à être du soir serait liée à des difficultés d endormissement et une somnolence matinale [21,22]. La tendance à être du soir serait aussi liée au trouble de l humeur [22]. Le questionnaire de Horne et Osberg Le questionnaire de matinalité/vespéralité élaboré par Horne et Ostberg [23] est actuellement le plus utilisé pour estimer le chronotype chez l adulte et c est celui proposé par l AASM. Il est composé de 19 questions portant sur les préférences de vie (activité, cycle veille/sommeil, repas) et l état de fatigue et somnolence à certain moment de la journée. Ce questionnaire et son interprétation sont disponibles en français sur le site Les propriétés psychométriques de ce questionnaire sont bonnes [24]. En revanche, ce questionnaire n est pas adapté aux personnes qui travaillent suivant des horaires inhabituels. Le score total du questionnaire peut varier entre 16 et 86. Un score inférieur à 42 identifie les sujets du soir et un score supérieur à 58 identifie les sujets du matin. Les deux chronotypes extrêmes sont identifiés lorsque le score est inférieur à 31 (sujet nettement du soir) et supérieur à 69 (sujet nettement du matin). Comme ce questionnaire est très sensible à l âge nous avons proposé une classification adaptée aux sujets matures (de 44 à 58 ans : un score inférieur à 53 identifie les sujets du soir et un score supérieur à 64 identifie les sujets du matin). Les deux chronotypes extrêmes sont identifiés lorsque le score est inférieur à 47 (sujet nettement du soir) et supérieur à 69 (sujet nettement du matin). Terman et Terman [25] proposent des horaires de luminothérapie adaptés en fonction du score du questionnaire. Ces horaires adaptés sont proposés sur le site Toutefois, ces recommandations ne prennent pas en compte l âge des sujets. Le questionnaire de chronotype de Munich Un autre questionnaire décrit par l AASM est le questionnaire de chronotype de Munich développé par Roenneberg et al. [16]. Ce questionnaire est beaucoup plus facile à utiliser que le questionnaire de Horne et Ostberg. Les sujets doivent donner l heure à laquelle ils se couchent, l heure à laquelle ils s endorment, l heure à laquelle ils se réveillent et l heure à laquelle ils se lèvent pendant les jours de travail et les jours de repos. Ils notent aussi la perception de leur chronotype sur une échelle de 0 (type matinal extrême) à 6 (type tardif extrême). Ce questionnaire permet de déterminer le chronotype sur la base de la localisation du milieu du sommeil (exprimé en heures : minutes calculé entre l endormissement et le réveil). Le milieu du sommeil calculé pendant les jours de repos permettrait de déterminer le chronotype. Actuellement, une formule permet de calculer le milieu du sommeil corrigé en fonction de l éventuelle dette de sommeil occasionnée par le travail (MSFSc) et de déterminer le chronotype. Ainsi : MSFSc = MSF 0,5 (SLDF SLD ) oùsld = (5 SLDW +5 SLDF)/7. MSW : milieu du sommeil pendant les jours de travail ; MSF : milieu du sommeil pendant les jours de repos ; SLDW : durée du sommeil pendant les jours de travail ; SLDF : durée du sommeil pendant les jours de repos ; SLD : durée moyenne de sommeil. Les sujets du matin ont un MSFSc inférieur ou égal à 2,17 et les sujets du soir ont un MSFSc supérieur à 7,25. Ce questionnaire a été largement utilisé (plus de personnes âgées de 10 à 90 ans) et pourrait être une alternative à tous les questionnaires permettant d estimer le chronotype, mais il semble que l auteur fasse évoluer au fil du temps le calcul du score (milieu du sommeil pendant les jours de repos, ensuite milieu du sommeil en fonction des besoins de sommeil et, pour terminer, milieu du sommeil en fonction de la dette de sommeil, etc.). De plus, ce questionnaire est aussi sensible à l âge et au sexe. Ce questionnaire n est pas non plus adapté aux personnes qui travaillent suivant des horaires inhabituels. Ce questionnaire permet de calculer le jet-lag social (jetlag social = MSF MSW). Si la valeur absolue est supérieure à deux, il existe un jet-lag social qui va entraîner une prise importante de stimulant et pouvant conduire à des troubles de l humeur. Toutefois, Roenneberg et al. [26] montrent qu on obtient le même résultat que celui obtenu aux 19 questions du questionnaire de Hörne et Ostberg en interrogeant les sujets sur leur perception sur une échelle de 0 (type matinal extrême) MISE AU POINT Mélatonine et troubles du rythme veille-sommeil Melatonin and sleep-wake rhythm disturbances MOTS CLÉS Mélatonine ; Rythme circadien ; Veille-sommeil ; Insomnie KEYWORDS Melatonin; Circadian rhythm; Sleep-wake; Insomnia B. Claustrat Adresse bruno.claustrat@chu-lyon.fr. Service d hormonologie, centre de médecine nucléaire, groupement hospitalier Est, 59, boulevard Pinel, Bron, France Reçu le 3 janvier 2009 ; accepté le 2 février 2009 Disponible sur Internet le 1 avril 2009 Résumé La mélatonine, hormone produite par la glande pinéale, est sécrétée préférentiellement pendant la nuit avec un pic situé vers 03 h 00 du matin. Ce rythme endogène est généré par les noyaux suprachiasmatiques de l hypothalamus et entraîné par l alternance jour/nuit. La lumière artificielle selon les conditions d administration supprime ou décale la sécrétion de mélatonine. Le rôle de la mélatonine est celui d un synchroniseur endogène des rythmes circadiens, des rythmes de température et de veille-sommeil en particulier. L administration de mélatonine est capable d influencer son rythme endogène selon une courbe de réponse de phase. Cette donnée constitue la base physiologique du traitement des dysrythmies (syndrome de franchissement rapide des fuseaux horaires, syndrome de retard de phase, désynchronisation chez les aveugles). L intérêt de la mélatonine dans le traitement de l insomnie, en particulier liée au vieillissement, vient d être relancé avec la mise sur le marché d une préparation à libération prolongée Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Melatonin, a methoxyindole hormone secreted by the pineal gland, is synthesized at night under normal environmental conditions. The endogenous rhythm of secretion is generated by the suprachiasmatic nuclei and entrained to the light/dark cycle. Light is also able to suppress melatonin production according to the light schedule. Melatonin plays the role of an endogenous synchroniser, able to stabilize or to reinforce the rhythms such as core temperature and sleep-wake cycles. Exogenous melatonin is able to influence the endogenous secretion of the hormone according to a phase response curve. There are practical implications for this property in situations where biological rhythms are disturbed (jet-lag, delayed sleep phase syndrome, blind people, insomnia in elderly people). The recent development of an oral /$ see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi: /j.msom

8 Mélatonine et troubles du rythme veille-sommeil B. Claustrat controlled-release melatonin preparation has reopened the interest of this compound in the treatment of insomnia, especially related to aging Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Introduction La mélatonine, hormone sécrétée essentiellement par la glande pinéale, n est pas une substance de découverte récente, puisqu elle a été identifiée dès 1958 [1]. Ce composé lipophile de structure indolique qui dérive de la sérotonine après deux étapes de transformation biochimique a pour rôle de renseigner l organisme sur la position de l alternance jour/nuit, afin de mettre en phase celui-ci avec l environnement. Le message hormonal qui s ajuste sur la durée de la période d obscurité est traduit à l échelle des 24 heures et de l année. Ainsi, la mélatonine participe à la régulation de phénomènes rythmiques, journaliers et saisonniers. Cependant chez l Homme, son rôle dans le contrôle de phénomènes saisonniers reste difficile à cerner, en particulier sous nos latitudes. Les données développées dans cet article concernent uniquement les interactions de la mélatonine avec les rythmes circadiens. La sécrétion étant positionnée de façon stable pendant la nuit, il était tentant et légitime de vouloir attribuer à cette neurohormone les propriétés d un hypnotique naturel dès le début de l aventure scientifique. Après des années de résultats inconstants, la question est relancée avec la mise sur le marché d une préparation à libération prolongée. Aspects physiologiques Le rythme nycthéméral de mélatonine Le profil journalier et le métabolisme de la mélatonine En l absence d un stockage intraépiphysaire, la mélatonine est directement libérée dans le sang après sa synthèse. Le profil plasmatique de mélatonine représente fidèlement la sécrétion hormonale. Celle-ci se situe préférentiellement pendant la nuit, s étalant sur environ dix heures ; la concentration maximum est atteinte en moyenne vers 03 h 00 à 04 h 00 du matin, mais cette position varie selon le chronotype, alors que les taux diurnes sont indétectables ou très faibles. Si une périodicité de prélèvement d une heure est suffisante pour évaluer fidèlement la sécrétion, la mise en évidence d épisodes sécrétoires nécessite un échantillonnage plus fréquent (Fig. 1) [2]. Le message mélatonine présente une grande hétérogénéité d un sujet à l autre, alors qu il est très reproductible chez un même sujet d un jour à l autre. Chez certains individus (5 % environ), la sécrétion peut être très discrète ou même exceptionnellement absente, sans conséquence évidente sur la qualité du sommeil ou les capacités d adaptation à une perturbation des rythmes. La sécrétion s amortit progressivement avec l âge, avec une tendance à l avance de phase, ou une disparition totale chez le vieillard [3]. Le résultat contradictoire (amplitude conservée), obtenu dans des conditions de constante routine par le groupe de Czeisler, va à l encontre des données générales rapportées au cours du vieillissement pour la plupart des rythmes chez les mammifères [4]. La mélatonine franchit la barrière hématoencéphalique sang à tissu nerveux en particulier. Des récepteurs à la mélatonine sont présents au niveau du système nerveux central. Une petite fraction de la mélatonine est transformée en dérivés de la kynurénine dont le rôle physiologique est encore imprécis, vraisemblablement en relation avec l excitabilité neuronale. La plus grande partie de la mélatonine est oxydée en 6-hydroxymélatonine par le cytochrome hépatique CYP1A2 ou déméthylée par le CYP2C19. Le produit de sulfatation de la 6-hydroxymélatonine ou 6- sulfatoxymélatonine (amt6s) constitue le catabolite majeur éliminé dans les urines [5]. Le dosage urinaire de l amt6s sur diurèse fractionnée (par tranche de 3 ou 4 heures) ou le dosage de la mélatonine salivaire constitue une approche non invasive pour évaluer la sécrétion de mélatonine [6]. Cependant, les recueils de ces échantillons biologiques nécessitent de réveiller les sujets. Le système de régulation de la sécrétion de mélatonine Horloge interne Une horloge interne située dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) contrôle le rythme de mélatonine, comme l ensemble des rythmes circadiens (veille/sommeil, température, cortisol, comportement alimentaire, etc.). Le fonctionnement autoentretenu de l horloge circadienne repose sur des mécanismes impliquant des gènes (Clock, Bmal, Per, Cry, etc.) et leurs produits dont certains forment une boucle de rétroaction négative [7]. La sortie du système est représentée par les variations circadiennes de la vasopressine qui constitue le neuromédiateur princeps des NSC. Une combinaison de polymorphismes portant sur les gènes horloges module le chronotype. Un allèle court du gène Per3 est associé préférentiellement au syndrome de retard de phase [8]. Une mutation du gène Per2, conduisant à une modification de la phosphorylation de la protéine de régulation PER2 et par conséquent son turn-over, a été mise en évidence chez une famille présentant un syndrome d avance de phase [9]. La voie principale de régulation de la sécrétion de mélatonine est polysynaptique, empruntant initialement le système nerveux central jusqu à la moelle thoracique supérieure, puis le système sympathique. Les noyaux paraventriculaires de l hypothalamus constituent une structure de régulation intermédiaire importante, impliquant une balance glutamate/gaba dans la genèse de la sécrétion [10]. Le contrôle terminal épiphysaire est assuré par des fibres noradrénergiques issues des ganglions cervicaux supérieurs [11]. Il existe un contrôle parasympathique de moindre importance et un contrôle central à partir de l habenula encore mal connu. De très nombreux neuromédiateurs sont impliqués dans le contrôle de l activité Figure 1. Le profil plasmatique de mélatonine est très hétérogène d un individu à un autre (S1, S2, S3), mais très reproductible chez un même individu (S1a, b, S2a, b, S3a, b). Les flèches indiquent les pics significatifs. épiphysaire mais leur rôle contribue seulement à moduler la transmission noradrénergique. Il existe une boucle de rétrocontrôle, n obéissant pas aux lois classiques de la physiologie endocrinienne par l intermédiaire de la mélatonine qui module l activité électrique et métabolique des NSC par l intermédiaire de récepteurs spécifiques [12]. L alternance lumière/obscurité (ou jour/nuit) L alternance lumière/obscurité (ou jour/nuit) constitue le synchroniseur majeur du système, par l intermédiaire des voies d entraînement photiques. En présence de lumière, l hyperpolarisation sur la voie rétinohypothalamique inhibe la transmission noradrénergique. Au contraire, celle-ci est activée à l approche de la nuit et la synthèse de mélatonine est stimulée par suite de l augmentation de la synthèse de la N-acetyltransférase, enzyme-clé qui catalyse l avant-dernière étape de la biosynthèse de la mélatonine. L hormone est libérée passivement à partir du pinéalocyte dans le sang veineux et module l activité cérébrale après passage de la barrière hématoencéphalique [13]. Cet effet synchroniseur de la lumière peut être objectivé par l administration de lumière artificielle. Lorsque l éclairement est administré le soir, un retard de phase est obtenu (Fig. 2b). À l inverse, une avance de phase est observée après administration de la plage lumineuse tôt le matin (Fig. 2c). L administration simultanée de plages lumineuses vespérale et matinale peut conduire à un rétrécissement de la sécrétion de mélatonine (Fig. 2d). Les modifications de la photopériode naturelle au cours des saisons peuvent-elles se répercuter sur la sécrétion de mélatonine? Les résultats à ce sujet sont assez divergents, en particulier parce que l éclairage artificiel peut exercer un effet de masque 1 sur le phénomène. Une variation 1 «L effet de masquage est le résultat de l influence d un stimulus externe sur un paramètre biologique, sans relation avec sa variation rythmique. Par exemple, l activité physique, à n importe quelle heure de la journée, induit une augmentation ponctuelle de la température qui se superpose au rythme circadien. Manger, dormir ou changer de posture «brouillent» le rythme de température, témoin de l activité de l horloge circadienne. L enregistrement en «constante routine» permet de «démasquer» la composante endogène des rythmes en éliminant ou en répartissant régulièrement sur les 24heures les réponses physiologiques aux stimuli environnementaux ou comportementaux.

9 Mélatonine et troubles du rythme veille-sommeil B. Claustrat Figure 2. Effets de la lumière artificielle sur le profil plasmatique de mélatonine. Lorsque la lumière est administrée une seule fois pendant la nuit, la sécrétion est inhibée (a). Après administration répétée dans les mêmes conditions, la sécrétion se décale progressivement sur le matin (retard de phase, ). Le profil plasmatique est retardé (b), avancé (c) ou rétréci (d) selon l heure d administration de la plage lumineuse (soir, b ; matin, c ; soir plus matin, d). saisonnière est difficile à observer sous nos latitudes, d autant que les changements d heure légale au printemps et en automne interfèrent dans les résultats. À une latitude élevée (Finlande), il a été observé chez la femme un élargissement de deux heures du pic sécrétoire de mélatonine en hiver par rapport à la période estivale associé à une réduction du taux des stéroïdes sexuels et une modification du cycle ovarien [14]. L effet bénéfique de la lumière dans la dépression saisonnière ne trouve pas d explication dans une modification de la sécrétion de mélatonine, au moins sous nos latitudes. Effet inhibiteur de la lumière La lumière peut aussi exercer un effet inhibiteur sur la sécrétion de mélatonine, selon l heure d administration de la plage lumineuse, à condition d administrer un éclairement suffisant et prolongé à un horaire optimum (2500 lux entre 02 h 00 et 04 h 00 du matin) (Fig. 2a). Ce résultat obtenu par Lewy et al. [15] dès 1980 est important car il montre pour la première fois l influence de la lumière sur les rythmes biologiques chez l Homme. Cet effet inhibiteur présente une sensibilité spectrale, la lumière bleue (autour de 480 nm) étant la plus active alors que la lumière rouge est sans effet [16]. Il est dose-dépendant et perceptible avec un éclairage de niveau domestique (environ 200 lux), à condition que l individu y soit directement soumis. Lorsque l éclairement est administré plusieurs nuits consécutives, la sécrétion de mélatonine échappe à cet effet inhibiteur et se décale progressivement vers le matin (retard de phase). Chez certains aveugles, en l absence totale de perception de la lumière, le rythme de mélatonine est en libre-cours, avec une période légèrement supérieure à 24 heures. Cependant, l effet inhibiteur de la lumière est conservé chez quelques cas [17]. Toute perturbation à un niveau quelconque de l axe de régulation entraîne de façon non spécifique une altération de la sécrétion de la mélatonine, phénomène observé en particulier dans les lésions cervicales où le rythme de mélatonine est aboli et certaines sympathalgies ou dysautonomies [17] ; dans l algie vasculaire de la face, une avance de phase de la sécrétion associée à une diminution de l amplitude a été décrite [18]. La sécrétion de mélatonine des migraineux présente une hypersensibilité à la lumière [19]. Dans les dysautonomies, diabétiques, l amplitude du rythme de mélatonine est diminuée [20]. Le rythme de mélatonine, un marqueur fidèle de l horloge circadienne Il existe une très bonne corrélation entre le score de la réponse au questionnaire de Horne et Ostberg et la phase du rythme de mélatonine, en particulier avec le début de l ascension nocturne (melatonin onset). De plus, une relation étroite entre le pic de mélatonine plasmatique et le minimum de température est observée. Cette relation de phase est conservée dans les conditions de constante routine. Lorsqu une plage lumineuse est administrée au voisinage du nadir de température, les décalages des rythmes de mélatonine et de température vont dans le même sens et sont équivalents, suggérant un contrôle commun de ces deux rythmes par une même horloge. Cependant, au contraire du rythme de température, le rythme de mélatonine est peu sensible aux effets de masquage 1, hormis celui exercé par la lumière. Pour éliminer ce phénomène, Lewy et al. préconisent d enregistrer comme marqueur de phase de l horloge circadienne le début du profil de mélatonine sous lumière faible, inférieure à 50 lux (dim light melatonin onset, DLMO) [21]. La mélatonine, un synchroniseur endogène chez l Homme Le rôle physiologique de la mélatonine est difficile à étudier chez l Homme. Si la mélatonine répond à la définition d une hormone, le modèle de déficit hormonal corrigé par un apport exogène, classique en endocrinologie, n existe pas dans l espèce humaine. En effet, les patients dont le rythme de mélatonine est aboli après exérèse d un pinéalome ne constituent pas un modèle pur de déficit hormonal en raison des séquelles consécutives à la chirurgie et/ou de la radiothérapie, en particulier sur les structures nerveuses adjacentes. En outre, l étude des effets sur le sommeil de la suppression de mélatonine par la lumière est impossible à Figure 3. La mélatonine, un synchroniseur endogène. réaliser, puisque l administration de lumière nécessite de réveiller les sujets (!) et les -bloquants possèdent une action propre sur le sommeil. Enfin, des antagonistes spécifiques des différents types de récepteurs à la mélatonine ne sont pas encore disponibles pour des études cliniques. La sécrétion de mélatonine se positionne en fonction de l alternance jour/nuit tout en montrant une relative inertie à l égard de celle-ci. L idée générale est que la mélatonine constitue un synchroniseur endogène capable de stabiliser les rythmes circadiens, de les renforcer ou de maintenir leur relation de phase (Fig. 3) [22,23]. Ce rôle de synchroniseur endogène s affirme progressivement dans la régulation de la plupart des grandes fonctions physiologiques, immunité ou régulation de la pression sanguine par exemple. L effet sur le rythme de température répond à cette idée, puisque la sécrétion de mélatonine contribue à renforcer la baisse nocturne de la température, facilitant ainsi l installation du sommeil [24]. Ce résultat est vraisemblablement la conséquence d une vasodilatation liée à l activation de récepteurs vasculaires centraux (polygone de Willis, hypothalamus) et/ou périphériques. Les arguments avancés à propos de l effet sur les rythmes de cortisol et veillesommeil sont plus indirects. Ainsi, les rythmes de cortisol et de mélatonine conservent une étroite relation de phase dans les conditions de libre-cours ou après décalage horaire. De plus, un effet modulateur direct de la mélatonine sur la sécrétion de cortisol est à considérer [25]. Il existe une relation entre le rythme veille/sommeil et la durée de la sécrétion de mélatonine ou sa position. Les longs dormeurs présentent un allongement de la durée de sécrétion de mélatonine et leur température nocturne reste abaissée plus longtemps [26]. Plusieurs études montrent que, lorsque la sécrétion de mélatonine est décalée vers le matin sous l effet d un éclairement nocturne intense et répété, le sommeil diurne de récupération présente une architecture plus physiologique s il est synchrone de la sécrétion de mélatonine. Dans le même temps, la vigilance nocturne est améliorée [27]. Aspects pharmacologiques Les récepteurs à la mélatonine Deux sous-types de récepteurs (MT1 et MT2), couplés aux protéines G, ont été clonés et caractérisés chez les mammifères. Un troisième site de liaison appelé MT3 a été caractérisé comme une enzyme quinone réductase 2. Cette enzyme participe à la protection contre le stress oxydatif. La mélatonine a aussi été décrite comme un ligand pour le récepteur orphelin relié aux rétinoïdes (RZR/ROR ). Ces données déjà anciennes n ont pas été confirmées par des travaux récents. Enfin, la mélatonine interagit avec des protéines intracellulaires telles que la tubuline, la calréticuline et la calmoduline (dont la liaison au Ca 2+ est antagonisée par la mélatonine). La distribution des récepteurs MT1 et MT2 est ubiquitaire et varie selon les espèces. Les données chez l Homme n ont fait l objet que de quelques publications [28]. Les récepteurs MT1 et MT2 sont exprimés seuls ou isolement dans différents tissus, en particulier dans le système nerveux central. Le récepteur MT1 présente une affinité supérieure à celle de MT2. Dans l hypothalamus, ces récepteurs sont présents dans les noyaux paraventriculaires où ils sont colocalisés avec les neurones à CRF et les NSC. Il est à noter que chez l Homme seuls sont présents à ce niveau les récepteurs MT1 dont l activation contribue à diminuer l activité électrique neuronale, alors que l activation des récepteurs MT2 présents chez le rat modifient la phase du rythme de cette activité. Les récepteurs MT1 et MT2 sont aussi présents dans l hippocampe, le cervelet où ils modulent l activité des interneurones gabaergiques et les synapses glutamatergiques. Les récepteurs MT1 sont présents dans les structures dopaminergiques centrales (i.e., substantia nigra, putamen, cortex préfrontal, amygdale, hippocampe). Les deux types de récepteurs sont exprimés dans différents types cellulaires de la rétine (cellules horizontales, amacrines, ganglionnaires et segment intérieur des bâtonnets),

10 Mélatonine et troubles du rythme veille-sommeil B. Claustrat suggérant que cette structure est une cible pour l action de la mélatonine. Ces récepteurs sont aussi mis en évidence sur les neurones à dopamine. La dopamine et la mélatonine exercent une inhibition réciproque sur leur synthèse, variable selon le moment de la journée, la mélatonine facilitant l adaptation aux faibles intensités lumineuses. Dans la maladie d Alzheimer, l expression des récepteurs est en général diminuée, en particulier pour les récepteurs MT1 dans les NSC, le cortex, l hippocampe et la rétine. L augmentation isolée de l expression des récepteurs MT2 pourrait correspondre à un phénomène compensatoire lié à la diminution de l expression des récepteurs MT1. La régulation de ces récepteurs est complexe. Le niveau d expression des ARNm varie sur une base circadienne et est influencé chez l animal par le niveau de mélatonine circulante qui peut être modifié par pinéalectomie ou par administration de lumière. Pour d autres auteurs, l expression maximum de ces récepteurs qui coïncide avec le pic de mélatonine endogène suggère une absence de désensibilisation lors d un traitement prolongé. La conservation de l effet d entraînement par administration chronique de mélatonine chez l aveugle est un argument supplémentaire. Pharmacocinétique L administration per os de mélatonine à libération immédiate au volontaire sain conduit à des profils plasmatiques très hétérogènes. Il peut subsister une concentration résiduelle de mélatonine significative sur plusieurs heures, malgré un taux de renouvellement très rapide (Fig. 4). L administration d une dose aussi faible qu un milligramme conduit à des taux supraphysiologiques. La phase métabolique très courte (demi-vie de 20 à 40 minutes) est la conséquence partielle d un effet de premier passage hépatique intense, qui contribue de plus à des profils hétérogènes. Les données physiologiques et cinétiques ont conduit à la mise au point de préparations à libération contrôlée, qui ne permettent pas cependant d éviter l effet de premier passage hépatique puisqu il s agit de formes orales. Ces préparations génèrent un pic sanguin plus faible avec des concentrations significatives sur une durée prolongée. Leur utilisation doit être privilégiée lorsque la sécrétion endogène est diminuée. Effet chronobiotique Notion clé pour comprendre les potentialités thérapeutiques dans les troubles circadiens, l administration de mélatonine modifie la sécrétion endogène selon une courbe de réponse de phase (PRC, cf. article de Claude Gronfier dans ce numéro [67]) et non selon le phénomène de rétrocontrôle négatif classique en endocrinologie. La phase du rythme endogène est modifiée différemment (avance ou retard de phase) selon l heure d administration du stimulus exogène [29,30] (Fig. 5). Lorsque la mélatonine est administrée l après-midi ou dans la soirée, une avance de phase est observée, alors qu une administration matinale ou à midi conduit à un retard de phase, d amplitude plus faible ou même absent pour certains auteurs. L effet avance de phase s observe aussi sur le rythme de température [31]. L heure critique d administration de la mélatonine se situe vers 15 h 00, moment où se situe le changement de direction de l effet (effet retard de phase avant 15 heures, effet avance de phase après 15 heures). Ce repère horaire est modulé par le chronotype du sujet. L impact de la mélatonine se situe au niveau des NSC où des récepteurs ont été localisés [12]. Cet effet chronobiotique est observé avec une perfusion d une dose de mélatonine aussi faible que 20 g par trois heures, générant des taux sanguins voisins d un pic nocturne, mais aussi avec une gélule à libération rapide de quelques milligrammes de mélatonine. Étant donné l hétérogénéité de la pharmacocinétique per os, avec la possibilité d une concentration résiduelle de mélatonine sur Figure 4. La pharmacocinétique plasmatique est très hétérogène et conduit à des concentrations supraphysiologiques (> 100 pg/ml, trait horizontal) après administration per os d un milligramme de mélatonine. Figure 5. L administration de mélatonine modifie la sécrétion endogène de mélatonine selon une courbe de réponse de phase (PRC). Témoin (a). Le profil plasmatique présente une avance de phase après administration l après-midi ou le soir (b), un retard de phase après administration le matin ou à midi (c). L heure critique (ou turning point) qui correspond au changement de sens de la modification de la phase se situe vers 15 h 00. plusieurs heures liée à la clairance incomplète, le maintien de concentrations élevées au-delà de 15 heures peut annuler l effet retard de phase. Il est à noter que l effet retard de phase est moins marqué que l effet avance de phase. Certains auteurs contestent même l effet retard de phase. Ainsi, le groupe d Anna Wirz-Justice ne l observe pas dans une étude où cependant la pharmacocinétique de mélatonine est mal maîtrisée (administration per os) [32]. Par ailleurs, Scheer et Czeisler considèrent que l effet chronobiotique rapporté dans certaines études ne correspond pas à un effet sur l horloge, mais plutôt à une interaction métabolique sur la voie de biosynthèse de mélatonine en l absence d une étude en «constante routine» et d un effet sur d autres rythmes circadiens comme celui du cortisol [33]. Si pour les puristes, cet effet n est pas chronobiotique, en pratique, il apparaît intéressant de pouvoir retarder la sécrétion de mélatonine, quel qu en soit le mécanisme. Globalement, cet effet de la mélatonine sur sa propre sécrétion est l inverse de celui observé avec la lumière. Le retard de phase est plus facilement obtenu avec la lumière administrée le soir qu avec la prise de mélatonine le matin. Inversement, l avance de phase est plus facilement obtenue avec l administration vespérale de mélatonine qu avec la lumière du matin. Propriétés hypnotiques Le positionnement nocturne de la sécrétion de mélatonine a conduit à considérer très tôt cette hormone comme un hypnotique naturel ou une substance capable de moduler l architecture du sommeil. Une relation entre les pics ou les creux du profil plasmatique de mélatonine et les différents stades de sommeil n a pu être clairement démontrée [2]. Par ailleurs, le caractère épisodique ou pulsatile de la sécrétion reste discuté. La question devrait être réenvisagée en considérant la fréquence des prélèvements sanguins, mais aussi la limite de détection et la précision de la méthode de dosage. Considérant le couplage précis entre l augmentation de la sécrétion endogène et l ouverture de la «porte du sommeil», il est suggéré par Lavie que la mélatonine participe à la régulation du cycle veille-sommeil par inhibition des systèmes d éveil [34]. L existence de projections nerveuses à partir des NSC vers l aire préoptique ventrolatérale inhibitrice des systèmes d éveil est un argument. Les résultats concernant les effets sur le sommeil varient selon qu il s agit d une administration unique ou répétée chez le volontaire sain ou l insomniaque, selon l heure et la dose. Chez le volontaire sain, l effet de la mélatonine est plus marqué à 21 h 00 qu à 12 h 00 sur la propension au sommeil pour une dose de 5 mg [35]. Administrée dans l après-midi, la mélatonine montre un effet sédatif provoquant une augmentation de la sensation de fatigue, un allongement du temps de réaction, une diminution de la latence d endormissement, une augmentation de l activité et des fuseaux (stades I et II) [36,37]. Ces effets qualifiés de «soporifiques» par Wirz-Justice et Armstrong ne semblent pas liés directement à un abaissement de température, puisqu ils apparaissent avec de faibles doses de mélatonine qui ne modifient pas ce paramètre [38]. À forte dose (plusieurs milligrammes), un effet hypnotique inconstant est rapporté par quelques auteurs et les modifications de l EEG ne sont pas dose-dépendantes. Après plusieurs jours de traitement, l architecture du sommeil présente des modifications (augmentation de la densité du sommeil paradoxal et du stade II) compatibles avec un effet médié par l horloge circadienne ou chronohypnotique [39]. Au contraire, des benzodiazépines dont les effets s échelonnent entre une sédation faible et une anesthésie générale selon la dose, un sujet motivé se maintenant en position debout peut opposer une résistance volontaire aux effets de la mélatonine, même à forte dose. Il n a d ailleurs jamais été rapporté d intoxication aiguë à la mélatonine. En l absence de toxicité immédiate, la mélatonine a fait l objet de multiples études chez l insomniaque, impliquant différentes méthodes d évaluation (autoquestionnaire, actimétrie, polysomnographie). La majorité des études a été réalisée avec des préparations à libération immédiate à des doses souvent élevées (plusieurs milligrammes) pour contrebalancer la cinétique d élimination très rapide. Des effets non spécifiques ont pu être observés, conséquence d une interaction de la mélatonine avec la plupart des systèmes de neuromédiateurs lors de son administration à forte dose. La méta-analyse de Brzezinski et al., prenant en considération comme critères d évaluation la latence d apparition, l efficacité et la durée du sommeil, conclut à un effet significatif mais minime chez les sujets normaux et les insomniaques, chez ces derniers en particulier lorsque la sécrétion endogène est diminuée [40]. Une autre étude menée par l Agency for Healthcare Research and Quality de l université d Alberta conclut au peu d intérêt de la mélatonine comme promoteur de sommeil, sauf dans l insomnie

11 Mélatonine et troubles du rythme veille-sommeil B. Claustrat par retard de phase [41]. Son intérêt n est pas confirmé dans le traitement de l insomnie des personnes âgées. Ces méta-analyses, compliquées par la présence de nombreux sous-groupes de patients, soulignent la nécessité d une réévaluation de l effet hypnotique de la mélatonine lors d essais strictement contrôlés. Des études récentes ont montré l efficacité d une préparation orale de mélatonine (2 mg) à libération immédiate et prolongée (Circadin ) dans l insomnie primaire de patients de plus de 55 ans, indication pour laquelle cette forme pharmaceutique a reçu une AMM en Un essai réalisé sur un nombre important de patients montre que la qualité du sommeil et la vigilance du matin sont améliorées après trois semaines de traitement [42]. Il n existe pas d effet de sevrage ni d insomnie de rebond comme il peut être observé avec les benzodiazépines. Une autre étude montre que l effet hypnotique est d autant meilleur que la sécrétion de mélatonine est diminuée [43]. Ce résultat montre l importance d administrer un signal mélatonine mimant la sécrétion endogène. Traitement des troubles du rythme veille-sommeil avec la mélatonine Si l intérêt thérapeutique de la mélatonine est réel, cette substance naturelle très facile à synthétiser, donc non brevetable en l état, n a pas suscité l intérêt immédiat des laboratoires pharmaceutiques. Seule une forme galénique et/ou éventuellement une indication thérapeutique peut faire l objet d un brevet. Le statut de complément nutritionnel aux États-Unis a contribué à freiner le développement d une préparation répondant aux caractéristiques d un médicament. Beaucoup d études ont été réalisées par des équipes académiques sur des petits échantillons de patients, conduisant à des résultats de faible significativité. L effet chronobiotique est obtenu avec une forme orale simple, créant une surcharge rapide pendant un intervalle de temps relativement court (quelques 2 à 3 heures). Il est recommandé aux prescripteurs de s assurer que la mélatonine, matière première, est de qualité pharmaceutique. Cette condition est remplie pour les gélules préparées dans les officines. Cependant, la mélatonine n est pas inscrite à la pharmacopée européenne et il existe un vide juridique, la mélatonine n étant ni interdite ni autorisée. La dernière version de la Classification internationale des troubles du sommeil s est enrichi de nouveaux items dans le groupe des troubles du rythme veille-sommeil (Tableau 1), montrant ainsi l intérêt croissant des cliniciens dans la prise en compte de la dimension circadienne dans la pathologie du sommeil. Les différents syndromes sont pour la plupart justiciables d un traitement à la mélatonine, associé le cas échéant à la photothérapie. Il est à noter qu actuellement aucun système médical d administration de la lumière ne présente une ergonomie et une discrétion acceptables pour une utilisation en ambulatoire. Syndrome de retard de phase Il ne s agit pas d une insomnie vraie mais d une impossibilité à s endormir à une heure conventionnelle. Le rythme Tableau 1 Classification internationale des troubles du sommeil (American Academy of Sleep Medicine) : sousgroupe : trouble circadien du sommeil. Syndrome de retard de phase Syndrome d avance de phase Rythme veille-sommeil irrégulier Syndrome hypernycthéméral ou du cycle veille-sommeil différent de 24 heures ou en libre-cours Syndrome de franchissement rapide des fuseaux horaires (ou jet-lag syndrome) Travail posté En relation avec un trouble médical Autre non spécifié Par drogue ou substance veille-sommeil est synchronisé sur 24 heures. Cependant, sa relation temporelle (ou phase) est anormale par rapport aux horaires usuels mais reste stable d un jour à l autre. Ce syndrome concerne essentiellement des adolescents. Une fois installé, en général pas avant 02 h 00 du matin, le sommeil est normal en qualité et en quantité si l heure du réveil spontané est respectée. L administration de mélatonine permet de choisir une heure d endormissement plus compatible avec une vie scolaire ou sociale «normale» [44]. Cet ajustement de l horloge est souvent souhaité plus par l entourage familial plutôt que par le patient lui-même. La prise de mélatonine le soir, qui contribue à avancer l heure d endormissement, est généralement mieux acceptée que la photothérapie matinale, qui peut être ressentie comme une agression par le patient lors de son administration après un lever précoce. Cependant, l association mélatonine photothérapie ne peut être que bénéfique. La dose de mélatonine préconisée est de quelques milligrammes (2 à 3 mg par exemple) d une préparation à libération immédiate, absorbée environ cinq heures avant l endormissement habituel. L heure d administration peut être progressivement modifiée à mesure que l endormissement survient plus tôt. Un effet significatif et stable doit être obtenu au bout d une quinzaine de jours. Une durée d administration limitée à quatre semaines maximum chez le garçon est souhaitable, car un effet toxique à long terme ne peut être exclu, en particulier sur la spermatogenèse [45]. Le bénéfice disparaît à l arrêt du traitement si une hygiène du sommeil suffisamment stricte n est pas maintenue. Syndrome d avance de phase Le syndrome d avance de phase est beaucoup moins fréquent que le syndrome de retard de phase, dont il constitue l image en miroir. La propension incoercible au sommeil peut se manifester dès 17 h 00. En théorie, l administration matinale de mélatonine, supposée provoquer un retard de phase, constitue une approche thérapeutique légitime. À ce jour, aucun résultat n est validé dans la littérature. De même pour l administration vespérale de lumière qui n a pas fait l objet d études contrôlées [46]. Dans notre expérience personnelle (Challamel et al., données non publiées), 15 jours de photothérapie en fin d après-midi pendant deux heures ont contribué à retarder l endormissement d environ deux à trois heures chez un enfant de 14 ans, sans cependant modifier l onset de mélatonine salivaire. Syndrome du cycle veille-sommeil différent de 24 heures Initialement appelé improprement syndrome hypernycthéméral, ce trouble concerne en majorité des sujets totalement aveugles dont l horloge est en libre-cours, ou très exceptionnellement des patients dont le système visuel est intact. La période en libre-cours se situe autour de 25 heures. L entraînement de l horloge sur un rythme de 24 heures, qui contribue à supprimer la somnolence et les siestes diurnes, peut être obtenu avec une dose de mélatonine faible, de l ordre de 0,5 mg [47]. Ce résultat sera plus facilement obtenu si le traitement est initié un jour où l onset de mélatonine se situe en début de nuit (stabilisation du rythme veille-sommeil par une avance de phase). Syndrome de franchissement rapide des fuseaux horaires ou jet-lag syndrome Une vingtaine d années se sont écoulées depuis que Jo Arendt a décrit le premier protocole permettant d atténuer par l administration de mélatonine les effets défavorables du décalage horaire sur l organisme humain [48]. Depuis lors, une douzaine d études contrôlées en double insu versus placebo ont été publiées [49]. La quantification des symptômes implique des échelles subjectives d autoévaluation, la polysomnographie ou l actigraphie. La majorité de ces études rapportent l efficacité de la mélatonine [50]. L effet placebo peut être important jusqu à 30%, chiffre qui n est pas surprenant dans la mesure où la composante psychologique est importante dans le ressenti des troubles. Seules deux études sont défavorables à la mélatonine, dont l une implique des sujets insuffisamment adaptés à leur lieu de séjour (5 jours à New York avant leur retour en Norvège) [51] et l autre ne rapporte des effets positifs que dans les trois premiers jours [52]. Ces résultats ont été globalement confirmés par une première méta-analyse, puis infirmés par une seconde. Dans cette dernière, certaines études positives étaient omises et des groupes de patients hétérogènes étaient mélangés aux volontaires sains soumis au jet-lag [53]. La durée de la prise de mélatonine varie de trois jours de présynchronisation sur le lieu de départ à cinq jours de prise vespérale sur le lieu d arrivée [49]. Pour certains auteurs, la présynchronisation est inutile pour un vol vers l Est [54], de même qu elle est discutée pour un vol vers les antipodes (décalage d environ 12 heures, plus changement de saison) [55]. Les doses de mélatonine impliquées varient entre 0,5 et 10 mg. L administration d une préparation à libération prolongée n apporte pas de bénéfice, en particulier sur le sommeil, vraisemblablement parce que l effet chronobiotique n est pas optimum au travers une telle préparation [56]. Cela renforce l idée que l effet chronobiotique est prépondérant sur l effet hypnotique dans la prévention du jet-lag. Utilisation pratique de la mélatonine Considérant les différents aspects que nous venons de développer, il est possible de définir des règles simples d utilisation de la mélatonine pour la prévention du jet-lag syndrome. En pratique, le protocole consiste à utiliser l effet chronobiotique auquel va se superposer l action hypnotique lors de la prise au moment du coucher sur le lieu d arrivée : lors d un voyage vers l Est : la resynchronisation doit s effectuer par une avance de phase. Première prise, le jour du départ. La mélatonine (2 à 3 mg d une préparation à libération immédiate) doit être administrée vers 22 h 00 n. 22 h 00 correspond à l heure de début de la sécrétion endogène et n est le nombre d heures de fuseaux horaires à franchir. Ainsi un voyageur qui se rend de la côte Est des États-Unis vers la France (6 heures de décalage) absorbe le premier comprimé de mélatonine vers 16 h 00 (Fig. 6 supérieure). Si le nombre de fuseaux traversé est supérieur ou égal à sept heures, l heure d administration du premier comprimé ne doit jamais être antérieure à 15 h 00. Dans le cas contraire, une absence d effet ou un retard de phase pourrait être observé Figure 6. L administration de mélatonine accélère la resynchronisation après un vol transméridien à partir de la côte Est des États-Unis (6 heures de retard par rapport à l heure française). La première prise à 16 h 00, heure locale le jour du départ, met d emblée l organisme à l heure française (22h00). L administration au coucher pendant quatre à cinq jours vers 22 h 00 à 23 h 00 accélère la synchronisation.

12 Mélatonine et troubles du rythme veille-sommeil B. Claustrat (zone morte ou retard de phase da la PRC). L heure du départ du vol n est pas à prendre en considération. Si le voyageur est dans la file d attente d enregistrement à l heure optimum d administration, la prise peut être différée jusqu à l installation dans l avion. De même, l heure de la prise peut être adaptée au chronotype (prise plus tardive chez les sujets du soir). Si le voyage est interrompu par une étape transitoire de courte durée, lors d un déplacement vers l Asie par exemple, l heure de cette première prise devra être ajustée en fonction du nombre d heures de décalage intermédiaire. Ensuite sur le lieu d arrivée, la mélatonine est absorbée pendant quatre à cinq jours consécutifs vers 22 h 00 à 23 h 00 (heure locale), au moment du coucher (Fig. 6 inférieure). L effet hypnotique de la mélatonine va se surajouter à l effet chronobiotique ; si le voyage conduit aux antipodes : le problème est plus complexe car la sécrétion de mélatonine de l arrivant est en opposition de phase (± 12 heures) avec celle de l autochtone. L organisme peut choisir de s adapter au nouvel environnement en avançant ou en retardant la phase de ses rythmes. L ajustement par un retard de phase semble cependant le plus fréquent [56]. Plusieurs options de prévention avec la mélatonine sont possibles : quel que soit le sens du voyage, la prise de mélatonine sur le lieu d arrivée pendant cinq jours au moment du coucher constitue le protocole le plus simple, si le voyage se déroule vers l est (vers l Australie par exemple) et dure deux jours environ, la resynchronisation progressive par une avance de phase est possible (prise de mélatonine pendant le voyage à 16 h 00, puis 14 h 00 le lendemain, horaire du lieu de départ). Le traitement sera poursuivi pendant quatre à cinq jours sur le lieu d arrivée par une prise vers 22 h 00 à 23 h 00 (heure locale). Il faut savoir néanmoins que l introduction de tout médicament en Australie est interdite ou nécessite une ordonnance, la troisième possibilité consiste à éliminer la sécrétion diurne de mélatonine par la prise matinale d un -bloquant (la sécrétion de mélatonine est sous contrôle noradrénergique) sur le lieu d arrivée. Une prescription médicale de cette classe pharmacologique est indispensable. La prise vespérale de mélatonine est associée à ce traitement au moment du coucher pendant quelques jours ; lors d un voyage vers l Ouest : la présynchronisation avec la mélatonine n est pas indispensable puisque nous savons que l effet retard de phase est inconstant. Le protocole consiste en la prise de mélatonine au moment du coucher (vers 22 h h 00, heure locale pendant 5 jours), mais l individu doit surtout lutter contre le sommeil en différant l heure du coucher et en s exposant le plus possible à la lumière le soir (effet retard de phase de la lumière sur la sécrétion de mélatonine) [57]. Certains auteurs préconisent une prise épisodique de mélatonine en cas d éveil précoce (avant 04 h 00 du matin, heure locale). Dans toutes les situations, les horaires peuvent être modulés en fonction du chronotype de chacun (sujet du soir ou du matin). Quelle source de mélatonine? La mélatonine n est pas en vente libre en France en tant que médicament. Elle est disponible en pharmacie sous forme de préparation magistrale à libération immédiate, sur prescription médicale pour des indications bien précises (troubles du rythme veille-sommeil). Le voyageur doit donc se tourner vers la mélatonine, complément nutritionnel, avec les incertitudes qui s y rattachent (absence de contrôle, dosage approximatif, etc.). Les commandes sur Internet sont déconseillées. Il est possible de s approvisionner aux Étas-Unis avec les mêmes interrogations. Cependant, la FDA exige à l heure actuelle un contrôle minimum de la pureté chimique du produit. Il est rassurant de savoir que la mélatonine vendue est un produit de synthèse chimique totale (elle n est pas extraite d épiphyse de bœuf!). Travail posté L intérêt de la resynchronisation des travailleurs postés par la mélatonine reste discuté, en particulier lors d une rotation rapide où les rythmes ne présentent pas de modification-type de leur phase mais plutôt un amortissement de l amplitude. L administration de mélatonine peut faciliter le repos de fin d après-midi avant la prise de poste, mais les conséquences sur les performances au travail ne sont pas connues. Des études complémentaires sont nécessaires, prenant en compte en particulier l environnement lumineux. Chez les travailleurs nocturnes permanents, les profils de mélatonine sont hétérogènes, avec pour certains sujets une tendance à décaler spontanément leur sécrétion vers la période de repos matinal [58]. L administration de lumière favorise ce décalage, conduisant à une amélioration des performances nocturnes et du sommeil de récupération diurne. Cette approche luxthérapie est à privilégier plutôt que l administration de mélatonine pendant les temps de récupération. Atteintes neurologiques L administration de mélatonine dans les troubles neurologiques sévères d origine génétique ou acquis, en particulier neurodégénératifs, a fait l objet de très nombreuses études. Le rationnel du traitement repose sur l existence d un rythme veille-sommeil irrégulier et/ou d une perturbation du rythme (avance ou retard de phase). Selon que les deux symptômes sont associés ou isolés, il faut en théorie s orienter vers une préparation à libération contrôlée ou une préparation à libération immédiate. Dans tous les cas, il est souhaitable que l efficacité du traitement soit évaluée par actimétrie. Chez des enfants présentant des troubles du développement avec retard mental associés à un retard de l endormissement et/ou un trouble du maintien du sommeil, une étude contrôlée récente impliquant une préparation de mélatonine (5 mg) à libération immédiate et prolongée s est révélée efficace en réduisant la latence d endormissement et en augmentant la durée du sommeil nocturne. Une amélioration clinique significative est globalement perçue par les parents et le personnel soignant [59]. La mélatonine est prescrite dans certains troubles d origine génétique, en particulier dans les syndromes d Angelman et de Rett chez lesquels un retard de phase et une fragmentation du sommeil peuvent être observés [60]. Le syndrome de Smith-Magenis, conséquence d une délétion 17p11.2, constitue un bon modèle physiopathologique impliquant un trouble majeur de la sécrétion de mélatonine. En effet, les patients présentent un profil de sécrétion diurne, donc totalement inversé, avec un phénotype d avance de phase très marquée (endormissement et éveil très précoces). L administration d un -bloquant le matin et d une préparation de mélatonine à libération prolongée (Circadin ) à l heure d endormissement souhaitée provoque une amélioration majeure des troubles du sommeil, avec pour conséquence une meilleure intégration familiale des patients [61]. Ces prescriptions font l objet d une ATU. Le vieillissement s accompagne d une tendance à l avance de phase et d une fragmentation du sommeil conduisant à une insomnie vraie. Parallèlement, il existe une diminution de la sécrétion de mélatonine, plus marquée pour certains auteurs chez les sujets insomniaques. Cette perturbation du rythme veille-sommeil est patente chez l Alzheimer, avec une somnolence diurne et une agitation vespérale (sundowning). La concentration de mélatonine est diminuée dans le LCR de ces patients, par rapport à des témoins appariés. Ces données cliniques et biologiques ont conduit à tester l efficacité de la mélatonine dans l Alzheimer, éventuellement en association avec la photothérapie. Des effets positifs sont rapportés, dont certains lors d études en ouvert. En particulier, l actigraphie montre un allongement du temps de sommeil. Sur des critères subjectifs, la mélatonine à libération prolongée montre une efficacité sur la durée du sommeil et les éveils nocturnes [62]. Ces études doivent être reprises dans des conditions méthodologiques strictes, en privilégiant les préparations à libération contrôlée, qui répondent au concept de synchroniseur endogène. Nous avons vu que la régulation de la sécrétion de mélatonine est complexe, ce qui explique les nombreuses situations pathologiques s accompagnant d un rythme de mélatonine perturbé. Ainsi, l insomnie, qui constitue une des séquelles observées dans les traumatismes crâniens, peut intégrer une avance ou un retard de phase. D autres atteintes de la voie de régulation telle que tumeur de la région chiasmatique s accompagnent d un rythme veillesommeil perturbé, voire d une absence de rythme. Dans certains cas, il est possible d entraîner les rythmes avec la mélatonine. La condition minimum est la persistance de récepteurs à la mélatonine fonctionnels dans les NSC et une voie de régulation nerveuse intacte jusqu à la glande pinéale. Toxicité à court terme, interactions médicamenteuses La toxicité à court terme est très faible, même si elle n a pas été systématiquement rapportée dans les essais. Elle est surtout connue au travers des essais jet-lag. Les effets secondaires les plus classiques sont des troubles gastro-intestinaux et une céphalée. Cet effet secondaire est cependant à peine plus fréquent cependant qu avec le placebo. Son apparition est logique dans la mesure où la mélatonine est vasodilatatrice aux doses concernées. Les migraineux ne seront donc pas surpris de voir apparaître une crise. Dans une étude jet-lag, 38 % des sujets montraient une sensation de rocking et un sujet développait des difficultés à respirer et à avaler 20 minutes après la prise de mélatonine. Une revue de dermatologie a rapporté l apparition d une éruption pénienne chez deux voyageurs italiens [63]. L anamnèse et les tests cutanés d allergie ont montré que la mélatonine était bien en cause! Un cas d hépatite auto-immune s est déclaré après prise orale de 3 mg pendant deux semaines [64]. D ailleurs, les fabricants de compléments nutritionnels sont prudents dans ce domaine en recommandant de s abstenir aux patients présentant une maladie auto-immune (maladie rhumatoïde), de même qu aux femmes enceintes et aux sujets ayant des antécédents de troubles psychiatriques. L administration de mélatonine est une contre-indication majeure dans les situations où son action chronobiotique pourrait renforcer l avance de phase des rythmes avec une aggravation des symptômes, par exemple chez certains dépressifs [65]. Un aspect qui apparaît sous-estimé est celui de l interaction avec les médicaments. En effet, la mélatonine étant métabolisée par les cytochromes hépatiques (CYP1A2 en particulier), les composés inducteurs, substrats ou inhibiteurs de ces cytochromes vont modifier sa biodisponibilité et inversement. La mélatonine peut donc amplifier les effets secondaires ou la réponse à de très nombreux médicaments, dont des psychotropes (antidépresseurs et hypnotiques surtout), des antalgiques, des antiépileptiques et des hormones stéroïdes. Citons aussi l interaction potentielle avec la warfarine, anticoagulant, antivitamine K. Il est donc souhaitable de se dispenser d associer la mélatonine à un médicament dont le métabolisme est concerné par ces cytochromes. Conclusion La mélatonine constitue un marqueur biochimique fidèle de l activité de l horloge circadienne. La détermination de son profil journalier peut apporter une aide au diagnostic des troubles du rythme veille-sommeil et au suivi des manipulations thérapeutiques des rythmes avec la mélatonine exogène et/ou la lumière. L utilisation de l effet resynchronisant de la mélatonine se justifie actuellement dans certains troubles du rythme veille-sommeil, bien que la toxicité à long terme et les interactions médicamenteuses ne soient pas connues. La prise en compte individuelle de la phase de l horloge circadienne des patients doit conduire à optimiser l heure d administration, renforçant ainsi la significativité des résultats. La connaissance du rôle de la mélatonine dans le contrôle des rythmes circadiens, en particulier du rythme veillesommeil, reste incomplète. Signalons que dans une étude préliminaire chez les patients pinéalectomisés une préparation à libération prolongée a montré un effet bénéfique sur l insomnie, la vigilance diurne et sur les troubles de l humeur associés, renforçant le concept de la mélatonine synchroniseur endogène [66].

13 Mélatonine et troubles du rythme veille-sommeil B. Claustrat Références [1] Lerner AB, Case JD, Takakashi Y, et al. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc 1958;80:2587. [2] Claustrat B, Brun J, Garry P, et al. A once-repeated study of nocturnal plasma melatonin patterns and sleep recordings in six normal young men. J Pineal Res 1986;3: [3] Haimov I, Laudon M, Zisapel N, et al. Sleep disorders and melatonin rhythms in elderly people. Br Med J 1994;309:167. [4] Zeitzer JM, Daniels JE, Duffy JF, et al. Do plasma melatonin concentrations decline with age? Am J Med 1999;107: [5] Arendt J, Bojkowski C, Franey C, et al. Immunoassay of 6- hydroxymelatonin sulfate in human plasma and urine: abolition of the urinary 24-hour rhythm with atenolol. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:1166. [6] Vakkuri O. Diurnal rhythm of melatonin in human saliva. Acta Physiol Scan 1985;124: [7] Cermakian N, Sassone-Corsi P. 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14 Author's personal copy Author's personal copy Médecine du sommeil (2009) 6, C. Gronfier Circadian sleep disorders processes, and cell division. Circadian sleep disorders and some depressions can be efficiently treated using circadian principles and chronobiological approaches, such as phototherapy Elsevier Masson SAS. All rights reserved. MISE AU POINT Physiologie de l horloge circadienne endogène : des gènes horloges aux applications cliniques Physiology of the endogenous circadian clock: From clock genes to clinical applications MOTS CLÉS Horloge biologique ; Système circadien ; Photothérapie ; Lumière ; Troubles des rythmes circadiens du sommeil KEYWORDS Biological clock; Circadian timing system; Phototherapy; Light; Auteur correspondant. Adresse claude.gronfier@inserm.fr. C. Gronfier a,,b a Inserm U846, département de chronobiologie, institut «Cellule Souche et Cerveau», 18, avenue Doyen-Lépine, Bron, France b Université de Lyon, université Claude-Bernard Lyon-I, Lyon, France Reçu le 3 janvier 2009 ; accepté le 5 février 2009 Disponible sur Internet le 1 avril 2009 Résumé Une multitude d activités biologiques telles que les concentrations hormonales, les performances cognitives, la puissance musculaire, le cycle veille-sommeil et, plus récemment mises en évidence, la division cellulaire et la réparation de l ADN, présentent une rythmicité de 24 heures, directement contrôlée par l horloge circadienne endogène. Leur expression appropriée au cours des 24 heures nécessite la synchronisation de l horloge, principalement réalisée par la lumière au niveau oculaire. Un défaut de synchronisation de l horloge circadienne se traduit par l altération des fonctions sous son contrôle et conduit à des altérations de la veille, du sommeil, de l humeur, des processus neurocognitifs et du cycle cellulaire. Les troubles du rythme circadien du sommeil et certaines dépressions peuvent être traitées par des approches chronobiologiques, telles que la photothérapie Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary A large number of biological activities such as hormonal secretion, cognitive performance, motor activity, the sleep wake cycle, and, most recently evidenced, cell division and ADN repair, show a 24-hour rhythmicity that is driven by the circadian timing system (the clock). Their appropriate expression over the 24 hour requires appropriate entrainment of the circadian clock, which is achieved though the synchronizing effects of ocular light exposure. A deficit of circadian entrainment to the 24hour is responsible for alterations of the physiological functions under its control, and leads to altered sleep, wake, mood, neurobehavioral /$ see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi: /j.msom Introduction Tous les organismes ont évolué en réponse aux conditions rythmiques de l environnement. Mis à part les organismes vivant dans les grandes profondeurs marines ou dans des grottes à l obscurité complète, tous ont été exposés à l alternance jour-nuit de 24 heures. Il n est donc pas étonnant que les rythmes biologiques de 24 heures s observent chez pratiquement tous les organismes vivants étudiés, depuis les procaryotes jusqu à l homme [1]. De nombreuses activités biologiques telles que les concentrations hormonales, les performances cognitives, la puissance musculaire, le cycle veille-sommeil, la structure interne du sommeil et, plus récemment mises en évidence, la division cellulaire et la réparation de l ADN [2], sont sous le contrôle de l horloge circadienne [1]. Chez l homme et les autres mammifères, l horloge se situe dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l hypothalamus [3]. Deux propriétés fondamentales caractérisent l activité de l horloge circadienne [1] : la rythmicité de son activité est endogène et proche de 24 heures ; elle est sous-tendue par des boucles moléculaires d autorégulation positive et négative reposant sur l expression rythmique d une dizaine de gènes horloges [4] ; elle doit être synchronisée, c est-à-dire «remise à l heure», par des synchroniseurs externes. Chez les mammifères, la lumière est le plus puissant synchroniseur de l horloge. Elle agit via une projection monosynaptique depuis la rétine vers les NSC [3], distincte des voies visuelles. En l absence de lumière, l horloge fonctionne en «libre cours» (elle n est plus synchronisée au cycle lumière-obscurité) et oscille selon sa propre période endogène, qui est en moyenne de 24,2 heures chez l homme [5]. L alternance jour-nuit permet la resynchronisation journalière de l horloge aux 24 heures. Chez l homme, l importance de la synchronisation est particulièrement évidente lors des symptômes de «décalage horaire» éprouvés après un vol transméridien ou encore lors du travail de nuit. Un défaut de synchronisation de l horloge circadienne se traduit généralement par l altération de nombreuses fonctions physiologiques (sommeil, vigilance, performances cognitives, système cardiovasculaire, système immunitaire) [1,6,7], la dégradation de processus neurocognitifs (performances cognitives, mémoire) et la perturbation du sommeil et de la vigilance [8]. Ces troubles physiologiques sont observés chez les individus soumis à des perturbations du cycle veille-sommeil tels que les travailleurs postés (20 % de la population dans les pays industrialisés). Ces altérations sont aussi rencontrées, de manière chronique, chez le sujet aveugle (perte de sensibilité photique), dans la schizophrénie et les maladies neurodégénératives centrales (maladies d Alzheimer et de Parkinson) et au cours du vieillissement. Les désordres chronobiologiques, associés à ces états normaux ou pathologiques ont des conséquences socioéconomiques importantes puisqu ils peuvent conduire à une réduction de l état de santé et à une augmentation des risques pathologiques associés. Au cours des 20 dernières années, l évolution rapide des connaissances en chronobiologie a permis la mise au point d outils [39] et d approches cliniques telles que la chronothérapeutique du cancer [9], la photothérapie de la dépression saisonnière [10] et des troubles du rythme circadien du sommeil (dans cet article), l amélioration des troubles du travail posté [40] et le traitement de certaines insomnies [41]. L horloge biologique circadienne endogène Même si les rythmes biologiques sont décrits depuis l antiquité, leur origine a pendant longtemps été attribuée uniquement à l environnement. Il faut attendre une expérience conduite au xviii e siècle pour que l hypothèse d une horloge biologique interne émerge. À cette époque, de Mairan, physicien et mathématicien français, est intrigué par l ouverture et la fermeture quotidienne des feuilles d une espèce de mimosa, la sensitive (Mimosa pudica). Afin de tester si ce comportement est une simple réponse au soleil, il décide de placer la plante à l obscurité constante. Il observe alors que le mouvement des feuilles persiste et garde son rythme de 24 heures en l absence de soleil (et donc du cycle lumière-obscurité). Cette expérience est décrite devant l Académie des sciences en 1729 [11]. Il s agit de la première mise en évidence qu un rythme peut être généré par l organisme lui-même. Il a fallu attendre le milieu du xx e siècle pour que l existence d une horloge biologique endogène soit mise en évidence chez l animal. En 1972, sa localisation précise est décrite chez les mammifères, dans l hypothalamus, à la base du troisième ventricule [3]. Depuis, les progrès scientifiques ont été considérables. Il est maintenant évident que les horloges biologiques font partie intégrante de la vie de tous les organismes vivants (bactéries, plantes, animaux). Leur présence et leur bon fonctionnement sont indispensables à la vie. Fonctions contrôlées par l horloge circadienne De nombreuses fonctions physiologiques présentent une rythmicité circadienne chez l homme. La Fig. 1 illustre le contrôle circadien sur le sommeil, le système nerveux autonome, les performances cognitives, l humeur, l activité

15 Author's personal copy Author's personal copy Physiologie de l horloge circadienne endogène 5 6 C. Gronfier deux ans! (Yamazaki et Menaker, données non publiées) [14]. L importance clinique des gènes horloges a été clairement mise en évidence au cours des dernières années [15]. Il a été montré que les individus de chronotype matinal extrême (voir article Taillard) présentent (prévalence accrue) un polymorphisme du gène horloge Per1 (T2434Cex18). Une mutation de Per2 a été observée chez certains patients atteints du trouble du rythme circadien du sommeil de type avance de phase. À l opposé, chez les chronotypes de type vespéral extrême et chez les patients atteints du trouble du rythme circadien du sommeil de type retard de phase, une augmentation de la prévalence d un polymorphisme du gène Per3 a été rapportée dans certaines études. Figure 1. Représentation schématique des fonctions biologiques contrôlées par l horloge biologique circadienne (liste non exhaustive). Les structures indiquées en couleurs sont respectivement, en rouge : le noyau suprachiasmatique ; en orange : la glande pinéale ; en bleu : l hypothalamus (contenant l aire ventrolatérale préoptique [VLPO], dénommé le sleep switch) ; en beige : le tronc cérébral (contenant la voie corticale activatrice ascendante et le switch sommeil à ondes lentes/sommeil paradoxal) ; en vert : le thalamus (responsable de l activation corticale et la synchronisation de l EEG). Figure modifiée de Mignot et al. [42] motrice, la mémoire, certaines secrétions hormonales. La vigilance, les performances cognitives, la mémoire, l efficacité musculaire, la température corporelle, les activités gastro-intestinales, la pression artérielle sont maximales pendant le jour, c est-à-dire pendant la veille. À l opposé, la sécrétion de l hormone mélatonine, la relaxation musculaire, la pression de sommeil doivent être maximales pendant la nuit, pendant le sommeil. De nombreuses autres fonctions ou activités biologiques circadiennes sont régulièrement découvertes, aussi bien en périphérie qu au niveau central. Le système circadien vient d être récemment impliqué dans le contrôle de la division cellulaire, de l apoptose dans le cancer [12] et dans la réparation de l ADN [2]. Sans qu un lien de cause à effet n ait encore été établi, on comprend mieux, d un point de vue mécanistique, comment la désynchronisation du système circadien pourrait être responsable de la prévalence accrue de certains cancers dans le travail posté. L importance du système circadien et de sa bonne synchronisation aux 24 heures apparaît donc cruciale pour la santé (Fig. 1). Précisons ici que les rythmes biologiques de 24 heures sont dits circadiens (du latin circa «proche de» et dies «jour») lorsqu ils sont générés par l horloge circadienne endogène de l organisme. Dans ce cas, et seulement dans ce cas, ils persistent en l absence de variations rythmiques de l environnement (température, lumière, humidité, etc.). Lorsqu ils ne sont qu une réponse à l environnement (par exemple aux changements de température ou de lumière), on doit parler de rythmes diurnes ou nycthéméraux, mais en aucun cas de rythmes circadiens. Anatomie et origine moléculaire de la rythmicité circadienne L horloge circadienne est localisée dans les NSC, une structure paire d environ 1 mm 3 contenant approximativement neurones [3]. Son activité rythmique est sous-tendue par une dizaine de «gènes horloge» dont l activité cyclique (via la synthèse de protéines et les rétrocontrôles positifs et négatifs sur l expression des gènes) est responsable du rythme proche de 24 heures de chacun de ses neurones [4] 1. La meilleure preuve fonctionnelle que l activité rythmique de l horloge circadienne est endogène et ne nécessite pas la présence d un cycle externe pour persister provient d études réalisées chez le rongeur. Des neurones des NSC prélevés chez une souris et placés dans une boîte de culture ont montré une activité électrique rythmique proche de 24 heures, de manière précise et prévisible, en conditions de culture constantes, pendant 1 En bref, on considère actuellement que les protéines BMAL1 et CLOCK forment un hétérodimère qui active la transcription des gènes horloges Per, Cry, Ror et Rre-Erb (voir Fig. 5). Lorsque les protéines PER et CRY s accumulent jusqu à un niveau critique, elles forment un complexe avec le dimère BMAL1-CLOCK et inhibent alors leur propre transcription. Il existe une boucle de régulation additionnelle dans laquelle la protéine REV-ERB inhibe et la protéine ROR active la transcription de Bmal1. Les dernières données suggèrent que la protéine SIRT1 se lie au complexe CLOCK-BMAL1 et active la déacétylation et dégradation de PER2 [13]. Ces boucles d autorégulation positive et négative constituent le cœur de la machinerie moléculaire à l origine de la rythmicité circadienne endogène. Caractéristique endogène de l horloge circadienne Quand un organisme est placé dans des conditions constantes, c est-à-dire, quand il n est plus soumis aux influences de l environnement telles que les variations de température, de lumière, etc., son horloge biologique continue à fonctionner, mais son rythme (on dit sa période) n est plus exactement de 24 heures. Dans ces conditions, l horloge circadienne exprime sa propre période endogène, qui dépend de la vitesse à laquelle s exécutent les boucles moléculaires dont nous avons parlé dans le paragraphe précédent. Tout comme une horloge mécanique qui ne serait pas remise a l heure de temps en temps, en l absence de synchronisation par l environnement l horloge biologique circadienne prend un peu de retard ou un peu d avance, selon les individus (selon la période de leur l horloge). On dit dans ces conditions que l horloge est en «libre cours». Ce phénomène a été très bien étudié chez le rongeur chez qui l activité motrice enregistrée en condition d obscurité constante pendant plusieurs semaines débute tous les jours un peu plus tôt (chez la souris), à une heure tout à fait prévisible dès les deux premières semaines à l obscurité. Cette propriété est moins facile à étudier chez l homme. On l observe chez des sujets aveugles, chez qui l absence de lumière ne permet pas à l horloge biologique de se synchroniser aux 24 heures [16]. C est ce phénomène de libre cours qui permet d expliquer qu environ 75 % des aveugles se plaignent de ne pas avoir un sommeil de bonne qualité [17]. Il est important de noter que la période de l horloge est une caractéristique individuelle très précise. Elle ne semble pas varier chez l adulte au cours du vieillissement [5], mais pourrait présenter une certaine plasticité durant l enfance et l adolescence (un allongement de la période à l adolescence pourrait expliquer la tendance «couchetard», voire le trouble de type retard de phase observé dans la tranche d âge 15 à 25 ans [18]). Contrairement à ce que l on croyait dans les années 1960 à partir des travaux d Aschoff (et que l on retrouve encore dans certains ouvrages), la période de l horloge endogène n est pas de 25 heures chez l homme. Grâce à l utilisation de protocoles expérimentaux très contrôlés (forced desynchrony, réalisés en complète isolation temporelle et dans des conditions de luminosité très faible [5], on a pu mettre en évidence que la période de l horloge biologique chez l homme est en réalité très proche de 24 heures (24,2 heures en moyenne, Figure 2. Période circadienne endogène chez l homme. La période endogène est ici mesurée en condition de forceddesynchrony (14 journées de 28 heures, lumière inférieure à 0,5 lux), chez 52 sujets hommes et femmes âgés de 20 à 42 ans (adapté de Czeisler et al. [5] et Gronfier et al. [43]). Fig. 2). On estime qu environ 95 % de la population possède une période comprise entre 23 h 30 et 24 h 30, que 75 % des individus possèdent une période légèrement supérieure à 24 heures (entre 24 h 00 et 24 h 30), et que 25 % de la population possède une période de moins de 24 heures (entre 23 h 30 et 24 h 00). L un des impacts directs de la période dans la vie de tous les jours est le timing des rythmes biologiques dans les 24 heures, c est-à-dire leur expression au bon moment. Pour ne citer qu un exemple, les individus qui possèdent une période courte (une horloge rapide) sont généralement des couche-tôt (chronotypes du matin) alors que les couche-tard (chronotypes du soir) ont plutôt une période longue (une horloge plus lente) [19] (Fig. 2). Horloges circadiennes périphériques Depuis sa découverte en 1972, le NSC a été considéré comme l unique horloge circadienne dont les signaux de sortie, directs ou indirects (par connexions neuronales, synthèse de neuropeptides, sécrétion d hormones, etc.) régulaient la rythmicité de l ensemble des fonctions physiologiques. Des résultats récents ont remis en question cette idée d unicité de l horloge circadienne centrale. En effet, il a été établi que la majorité des tissus périphériques (poumon, cœur, foie, intestin) possèdent, d une part, le mécanisme moléculaire (gènes horloges) nécessaire à l expression d une rythmicité et, d autre part, une activité rythmique autonome et soutenue [20]. Le NSC étant la seule horloge directement synchronisée par la lumière, il est maintenant considéré comme l horloge «maître» qui assure l entraînement au cycle lumière-obscurité et le maintien de la synchronie (les relations de phase optimales) entre les multiples horloges périphériques [20]. Ces dernières pourraient, en retour, influencer le NSC par des mécanismes de communication encore inconnus. Les conséquences d une synchronisation adaptée du système circadien sont d une importance capitale, puisque, selon la structure, entre 8 à 20 % des gènes chez le mammifère sont exprimés sous contrôle d horloges circadiennes (expression rythmique).

16 Author's personal copy Author's personal copy Physiologie de l horloge circadienne endogène 7 Synchronisation par la lumière L horloge possède une activité endogène, mais elle n est pas indépendante de l environnement. Nous venons de le voir, sa période est proche, mais pas exactement de 24 heures. Elle doit donc être synchronisée aux 24 heures par l environnement. Chez les mammifères, c est la lumière qui est le synchroniseur le plus puissant de l horloge interne. Alors que la sensibilité du système circadien à la lumière a été mise en évidence il y a un siècle chez le mammifère, sa démonstration chez l homme ne date que des années 1980 [21]. Comme nous le verrons en détail dans la section suivante, les études ont depuis montré que le système circadien humain peut être manipulé (sa phase peut être avancée ou retardée) par la lumière, sous la dépendance de plusieurs paramètres quantitatifs et qualitatifs (intensité lumineuse, durée, heure d exposition), tout comme chez les autres mammifères. Le terme «synchronisation» (remise à l heure) de l horloge circadienne, correspond, tout comme pour une montre, à une avance ou à un retard de l horloge par rapport à son heure précédente. Chez un individu du soir, dont la période endogène est de 24 h 30, l horloge doit être avancée de 30 minutes tous les jours pour être synchronisée aux 24 heures, sans quoi elle prendra quotidiennement 30 minutes de retard. Au contraire, chez un individu du matin dont la période serait de 23 h 30, l horloge circadienne doit être retardée en moyenne de 30 minutes tous les jours. D autres synchroniseurs existent chez les animaux, ils sont moins évidents chez l homme. On les appelle les synchroniseurs «non photiques», car ils n impliquent pas de lumière. Par exemple, la prise alimentaire et l exercice physique ont un effet synchroniseur sur l horloge humaine, mais il est nettement moins important que celui de la lumière. Les études réalisées chez l homme dans les années 1950 ont laissé penser que les synchroniseurs sociaux étaient plus puissants que la lumière [22]. On sait maintenant que cela n est pas correct. En outre, il n a jamais été démontré de manière indiscutable que les facteurs sociaux per se possédaient le moindre effet synchronisateur de l horloge biologique chez l homme. La meilleure preuve que les synchroniseurs non photiques ont, s il existe, un effet très limité, provient de l observation que la grande majorité des aveugles ne possédant pas de perception lumineuse sont en état de libre cours, non synchronisés, malgré une vie sociale et une activité calées sur les 24 heures (travail, coucher/lever, prise des repas, activité sportives, etc.). Le synchroniseur non photique le plus étudié, et pour lequel l effet sur l horloge circadienne humaine est indiscutable, est la mélatonine [23,41]. Photoréception circadienne Il était admis jusqu à récemment que les cônes et bâtonnets de la rétine externe étaient les seuls photorécepteurs Figure 3. Schéma de l œil (en coupe) avec une représentation agrandie de la rétine (à droite). L image (la lumière) traverse l œil depuis la cornée jusqu à la rétine, en traversant les différents milieux. L iris se contracte ou se dilate en fonction des conditions lumineuses. Le cristallin joue le rôle d un objectif photographique, puisqu il permet la mise au point de l image (accommodation) sur la rétine. Les différents photorécepteurs rétiniens transmettent ensuite l information lumineuse au cerveau. Les cônes permettent la vision en condition de faible lumière, les bâtonnets permettent la vision des couleurs. Ces deux types de cellules constituent la voie visuelle. Les cellules ganglionnaires à mélanopsine sont impliquées dans la régulation des rythmes biologiques. Elles constituent la voie non visuelle et projettent vers des structures impliquées dans la régulation du système circadien, du réflexe pupillaire, du sommeil et de la vigilance. 8 C. Gronfier Figure 4. Sensibilité des photorécepteurs classiques (cônes sensibles aux longueurs d ondes courtes [short wavelengths, SW], moyennes [MW], longues [LW] et bâtonnets : rods) et de la mélanopsine (mel) chez l homme. La sensibilité du système circadien chez l homme (estimée par la suppression de la mélatonine points noirs) est optimale à 480 nm, correspondant au pic de sensibilité de la mélanopsine. responsables de la transduction de l information lumineuse vers l horloge endogène. Les études récentes chez le rongeur montrent que deux systèmes rétiniens sont impliqués dans la photoréception circadienne (Fig. 3): les photorécepteurs de la rétine externe impliqués dans la vision perceptive (cônes et bâtonnets) ; les cellules ganglionnaires à mélanopsine, intrinsèquement photosensibles (intrinsically photosensitive retinal ganglion cells [iprgc]) impliquées dans un grand nombre de fonctions non visuelles [24] (non-image forming). En l absence de ces deux systèmes, le système circadien est «aveugle» chez le rongeur et fonctionne en libre cours, exprimant sa rythmicité endogène [25]. Bien que les iprgc reçoivent des afférences excitatrices et/ou inhibitrices des bâtonnets et des cônes [26], on ne connaît pratiquement rien sur les interactions et la contribution relative des différents photorécepteurs. Les études récentes chez l animal suggèrent des interactions complexes, dans des domaines spécifiques de détection, dépendant de facteurs temporels, de la luminance et du spectre lumineux [26,27]. In fine, on considère à l heure actuelle que l information lumineuse responsable de la synchronisation de l horloge biologique passe par les cellules ganglionnaires à mélanopsine, en stimulant ces cellules soit directement, soit indirectement par le bais des cônes et des bâtonnets. Les deux types de photorécepteurs de la rétine externe et interne sont phylogénetiquement et fonctionnellement différents. Les bâtonnets sont très sensibles à la lumière (faibles irradiances) alors que les cônes, fonctionnent à des niveaux de lumière plus élevés et, selon le type de photopigment présent dans la cellule, présentent des réponses spectrales spécifiques (les pics de sensibilité des trois types de cônes chez l homme sont à 442, 540 et 564 nm) (Fig. 4). Les cellules ganglionnaires à mélanopsine nécessitent de fortes irradiances et chez tous les vertébrés étudiés ont un pic de sensibilité entre 480 à 484 nm. Une étude récemment réalisée dans notre laboratoire confirme que le pic de sensibilité du système circadien humain est de 480 nm et que les longueurs d ondes courtes (< 440 nm) ou longues (> 560 nm) sont significativement moins efficaces. La courbe de sensibilité spectrale du système circadien (Fig. 4) suggère un rôle central de la mélanopsine dans la sensibilité photique du système circadien chez l homme. Voies visuelles et non visuelles «La voie visuelle» est la mieux connue. Elle conduit à la formation et la perception des images. Elle emprunte le nerf optique depuis la rétine (les cônes et les bâtonnets sont à l origine du message lumineux) et se projette sur les structures cérébrales impliquées dans la vision : le corps genouillé latéral, le cortex occipital visuel, puis les structures d analyse de l image (la reconnaissance d un objet sera effectuée par une «voie ventrale» qui s étend vers le lobe temporal du cerveau ; la localisation d un objet et son mouvement s effectueront plutôt dans la «voie dorsale» qui se projette vers le lobe pariétal) (Fig. 5). «La voie non visuelle» est encore assez mal connue car sa découverte est récente. Comme son nom l indique, cette voie non visuelle est impliquée dans des mécanismes différents de la vision, c est-à-dire, qui ne conduisent pas à la formation d image. Les études de traçage anatomique [28] montrent des projections des cellules ganglionnaires à mélanopsine vers le SCN (régulation des rythmes biologiques), la ventro-lateral-pre-optic area (VLPO, régulation des états de veille et de sommeil), la ventral-sub-para-ventricular zone (vspz, impliquée dans la régulation du sommeil et de l activité locomotrice), le pre-tectal-area (PTA, impliquée dans le reflexe pupillaire). La lumière, par ces voies non visuelles, va donc directement stimuler des structures cérébrales impliquées dans le contrôle de la vigilance, du sommeil, des performances cognitives et psychomotrices. Alors que la séparation de ces deux voies anatomiques n avait pas encore été clairement identifiée, on sait depuis 1995 que certains aveugles ne possédant aucune perception visuelle consciente peuvent avoir un système circadien sensible à la lumière [29]. Le système visuel de ces patients

17 Author's personal copy Author's personal copy Physiologie de l horloge circadienne endogène 9 10 C. Gronfier Figure 5. Modèle de fonctionnement moléculaire de l oscillateur circadien de mammifère. Les protéines BMAL1 et CLOCK forment un hétérodimère qui active la transcription des gènes horloges Per, Cry, Ror et Rre-Erb. Lorsque les protéines PER et CRY s accumulent jusqu à un niveau critique, elles forment un complexe avec le dimère BMAL1-CLOCK et inhibent alors leur propre transcription. Il existe une boucle de régulation additionnelle dans laquelle la protéine REV-ERB inhibe, et la protéine ROR active, la transcription de Bmal1. Les dernières données suggèrent que la protéine SIRT1 se lie au complexe CLOCK-BMAL1 et active la déacétylation et dégradation de PER2 [13]. Ces boucles d autorégulation positive et négative constituent la machinerie moléculaire à l origine de la rythmicité circadienne endogène (Figure modifiée de Asher et al. [13]). est aveugle, mais les fonctions non visuelles (dont l horloge circadienne) ne sont pas aveugles et reçoivent une information photique. Précisons ici que ces cas sont rares (très peu d individus ont été étudiés dans le monde) et que les patients atteints de pathologies oculaires qui conduisent à une privation partielle ou totale de l information photique présentent une prévalence accrue de troubles du sommeil et des rythmes biologiques. Comme nous l avons déjà évoqué, la grande majorité des aveugles manifeste une altération des rythmes circadiens qui s expriment le plus souvent en «libre cours», et cette condition clinique est associée à des troubles du sommeil dans plus de 75 % des cas [17,30]. La réponse du système circadien à la lumière dépend des caractéristiques photiques L effet de la lumière sur l horloge «dépend de l intensité lumineuse et de sa durée». Plus le stimulus lumineux est intense et/ou plus la durée est longue, plus l effet sera important. Par exemple, une exposition lumineuse nocturne d une durée de 6,5 heures conduit à un retard du rythme de mélatonine de plus de deux heures avec une lumière blanche intense ( lux), alors que l effet est indétectable si l intensité lumineuse est inférieure à 10 lux [31]. Il faut noter que pour un stimulus donné à la même heure pour une même durée d exposition, une intensité lumineuse de 100 lux (10 % de l intensité maximale testée) produit un retard d environ une heure, soit 50 % de l effet maximal [31]. De ce fait, il faut garder à l esprit que la course à l intensité lumineuse ne sert à rien car, au-delà d un certain niveau, la réponse de l horloge biologique n augmente plus. Notons toutefois que les études récentes réalisées sur le terrain [32] font apparaître que les intensités lumineuses auxquelles les personnes sédentaires ou âgées sont exposées au cours de la journée sont relativement modérées et que, dans certains cas, une insuffisance de lumière peut conduire aux troubles de l humeur ou de la synchronisation de l horloge dont nous parlerons plus loin. L effet de la lumière «dépend de sa couleur» (son spectre). Une lumière monochromatique bleue (longueur d onde de 480 nm) peut être aussi efficace qu une lumière fluorescente blanche 100 fois plus intense (comportant 100 fois plus de photons). L horloge biologique est donc maximalement sensible à une lumière de couleur comprise entre 460 à 480 nm [33]. Comme nous l avons vu dans la section précédente sur les photorécepteurs, cette propriété repose sur la sensibilité des cellules ganglionnaires à mélanopsine, qui sont les photorécepteurs de la voie non visuelle. Ces récepteurs sont sujets à de nombreuses recherches (dont certaines dans notre laboratoire) afin de pouvoir développer des méthodes de traitement de certaines troubles biologiques plus efficaces et plus rapides que les méthodes actuelles utilisant des lumières blanches. Enfin, l effet de la lumière «dépend de l heure à laquelle elle est perçue». La courbe de réponse de phase (phase response curve [PRC]) montre que la lumière à laquelle nous sommes exposés le soir et en début de nuit (en moyenne entre 18 h 00 et 6 h 00 du matin) a pour effet de retarder l horloge, alors que la lumière reçue en fin de nuit et le matin (en moyenne entre 6 h 00 du matin et 18 h 00) a l effet inverse d avancer l horloge [34]. C est en fin d après midi (18 h 00 en moyenne) que l horloge est la moins sensible à la lumière et c est peu avant le coucher et peu après le lever qu elle l est le plus. C est la lumière perçue tout au long de la journée qui permet, par le biais d une resynchronisation du système circadien, de rester synchronisé à la journée de 24 heures, en corrigeant la différence entre la période interne de l horloge (plus courte ou plus longue que 24 heures) par rapport aux 24 heures. Approches cliniques Problème des troubles du rythme circadien du sommeil Dans les troubles du rythme circadiens du sommeil (type avance de phase, type retard de phase, type veille sommeil irrégulier, type libre cours, type jet-lag et type travail posté) l origine des symptômes provient d une mauvaise synchronisation de l horloge biologique [35]. Sans entrer dans le détail de chacune des pathologies, dans ces situations l horloge biologique n est pas en phase avec le rythme veille-sommeil imposé à l organisme. L individu cherche à être actif durant toute ou une partie de sa nuit biologique et à dormir durant tout ou une partie de son jour biologique. Les symptômes sont, d une part, des troubles de la vigilance et, d autre part, des troubles du sommeil. En effet, les performances durant la nuit biologique sont faibles, la vigilance chute, les erreurs d analyse et les temps de réactions augmentent. Le sommeil durant la journée biologique est plus léger, il est plus fragmenté et il est moins efficace. Les conséquences d une mauvaise synchronisation de l horloge biologique peuvent être dramatiques. Le nombre d accidents de la route culmine entre 2 h 00 et 5 h 00 du matin, de même que les erreurs médicales dans les services d urgence à cause des gardes de longue durée (plus de 24 heures d affilée) et du travail au moment où l organisme est censé dormir. De même, les catastrophes de Tchernobyl, de l Exxon Valdes, ou encore du Titanic, sont toutes survenues durant la nuit, liées à des erreurs de jugement chez des individus en situation de dette de sommeil ou chez qui l horloge biologique n était pas correctement adaptée au travail de nuit. Le fonctionnement optimal de l organisme s effectue lorsque le rythme veille/sommeil imposé à l organisme est en synchronie avec la journée/nuit biologique (endogène). Approches chronobiologiques et stratégies photiques (photothérapie) Les approches utilisées dans le traitement des troubles du rythme circadien du sommeil reposent sur les principes chronobiologiques détaillés précédemment, en particulier l effet de la lumière sur le système circadien. Les pathologies pour lesquelles la photothérapie est reconnue comme un traitement efficace sont la dépression saisonnière (ainsi que d autres dépressions) et les troubles du rythme circadien du sommeil : les troubles de type avance de phase et retard de phase, de type libre cours, les troubles du travail posté et du décalage horaire. L approche vise à avancer ou à retarder l horloge jusqu à l obtention d une synchronisation adaptée, c est-à-dire d un horaire de sommeil (de qualité) en adéquation avec l activité sociale et professionnelle du patient. Dans le cas du libre cours chez l aveugle, l approche de choix doit être l administration de mélatonine pour ses effets non photiques sur l horloge circadienne. Dans le cas du travail posté, les stratégies de traitement lumineux existent et sont efficaces, mais elles sont souvent difficiles à mettre en œuvre, surtout dans les postes a horaires variables. Dans le cas d un poste régulier de nuit, les recommandations actuelles sont une exposition à la lumière de forte intensité en première moitié de poste et une réduction de l intensité lumineuse matinale [36,37]. Évolution et futur de la photothérapie Les recherches actuelles visent à améliorer les stratégies de traitement utilisant la lumière afin qu elles soient encore plus efficaces et plus pratiques (plus courtes). Les questions sur lesquelles les équipes de recherche travaillent sont la détermination de l intensité lumineuse optimale, la composition spectrale (couleurs) optimale, la durée et l heure optimale d exposition à la lumière, et les aspects dynamiques de présentation de la lumière. Il est envisageable que les durées d exposition soient bien plus courtes à l avenir et que les stratégies de photothérapie soient préconisées dans de nombreuses autres situations, normales et pathologiques. Les effets de la lumière sur la vigilance et les performances cognitives laissent entre apercevoir des possibilités de traitement des troubles de la vigilance et des performances cognitives dans nombreuses situations normales et pathologiques. Par ailleurs, l utilisation de ces méthodes de traitement est à l étude dans le cadre des troubles du sommeil et des rythmes biologiques rencontrés dans certaines pathologies oculaires (cécité sévère, glaucome), dans le vieillissement et dans certaines maladies neurodégénératives (maladies d Alzheimer). À titre d exemple, mentionnons ici la récente étude du groupe d Eus van Someren, qui montre que la photothérapie améliore certains des symptômes cognitifs et non cognitifs dans la démence du sujet âgé [38]. Ce résultat est extrêmement intéressant, car la magnitude de l effet de la lumière (effect size) est aussi élevée que celle de certains anticholinestérasiques actuels...la lumière a décidément de beaux jours devant elle! 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18 Author's personal copy Physiologie de l horloge circadienne endogène 11 Médecine du sommeil (2009) 6, [17] Leger D, Guilleminault C, Defrance R, Domont A, Paillard M. Blindness and sleep patterns. Lancet 1996;348:830. [18] Roenneberg T, Kuehnle T, Pramstaller PP, et al. A marker for the end of adolescence. Curr Biol 2004;14:R [19] Duffy JF, Rimmer DW, Czeisler CA. Association of intrinsic circadian period with morningness-eveningness, usual wake time, and circadian phase. Behav Neurosci 2001;115:895. [20] Hastings MH, Reddy AB, Maywood ES. A clockwork web: circadian timing in brain in brain and periphery, in health and disease. Nat Rev Neurosci 2003;4: [21] Czeisler CA, Richardson GS, Zimmerman JC, Moore-Ede MC, Weitzman ED. Entrainment of human circadian rhythms by light-dark cycles: a reassessment. Photochem Photobiol 1981;34:239. [22] Aschoff J. Human circadian rhythms in activity, body temperature and other functions. Life Sci Space Res 1967;5:159. [23] Arendt J, Rajaratnam SM. 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En effet, la dérégulation des rythmes circadiens génère des troubles du sommeil, mais a aussi des répercussions sur le système cardiovasculaire, le fonctionnement digestif et le système immunitaire. Après un rappel du contexte réglementaire actuel en France, la problématique des liens entre travail posté et cancers sera abordée avec l exemple du cancer du sein Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. KEYWORDS Night work; Shift work; Biological rhythms; Cancers; Legislation Summary Although current French legislation states that night work should remain exceptional, shift work is more and more common, despite the fact that irregular work schedules have significant repercussions on the organism. Indeed, dysregulation of biological rhythms associated with shift work may lead to sleep problems, disturb the cardiovascular and gastro-intestinal system and cause immune dysfunction. After a brief recall of current French legislation, the interrelationship between night-shift work and breast cancer will be discussed Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Introduction Compte tenu des exigences industrielles et économiques, il existe de nombreuses organisations de travail en termes de rythmes et d horaires. Actuellement, le travail posté Auteur correspondant. Adresse virginie.bayon@htd.aphp.fr (V. Bayon) /$ see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi: /j.msom

19 26 V. Bayon et al. Travail posté et cancers 27 concerne 15 à 20 % de la population active des pays développés. Cependant, l ensemble des répercussions sur la santé du travail en horaires décalés et de nuit est encore imparfaitement connu [1]. En effet, si les altérations de la qualité et de la quantité du sommeil des travailleurs de nuit ont été souvent décrites [2], les troubles digestifs dont se plaignent ces salariés sont moins bien explorés et, de même, on commence seulement depuis quelques années à voir apparaître les effets à long terme de ces nouveaux rythmes de travail sur l organisme [3]. Classiquement, il y a une dette de sommeil chez les travailleurs postés, car le sommeil survient à une heure inhabituelle. En effet, le sommeil de jour est raccourci d une à quatre heures par rapport au sommeil de nuit [4]. Parallèlement à cette diminution du temps de sommeil total, il existe une baisse de la qualité du sommeil en raison des difficultés d endormissement, des réveils multiples et du réveil précoce, d où la sensation d un sommeil non récupérateur, ainsi qu une somnolence accrue pendant la veille [5]. Des conditions environnementales non satisfaisantes (température, bruit et lumière inadaptés) s ajoutent à ces raisons chronobiologiques pour expliquer ces troubles. En ce qui concerne les relations entre troubles cardiovasculaires, risque métabolique et travail de nuit, elles ont été pressenties depuis le milieu des années 1980 [6 8]. Toutefois, la plupart des études se heurtent à de nombreux biais, ce qui rend la généralisation et l interprétation des résultats souvent difficiles. Par ailleurs, la mise en évidence des mécanismes physiopathologiques explicatifs de ces observations épidémiologiques n est pas aisée. Le facteur chronobiologique joue un rôle essentiel. En effet, il participe, comme décrit brièvement ci-dessus, aux phénomènes de régulation du sommeil et de la vigilance et il intervient dans la modulation de nombreuses secrétions de l organisme. La perturbation de ce facteur est sans doute un élément clé dans les effets à long terme observés. D un point de vue réglementaire, la législation en vigueur tente d encadrer au mieux les pratiques afin de limiter les effets néfastes sur la santé tout en tenant compte des contraintes de production. Dans un premier temps, nous reviendrons sur la législation actuelle et la surveillance médicale de ces travailleurs, souvent moins bien connues des médecins spécialistes du sommeil, avant d aborder quelques résultats des travaux étudiant les relations entre travail posté de nuit et cancers en prenant l exemple du cancer du sein. Aspects législatifs du travail posté et de nuit Définitions Les rythmes de travail font l objet d un encadrement juridique précis. En effet, la durée quotidienne du travail de nuit répond à une législation spécifique qui considère comme travail de nuit l ensemble des occupations ayant lieu entre 21 h 00 et 6 h 00 (art. L du Code du travail). Est considéré comme travailleur de nuit, le salarié pour qui l horaire de travail habituel comprend au moins trois heures dans la période considérée comme travail de nuit et cela, au moins deux fois par semaine, ou celui qui réalise un nombre d heures minimales de nuit sur une période de référence, nombre qui sera établi par accord ou convention. À défaut d accord, le nombre minimal d heures de nuit à accomplir est de 270 heures pour une période de 12 mois consécutifs (art. L et ). La définition du travail posté s appuie sur la directive 93/104/CE qui considère comme travail posté «tout mode d organisation du travail en équipe selon lequel des travailleurs sont occupés successivement sur les mêmes postes de travail, selon un certain rythme, y compris un rythme rotatif, et qui peut être de type continu ou discontinu entraînant pour les travailleurs la nécessité d accomplir un travail à des heures différentes sur une période donnée de jours ou de semaines». Le travail posté se définit donc selon des critères de continuité, de type de rotation, d alternance des équipes et de rythme. Le rythme de rotation est court quand la durée passée sur le même poste est d un à trois jours. Le rythme est long quand cette durée dépasse cinq jours. La législation actuelle (art. L et 33) insiste sur le caractère dérogatoire du travail de nuit. Il doit être exceptionnel et justifié par des impératifs économiques ou sociaux et il doit prendre en compte les aspects de protection de la santé et de la sécurité des travailleurs. Actuellement, la loi n o du 9 mai 2001 autorise le travail des femmes conformément à la directive européenne du principe d égalité hommes femmes [9]. En revanche, le travail de nuit pour les mineurs est toujours interdit (art. L3163-1, 2 et 3) avec pour ceux de moins de 16 ans une extension de la période considérée comme travail de nuit de 20 heures à six heures. Il existe toutefois des possibilités de dérogations pour les certaines activités (commerce, spectacle, publicité, mode). La durée du travail de nuit ne peut pas excéder huit heures et la durée moyenne maximale hebdomadaire ne peut pas excéder 40 heures sur 12 semaines consécutives, sauf dérogation exceptionnelle (art. L du Code du travail). Les travailleurs de nuit bénéficient de contreparties au titre des périodes de nuit travaillées sous forme de repos compensateur et éventuellement de majoration salariale. L organisation du travail de nuit doit comprendre des mesures destinées à améliorer les conditions de travail et à faciliter l accès à la formation professionnelle et doit permettre la compatibilité des activités nocturnes avec les responsabilités familiales et sociales des salariés. De même, le temps de pause doit être au moins égal à 20 minutes pour toute période de travail de plus de six heures. L article L précise que lorsque le travail de nuit est incompatible avec des obligations familiales impérieuses, notamment avec la garde d un enfant ou la prise en charge d une personne dépendante, le salarié peut refuser un poste de nuit sans que ce refus soit une faute ou un motif de licenciement. De même, le salarié avec les obligations familiales suscitées peut demander à être affecté sur un poste de jour. Ces travailleurs bénéficient du droit d être transférés, pour raisons médicales, sur un poste de jour de façon définitive ou temporaire. D une façon plus générale, les travailleurs de nuit qui souhaitent occuper ou reprendre un poste de jour sont prioritaires au sein de l entreprise. Surveillance et prévention médicale Le décret du 3 mai 2002 comporte une section concernant la surveillance médicale des travailleurs de nuit [10]. La surveillance médicale renforcée (SMR) doit «permettre au médecin du travail d apprécier les conséquences éventuelles du travail de nuit sur la santé et la sécurité des salariés concernés, notamment du fait des modifications des rythmes chronobiologiques, et d en appréhender les répercussions potentielles sur leur vie sociale». Cette SMR doit respecter certaines conditions. L affectation à un poste de nuit ne peut se faire que si le salarié a été vu au préalable par le médecin du travail et si la fiche d aptitude atteste que son état de santé est compatible avec une telle affectation. Cette fiche d aptitude doit être renouvelée tous les six mois, ce qui implique donc une surveillance médicale de santé au travail semestrielle. L employeur est tenu d informer le médecin du travail de toute absence des travailleurs de nuit pour cause de maladie. Le médecin du travail peut prescrire des examens spécialisés complémentaires à la charge de l employeur et, comme pour tout salarié, le travailleur de nuit peut bénéficier d un examen médical quand il le souhaite. Il n existe pas de recommandations officielles précisant les modalités des examens à pratiquer en vue d assurer la surveillance des travailleurs de nuit [11]. Cependant, le médecin du travail doit analyser les conséquences du travail nocturne et étudier les conditions et le poste de travail. Il doit également informer les «travailleurs de nuit, en particulier les femmes enceintes et les travailleurs vieillissant, des incidences potentielles du travail de nuit pour la santé». Cette information doit tenir compte de la spécificité des horaires, fixes ou alternés. L article L du Code du travail précise que la salariée enceinte ou ayant accouché et qui travaille de nuit est affectée sur sa demande à un poste de jour pour toute la durée de sa grossesse et pendant son congé postnatal. Elle doit être également affectée à un poste de jour pendant la durée de sa grossesse quand le médecin du travail constate par écrit que le poste de nuit est incompatible avec son état. Cette période peut être prolongée pendant le congé postnatal et après son retour de ce congé pendant une période n excédant pas un mois. Les visites médicales effectuées deux fois par an permettent de rechercher : les facteurs d adaptation au travail posté car certains facteurs (âge supérieur à 40 ans, présence d un travail domestique lourd, typologie «du matin» plutôt que «du soir», antécédents de troubles du sommeil) rendent plus difficile l adaptabilité ; les troubles du sommeil qui sont un signe précoce de désadaptation au travail posté ; les accidents du travail ou de la circulation pour lesquels l interrogatoire évaluera l horaire de survenue et la relation éventuelle avec une baisse de vigilance. Cette surveillance a aussi pour objectif le rappel des règles d hygiène de sommeil [12,13]. Rythmes de travail L organisation du travail posté et de nuit est très variable en fonction des entreprises. Elle est souvent l héritage de négociations salariales et il n est pas rare que plusieurs rythmes différents soient présents dans le même établissement. Cependant, l organisation du travail posté doit tenir compte du respect optimal des facteurs chronobiologiques, «sommeil» et domestiques. Ceux-ci sont fonction du type de travail et de la population concernée. Un rythme alternant rapide était plutôt conseillé par les spécialistes européens chronobiologistes au début des années 1980 [14]. Ce rythme avait l avantage d entraîner moins de perturbations chronobiologiques car le sujet restait alors plutôt orienté sur le rythme de jour. Ce type de rythme est, en revanche, assez difficile à supporter pour le sommeil et n est pas facile à adopter sur le plan social. Les chronobiologistes nord-américains conseillent de privilégier les postes fixes. Ceux-ci ont l avantage d être moins traumatisants pour le sommeil. Ils ont en revanche des inconvénients pour l insertion sociale et sur le plan chronobiologique. En effet, les sujets se réorientent de jour le week-end et sont ainsi décalés après chaque période de repos [15]. Il n y a donc pas de travail posté idéal. La moindre mauvaise solution consiste à associer des rythmes de jour alternants sur des périodes longues d au moins une semaine avec un travail de nuit fixe réservé à des volontaires. Certaines mesures peuvent toutefois favoriser une meilleure tolérance au travail posté comme l amélioration des repas, l utilisation de la lumière d intensité élevée indispensable au maintien d une bonne vigilance et utile pour une meilleure adaptation des rythmes biologiques, la gestion souple des temps de pauses, la lutte contre le bruit qui perturbe la vigilance et l amélioration des transports [13,16]. Travail posté et cancers Depuis quelques années, des travaux de recherche s intéressent aux relations entre cancers et travail posté et plus particulièrement le risque de survenue d un cancer du sein chez les femmes travaillant la nuit [17 23]. Données épidémiologiques Des études épidémiologiques ont cherché à mettre en évidence des liens entre le travail de nuit et le risque de cancer. Ces différentes études suggèrent en particulier une augmentation modérée du risque de cancer du sein chez les femmes travaillant en horaires postés de nuit depuis plusieurs années, comparées à celles ayant des horaires réguliers de jour. Les premières études trouvant une relation entre travail de nuit et cancers datent des années À cette époque, Pukkala et al. avaient déjà constaté une augmentation de l incidence des cancers du sein chez le personnel

20 28 V. Bayon et al. Travail posté et cancers 29 Tableau 1 Caractéristiques des six études sur les relations entre travail posté de nuit et risque de cancer [26]. Auteur, année (pays) Population Type d étude Travail type RR/OR (IC 95 %) Hansen, 2001 (Danemark) [20] 7035 Cas témoin Nuit 1,5 (1,2 1,7) Schernhammer et al., 2001 (États-Unis) [21] Prospective 1 14 ans ans >30ans 1,08 (0,9 1,30) 1,08 (0,99 1,18) 1,36 (1,04 1,78) Davis et al., 2001 (États-Unis) [24] 813 Cas témoin Nuit Exposition à la lumière la nuit 1,6 (1,0 2,5) 1,14 (1,01 1,28) Tynes et al., 1996 (Norvège) [50] 2916 Cohorte rétrospective Nuit 1,5 (1,1 2,0) Schernhammer et al., Prospective Nuit 1,79 (1,06 3,01) (États-Unis) [17] Lie et al., 2006 (Norvège) [18] 537 Cas témoin Nuit 2,21 (1,10 4,45) navigant (standardized incidence ratio [SIR] : 1,87 ; 95 % IC : 1,15 2,23) [19]. Plus tard, en 2001, Hansen retrouvait dans une étude cas témoin portant sur 7035 cas, un odds-ratio (OR) de 1,5 (95 % IC : 1,2 1,7) pour le cancer du sein parmi les femmes qui travaillaient de façon prédominante la nuit, depuis au moins six mois, après ajustement sur le statut socioéconomique, l âge lors de la naissance du premier et du dernier enfant et le nombre total d enfants [20]. La même année, Schernhammer et al. mettaient aussi en évidence une relation entre cancer du sein et travail posté de nuit [21]. Il s agissait d une étude prospective sur dix ans portant sur femmes de la Nurses Health Study. Sur les dix années de suivi, 2441 cas incidents de cancers du sein avaient été répertoriés. Une augmentation modérée du risque de ce cancer était observée chez les femmes travaillant entre une et 14 années de nuit et chez celles travaillant entre 15 et 29 années de nuit (RR = 1,08 [95 % IC = 0,99 1,18] et RR = 1,08 [95 % IC = 0,90 1,30] respectivement). Ce risque était plus important chez les femmes ayant travaillé de nuit pendant 30 ans ou plus. Elles présentaient une augmentation du risque de survenue d un cancer du sein de 36 % par rapport à celles n ayant jamais travaillé de nuit (RR = 1,36 [95 % IC = 1,04 1,78]). Dans cette étude, le travail de nuit était défini par le fait de travailler au moins trois fois de nuit par mois. Les facteurs d ajustement pris en compte pour l analyse des données étaient : l âge des premières règles, l âge de la ménopause, la parité, l âge lors de la naissance du premier enfant, l indice de masse corporelle, la consommation d alcool, la prise de pilule contraceptive, la prise d un traitement hormonal substitutif de la ménopause, le statut ménopausique et les antécédents familiaux de cancers du sein. Cependant, dans l analyse finale, le mode de vie lié au travail de nuit (activité physique, alimentation, etc.) et le niveau sociodémographique n avaient pas été inclus par les auteurs car ces paramètres semblaient peu modifier les estimations. Une autre étude rétrospective cas témoin menée par Davis et al. retrouvait des résultats similaires [24]. Huit cent treize femmes, âgées de 20 à 74 ans, dont le cancer du sein avait été diagnostiqué entre 1992 et 1995, ont été comparées à 793 sujets témoins appariés selon l âge. Le risque de cancer était plus élevé chez les femmes ne dormant pas fréquemment aux horaires où le taux de mélatonine est habituellement le plus haut dans l organisme (OR = 1,14 pour chaque nuit [95 % IC = 1,01 1,28]) et chez celles ayant travaillé en travail posté de nuit (OR = 1,6 [95 % IC = 1,0 2,5]). Une tendance à l augmentation de ce risque était observée avec le nombre d années de travail de nuit. Néanmoins, la principale limite de cette étude est le biais de mémorisation, comme la plupart des études cas témoins. En 2006, l étude de O Leary et al., en revanche, ne mettait pas en évidence d association significative entre le travail posté de nuit et le risque de cancer du sein (OR = 1,21 [95 % IC = 0,90 1,64]). Cependant, cette étude présentait de nombreuses limitations, notamment en ce qui concerne la définition des expositions [25]. En définitive, il semble bien exister une augmentation modérée du risque de cancer du sein chez les travailleuses de nuit. La méta-analyse de Megdal et al. en 2005 retrouve une augmentation statistiquement significative de 48 % du risque de cancer du sein chez les travailleurs postés [26]. Le Tableau 1 reprend les résultats des six études prises en compte dans cette méta-analyse et ayant porté sur des travailleurs de nuit. Plus récemment, Viswanathan et al. montrent, dans une autre méta-analyse, des résultats comparables avec une augmentation du risque de survenue du cancer du sein de 40 % chez les travailleurs postés de nuit (95 % IC = 1,19 1,65) [27]. Toutefois, aucune de ces études ne s appuie sur la même définition du travail de nuit ni ne quantifie le niveau d exposition nocturne à la lumière. Une des autres limites de ces analyses est le problème de l ajustement incomplet sur les facteurs de confusion. Données expérimentales L hypothèse du rôle possible de la lumière dans l excès de risque observé par ces différentes études épidémiologiques est partie des observations faites chez les femmes atteintes de cécité oculaire [28 30]. Ces études montraient notamment une diminution significative du risque de cancer du sein chez celles ayant une cécité complète bilatérale et ne percevant donc pas la lumière. Chez l homme, la sécrétion de mélatonine est contrôlée par l hypothalamus qui reçoit l information lumineuse perçue par la rétine via le tractus rétino-hypothalamique. La lumière artificielle altère la sécrétion de mélatonine et il existe chez les travailleurs postés de nuit une diminution des niveaux de mélatonine comparés à ceux retrouvés chez les travailleurs de jour. Ainsi, ce serait à cause du manque relatif d obscurité que la sécrétion de mélatonine serait insuffisante [27]. Une des approches possibles pour maintenir un rythme circadien synchronisé chez le travailleur est donc de fournir assez de lumière la nuit et assez d obscurité le jour, pendant la période de sommeil, pour favoriser la sécrétion de mélatonine. Différents mécanismes sont proposés pour expliquer les propriétés anticancéreuses de la mélatonine, notamment du fait de ses fonctions anti-oxydantes, antimitotiques, immunomodulatrices, etc. [31,32]. D une manière générale, le déficit de mélatonine interviendrait dans l initiation, la promotion et la progression des cancers [33,34] et, notamment, le cancer du sein du fait de son action anti-estrogène [35,36]. L absence ou la diminution de mélatonine dans l organisme serait responsable d une augmentation de la libération des hormones de la reproduction et en particulier des estrogènes stimulant ainsi la croissance et la prolifération des cellules hormonosensibles du sein [37,38]. En revanche, une action directe de la mélatonine sur la progestérone n est pas certaine. De plus, des travaux récents soulignent que la mélatonine posséderait des propriétés oncostatiques propres par une activité antimitotique directement sur la prolifération cellulaire hormonodépendante [39]. Par ailleurs, elle semble augmenter l expression du gène de suppression tumorale p53 [40] et possède une activité anti-oxydante [41,42]. En dehors de ses diverses actions, la mélatonine interviendrait également dans les mécanismes d apoptose et d angiogenèse [43,44]. Elle jouerait le rôle d un agent immunomodulateur [45]. Enfin, une voie d action plus indirecte sur le métabolisme lipidique est actuellement explorée pour expliquer les effets protecteurs de la mélatonine vis-à-vis du développement des cancers [46]. Enfin, compte tenu du rôle possible de la mélatonine dans la survenue du cancer du sein, ce risque pourrait être étendu à d autres organes. Ainsi, il semble exister un risque relatif de cancers colorectaux plus important chez les travailleurs en rythme posté avec nuits à partir de plusieurs années d exposition [47]. Depuis la publication de ces études, le centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a ajouté le travail de nuit à la liste des agents «probablement cancérogènes» (groupe 2A) [48,49]. Conclusion De très nombreuses situations de travail s accompagnent aujourd hui de contraintes horaires jouant non seulement sur les heures de sommeil et de repos de l individu mais aussi sur de multiples fonctions de l organisme, et notamment dans le domaine de la cancérologie. Compte tenu des connaissances actuelles, une meilleure sensibilisation des médecins et des salariés concernés par les risques et les conséquences médicales éventuelles du travail posté et de nuit est nécessaire. Par ailleurs, des travaux de recherches expérimentales mais aussi des données épidémiologiques sont à encourager afin de confirmer les liens suspectés et de faire évoluer les connaissances sur ce sujet. Références [1] International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and coding manual. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine; [2] Akerstedt T. Shift work and disturbed sleep/wakefulness. Occup Med Oxford 2003;53: [3] Knutsson A. Health disorders of shift workers. 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