UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DOCTEUR EN MEDECINE

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1 UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** ANNEE 2012 N THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Oncologie Médicale Présentée et soutenue publiquement le à la Faculté de Médecine de Kremlin Bicêtre Par Marion BRUGIRARD Epouse LOZACH Née le 05 décembre 1983 à Sainte Adresse LA REUNION DE CONCERTATION PLURIDISCIPLINAIRE POUR LA MISE EN ŒUVRE D INTERVENTIONS THERAPEUTIQUES ANTALGIQUES CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE DOULEURS OSSEUSES CANCEREUSES : RCP ANALGOS PRESIDENT DE THESE : Pr. FIZAZI Karim LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : Dr. LAURENT Sophie Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque

2 REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur Karim FIZAZI, je vous remercie pour l honneur que vous me faites de présider cette thèse. A Madame le Dr Sophie LAURENT, pour avoir accepté de diriger ce travail. Merci pour tes précieux conseils, ta bonne humeur permanente, ta disponibilité. Aux membres du Jury, je vous remercie pour l honneur que vous me faites de juger ce travail. A toutes les personnes qui m ont fait découvrir et aimer ce métier. A toute l équipe du DISSPO, pour ces semestres très formateurs, tant sur le plan théorique que sur le plan humain. A mes parents, pour m avoir toujours soutenue et supportée. A mes sœurs, pour leurs encouragements et leur confiance. A toute ma famille, pour leur présence et leur amour. A mes amis, pour leur soutien sans faille. A François, merci de ton amour, ton soutien et ta patience. Merci pour tous ces merveilleux moments passés et à venir. Au rayon de soleil qui doit bientôt venir illuminer notre vie. 2

3 TABLE DES MATIERES INTRODUCTION... 7 PARTIE I : POINT SUR LES CONNAISSANCES ET NOUVELLES TECHNIQUES DE TRAITEMENT DES DOULEURS LIEES AUX METASTASES OSSEUSES... 9 I. EPIDEMIOLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE ET COMPLICATIONS DES METASTASES OSSEUSES... 9 I-A Epidémiologie... 9 I-B Physiopathologie des métastases osseuses I-C Complications des métastases osseuses II. DOULEURS LIEES AUX METASTASES OSSEUSES II-A Physiopathologie des douleurs liées aux métastases osseuses II-B Clinique des douleurs osseuses III. TRAITEMENTS ANTALGIQUES III-A Traitements spécifiques III-B Traitements antalgiques médicamenteux III-B-1 Traitements selon l échelle des antalgiques de l Organisation Mondiale de la Santé (OMS) III-B-2 Le 5eme palier de l OMS III-B-3 Co-antalgiques III.C Traitements non pharmacologiques III-D Biphosphonates et anti RANKL III-D-1 Biphosphonates III-D-2 Les Anti Rank Ligand III-E Radiologie interventionnelle III-E-1 Cimentoplastie III-E-2 Radiofréquence III-E-3 Cryothérapie III-F Radiothérapie III-F-1 Radiothérapie classique III-F-2 Radiothérapie stéréotaxique III.G Radiothérapie métabolique III-H Chirurgie III-H-1 Chirurgie des lésions préfracturaires III-H-2 Chirurgie des lésions fracturaires III-H-3 Chirurgie du rachis III.I Interaction entre les différents traitements PARTIE II : ETUDE SUR LA RCP ANALGOS I. PRESENTATION DE LA RCP ANALGOS I-A Critères de validité d une RCP I-B Organisation actuelle de la RCP ANALGOS II. METHODOLOGIE II-A Analyse rétrospective des dossiers II-B Questionnaire médecin II-C Questionnaire patient

4 III. RESULTATS III-A Analyse rétrospective des dossiers présentés entre 2010 et III-A-1Caractéristiques des patients III-A-2 Syndrome algique et traitement antalgique III-A-3 Biphosphonates III-A-4 Aspect radiologique III-A-5 Gestes préalables à la présentation en RCP ANALGOS III-A-6 Motifs de soumission du dossier en RCP ANALGOS III-A-7 Décision de la RCP ANALGOS III-A-8 Compte rendu de la RCP III-A-9 Information des patients III-A-10 Evaluation de l efficacité antalgique III-A-11 Deuxième passage en RCP III-A-12 Devenir des patients présentés III-B Questionnaires médecin III-B-1Caractéristiques des médecins ayant répondu au questionnaire III-B-2 Connaissance et recours à la RCP ANALGOS III-B-3 Information des patients III-B-4 Satisfaction par rapport à la RCP ANALGOS III-B-5 Commentaires et suggestions III-C Questionnaire patient IV. DISCUSSION IV-A Discussion de la méthode IV-A-1 Etude des dossiers présentés en RCP ANALGOS IV-A-2 Etudes des questionnaires médecins IV-A-3 Etude des questionnaires patients IV-B Discussion des résultats IV-B-1 Organisation de la RCP et lien avec les comités d organe de l IGR IV-B-1.1 évolution globale du nombre de dossiers présentés en RCP IV-B-1.2 Provenance des patients par comités IV-B-1.3 information en amont sur la RCP IV-B-1.4 délai de passage en RCP IV-B-1.5 application et traçabilité des décisions IV-B-2 Caractéristiques des patients IV-B-3 Syndrome algique IV-B-4 Compression médullaire IV-B-5Aspect radiologique IV-B-6 Geste réalisé IV-B-7 Raison de présentation en RCP IV-B-8 Décisions de la RCP ANALGOS IV-B-9 Amélioration de la douleur IV-B-10 Deuxième passage en RCP IV-C Pistes d amélioration CONCLUSION Bibliographie

5 Annexes Annexe 1 : Questionnaire médecin Annexe 2 : Questionnaire patient Abréviations TABLE DES ILLUSTRATIONS Tableaux Tableau 1 : Incidence des métastases osseuses... 9 Tableau 2 : Localisation des métastases osseuses Tableau 3 : Développement des biphosphonates Tableau 4 : Critères de choix des différentes techniques de radiologie interventionnelle Tableau 5 : Modalités d action et d administration des radionucléides Tableau 6 : Score de Mirels Tableau 7 : Performance status des patients présentés en RCP Tableau 8 : Intensité de la douleur des patients algiques présentés en RCP Tableau 9 : Test de Chi 2 entre intensité de la douleur et palier de traitement Tableau 10 : Test de Chi2 entre les caracteristiques des douleurs et le traitement neuropathique Tableau 11 : Examens sur lesquels se base la RCP chez les patients métastatiques osseux Tableau 12 : Nombre de gestes réalisés antérieurement à la présentation en RCP chez les patients métastatiques osseux Tableau 13 : Gestes effectués avant la présentation en RCP Tableau14 : Médecins adressant les dossiers en RCP ANALGOS Tableau 15 : Décisions proposées en RCP ANALGOS Tableau 16 : Test d indépendance entre la technique proposée et la présence ou non d une fracture Tableau 17 : Test de Chi 2 entre la technique proposée et l atteinte osseuse unique ou multiple Tableau 18 : Comparaison entre l objectif de la technique demandée par le médecin adressant le dossier et celle décidée par les intervenants de la RCP Tableau 19 : satisfaction des médecins demandeurs de la RCP sur les décisions prises Figures Figure 1 : Evolution du nombre de dossiers présentés en RCP dans le temps Figure 2 : Cancer primitif des patients présentés en RCP Figure 3 : Circonstances de diagnostic des métastases osseuses Figure 4: Caractéristique des douleurs Figure 5 : Traitements neuropathiques des patients présentés Figure 6 : Traitements co-antalgiques des patients présentés en RCP Figure 7: Application des gestes proposés en RCP ANALGOS Figure 8 : Intitulé sous lequel est enregistré dans le dossier informatique le compte rendu de RCP Figure 9 : Noms des médecins présents à la RCP marqués dans le compte rendu Figure 10 : Intensité de la douleur avant et après l intervention thérapeutique Figure 11 : satisfaction des médecins demandeurs de la RCP concernant les délais de présentation

6 Figure 12: satisfaction des médecins demandeurs concernant l organisation de la RCP Figure 13 : points améliorés par la RCP ANALGOS Schémas et images Schéma 1 : Activation des ostéoclastes Schéma 2 : Cercle vicieux des métastases osseuses Schéma 3 : Mécanismes physiopathologiques des douleurs osseuses Image 1 : Radiofréquence d une métastase osseuse

7 INTRODUCTION L apparition de métastases osseuses est une complication fréquente dans la pathologie cancéreuse. La majorité des cancers peuvent métastaser à l os, et certains types de cancer sont très ostéophiles, comme le cancer du sein, de la prostate, ou le myélome. Les métastases osseuses peuvent être isolées ou synchrones de localisations viscérales. Les lésions secondaires osseuses peuvent survenir quelques mois ou quelques années après le diagnostic du cancer primitif mais peuvent aussi être le mode de révélation de la maladie. La découverte de métastases osseuses constitue un changement déterminant dans la prise en charge du patient, la prise en charge devenant palliative. Des progrès importants ont été réalisés ces dernières années en termes d efficacité des traitements du cancer, avec l apparition de nouvelles molécules, permettant une amélioration de la survie globale. Certains cancers comme celui du sein ou de la prostate peuvent ainsi atteindre une espérance de vie mesurée en années, en particuliers quand les métastases osseuses sont isolée (63). Cependant, parallèlement à l augmentation de la survie, la probabilité de survenue d une complication liée aux métastases osseuses s accroit. Ces complications constituent les évènements osseux ou Skeletal Related Events (SRE), tels que les fractures pathologiques, les compressions médullaires, la nécessité d une radiothérapie ou la nécessité d une chirurgie. Ces événements diminuent le pronostic de la maladie (21). Les douleurs cancéreuses liées aux métastases osseuses sont donc un problème croissant. Ces douleurs ont un retentissement important sur la qualité de vie des patients. Le soulagement de ce symptôme est donc primordial dans la prise en charge médicale. Le traitement des douleurs osseuses est souvent restreint à la seule prise en charge médicamenteuse, avec un risque d effets secondaires pouvant impacter la qualité de vie du patient. Une approche pluridisciplinaire est donc nécessaire pour la prise en charge des douleurs osseuses. Différents traitements ont prouvés leur efficacité. Le développement de la radiothérapie, la chirurgie, et plus récemment les techniques de radiologie interventionnelle et la radiothérapie métabolique élargissent le champ des 7

8 possibilités pour le patient, permettant une diminution du syndrome algique et une amélioration fonctionnelle. Cependant, la séquence thérapeutique est parfois difficile à définir. Les réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) permettent de déterminer la meilleure stratégie thérapeutique pour le patient, permettant un traitement personnalisé et adapté. Dans ce contexte, une réunion de concertation pluridisciplinaire spécifique a été créée en janvier 2010 à l institut Gustave Roussy : la RCP «ANALGOS». Les objectifs de cette RCP sont d améliorer la prise en charge antalgique et la qualité de vie du patient, faciliter l organisation de la prise en charge par l oncologue référent. Participent actuellement à cette RCP des médecins de la douleur, des radiothérapeutes, des chirurgiens, des radiologues interventionnels. Les médecins de l institut quelle que soit leur spécialité prenant en charge des patients ayant des douleurs osseuses peuvent adresser leurs dossiers pour avoir un avis sur le diagnostic étiologique de ces douleurs et/ou les techniques à mettre en œuvre pour le traitement. Nous avons donc réalisé une analyse rétrospective des dossiers des patients présentés en RCP entre janvier 2010 et décembre 2011, ainsi qu une analyse de la satisfaction des oncologues et également des patients. Ce travail a pour objectif d évaluer l apport de la RCP ANALGOS pour le patient et pour le médecin, et de dégager des axes d amélioration. 8

9 PARTIE I : POINT SUR LES CONNAISSANCES ET NOUVELLES TECHNIQUES DE TRAITEMENT DES DOULEURS LIEES AUX METASTASES OSSEUSES I.EPIDEMIOLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE ET COMPLICATIONS DES METASTASES OSSEUSES I-A Epidémiologie L os est une localisation secondaire fréquente des cancers. Certains cancers sont très ostéophiles, notamment le cancer du sein, de la prostate, du poumon, du rein et de la thyroïde, ainsi que le myélome. L incidence des métastases osseuses est donc importante dans certains types de cancers, comme le montre des études sur autopsies et d imagerie (1,73). Si elle est de 27,2% tous cancers confondus, elle peut aller de 65% à 75 % pour le cancer du sein et le cancer de la prostate (16) (tableau 1). Cancer primitif Incidence des métastases osseuses Prostate 65 à 75% Sein 65 à 75% Myélome 95 à 100% Poumon 30 à 40% Thyroïde 60% Rein 20 à 25% Mélanome 14 à 45% Vessie 40% Tableau 1 : Incidence des métastases osseuses, d après Coleman Cancer

10 Or c est pour ces cancers où les métastases osseuses sont au premier plan que les progrès thérapeutiques ont été les plus nets, permettant un allongement de l espérance de vie, et ce faisant, une augmentation de la prévalence de patients atteints de métastases osseuses. Les métastases osseuses se localisent principalement sur le squelette axial (80%), où elles se répartissent essentiellement au niveau des vertèbres dorsales et lombaires, ainsi qu au niveau du bassin. Elles peuvent également se localiser au niveau du sternum, des côtes, de la partie proximale des os longs et du crâne (73) (tableau 2) : Localisations Vertébrales Région Région Membres Crane osseuses thoracique pelvienne Cancer du sein Cancer de la prostate Cancer du poumon Tous cancers confondus 60% 59% 38% 32% 28% 60% 50% 57% 38% 14% 43% 63% 25% 27% 16% 52% 54% 38% 34% 22% Tableau 2: localisation des métastases osseuses, d après Tofe J Nucl Med 1975 Cette répartition des lésions osseuses est liée au système de vascularisation, ainsi qu aux caractéristiques biologiques des cellules tumorales et des tissus osseux. L atteinte vertébrale se fait donc plus souvent au niveau de la partie postérieure du corps vertébral du fait de la dissémination veineuse, elle peut se faire au niveau du corps antérieur gauche en cas de dissémination lymphatique. Radiologiquement, les métastases osseuses peuvent être identifiées comme ostéolytiques, ostéocondensantes ou mixtes. Elles sont le plus souvent ostéolytiques (75%), principalement dans le cancer du sein, du poumon, de la thyroïde et du rein, 10

11 ainsi que dans le myélome (65). Les métastases ostéocondensantes (15%) sont principalement liées au cancer de la prostate et aux tumeurs carcinoïdes. Les métastases mixtes (10%) se rencontrent dans les cancers du poumon, du sein, du col utérin. I-B Physiopathologie des métastases osseuses La dissémination tumorale se fait par voie hématogène, lymphatique. Les métastases osseuses résultent d un déséquilibre du remodelage osseux. Les cellules tumorales vont sécréter des facteurs favorisant la résorption osseuse. Certains facteurs peuvent exercer une action directe sur les ostéoclastes et ses précurseurs en stimulant l activine A : Interleukine 8, M-CSF(Macrophage Colony- Stimulating Factor), GM-CSF(Granulocyte Macrophage Stimulating Factor). D autres facteurs agissent de façon indirecte sur les ostéoblastes en stimulant l expression de RANK-L (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand) et en inhibant l expression de l ostéoprotégérine: Parathormone, interleukines, prostaglandines (51,57). L activation de RANK L, situé sur les ostéoblastes va par le biais de son récepteur RANK présent sur les ostéoclastes et ses précurseurs, permettre de stimuler ces derniers. L inhibition de l ostéoprotégérine, exprimée également par les ostéoblastes, empêchent l inhibition de l interaction entre RANK et RANKL (51,57) (Schéma 1). Schéma 1 :Activation des ostéoclastes, extrait de Roodman N Eng J Med

12 Les voies de signalisation telles que Wnt, BMPs (Bone Morphogenetic protein), TGFβ(Tumor Growth Factor) vont être bloquées induisant un arrêt de la différenciation des précurseurs des ostéoblastes. Les ostéoblastes et les cellules stromales de la moelle osseuse vont produire des chémokines qui stimulent la migration des cellules tumorales (51,75). Plusieurs de ces chémokines sont impliquées dans ce mécanisme, comme par exemple CXCL-12 (chemokine ligand), qui se lie au récepteur CXCR-4. Certaines cellules tumorales expriment CXCR-4, leur permettant de venir se loger dans la niche ostéoblastique, et se maintenir en quiescence. L activation de la kinase Akt par l intermédiaire de CXCL-12 et régie par la protéine kinase Src entraine alors l inhibition de l apoptose ces cellules tumorales (15). Les métallo-protéases matricielles peuvent également libérer RANK L sous forme soluble, ce qui permet de stimuler la migration des cellules cancéreuses qui expriment RANK (39). Les cellules tumorales migrent alors vers l os où elles vont se nicher et vont s adapter, par ostéomimétisme, à son environnement. La destruction de la matrice osseuse va également permettre la libération de facteurs de croissance comme le TGFβ et l IGF (Insulin Growth Factor) et du calcium, qui vont stimuler une action mitogène et une action tropique vers l os. Le TGFβ stimule l expression de Jagged-1 par les cellules tumorales. Notch est exprimé par les ostéoblastes et les ostéoclastes : il existe donc une interaction entre tumeur et ostéoblastes qui conduit à la production d interleukine 6 par les ostéoblastes, et une interaction avec les précurseurs ostéoclastiques qui stimule la différenciation des ostéoclastes. Cette description des mécanismes physiopathologiques n est bien sûr pas exhaustive, de nombreuses autres molécules entrant en cause dans le processus. Le développement des métastases osseuses résultent donc d un cercle vicieux, illustré par le schéma 2 de Mundy (45): 12

13 Schéma 2 : Cercle vicieux des métastases osseuses, extrait de Mundy Nat Rev Cancer 2002 Les différentes molécules qui régissent les étapes de la prolifération tumorale osseuse, et les interactions avec le microenvironnement peuvent faire l objet de thérapies ciblées. I-C Complications des métastases osseuses Avec l augmentation de la survie et l augmentation de l incidence des métastases osseuses, les complications de ces métastases deviennent plus fréquentes. Elles sont constituées par les événements osseux ou SRE. Ils sont de plusieurs ordres : la douleur, pouvant nécessiter la réalisation d une radiothérapie ou d une chirurgie, les fractures pathologiques, la compression médullaire (16,17). Les métastases osseuses peuvent aussi entrainer une hypercalcémie ou un envahissement médullaire. Ces troubles peuvent engendrer une impotence fonctionnelle et impacter fortement la qualité de vie et la survie (21). Ils peuvent également compliquer la réalisation du traitement spécifique. Ces complications ont par ailleurs un retentissement économique avec une augmentation des dépenses de santé. 13

14 II. DOULEURS LIEES AUX METASTASES OSSEUSES II-A Physiopathologie des douleurs liées aux métastases osseuses Il existe plusieurs modèles d évaluation des douleurs osseuses : - L injection de cellules tumorales dans le ventricule gauche de souris avec propagation à de multiples sites dont l os (5) mais celui-ci est peu utilisé car difficile du fait de la diffusion hors os ; - L injection dans la moelle osseuse du fémur de souris de cellules de sarcome ostéolytique (33,61), réalisé actuellement avec d autres lignées de cellules tumorales (59). Différents mécanismes entrent en jeu dans la physiopathologie des douleurs osseuses. L os minéralisé, la moelle osseuse et le périoste sont innervés par les neurones afférents sensitifs primaires, constitués de fibre C et fibre A faiblement myélinisées. Ces neurones peuvent être activés par plusieurs types de stimuli par l intermédiaire des nocicepteurs: des stimuli physiques ou chimiques. Ces stimuli sont alors convertis en signaux qui sont transmis au système nerveux central. Les neurones sensitifs sont dotés d une plasticité importante et peuvent changer leur phénotype après une agression (77). Cette modification de phénotype entraine une sensibilisation périphérique, à l origine d une hyperalgésie. Les cellules tumorales secrètent des facteurs sensibilisant les neurones afférents primaires, comme les cytokines IL-1 et IL-6, le TGF, NGF (Nerve Growth Factor), PDGF (Platelet Derivated Growth Factor), GDNF(Glial cell line Derivated Neurotrophic Factor) (20). Une étude a d ailleurs montré un lien entre les douleurs dans le cancer du pancréas et le taux de NGF produit (81). Elles produisent également des prostaglandines et expriment un taux important de cyclo oxygénase 2 qui transforme les prostaglandines en acide arachidonique. Les cellules tumorales sécrètent aussi de l endothéline 1, dont une étude a montré une corrélation entre le taux d endothéline sécrété et l intensité des douleurs dans le cancer de la prostate (46). 14

15 L atteinte tumorale entraine également une destruction des fibres nerveuses sensitives par protéolyse, ischémie ou compression (42). Les douleurs sont aussi liées au développement d une acidose locale, liée à la libération de protons par ischémie tumorale ou par apoptose des cellules associées aux cellules tumorales (cellules inflammatoires et immunitaires, stroma tumoral) ou secondaire à la résorption osseuse par le biais des ostéoclastes (20). Cette acidose active certains canaux ioniques protons dépendants tels que TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloïde) et ASIC3 (Acid Sensing Ion Channel) exprimés par les neurones sensoriels (38) (Schéma 3). Elle est favorisée par le maintien d un ph acide par les ostéoclastes à l interface ostéoclaste/os minéralisé. Les ostéoclastes jouent donc un rôle important dans la destruction osseuse et les douleurs liées aux lésions osseuses secondaires. Les biphosphonates et l ostéoprotégerine peuvent donc diminuer les douleurs osseuses en inhibant l activité des ostéoclastes. Enfin, le syndrome algique peut être secondaire un phénomène physique : l étirement du périoste. Schéma3 : mécanismes physiopathologiques des douleurs osseuses, extrait de Jimenez An N Y Acad Sci 2010 ( 37) Certains facteurs entrant en cause dans la physiopathologie des douleurs comme la cyclo oxygénase et l endothéline font l objet d un ciblage thérapeutique, d autant qu elles jouent également un rôle dans l angiogenèse et la croissance tumorale. Des études sont également en cours pour développer des anti TRPV1 et des anti ASIC. 15

16 II-B Clinique des douleurs osseuses Les douleurs sont une complication fréquente des métastases osseuses, avec jusqu à 74% des patients ayant un syndrome algique lié à ces lésions. Dans la plupart des cas les douleurs sont évaluées comme intenses (42). Ces douleurs sont généralement liées à l évolution tumorale mais ne sont pas forcément corrélées avec le volume de l atteinte osseuse. Ce sont des douleurs permanentes, souvent accentuées par la palpation, les mouvements, la mise en charge (59). Elles entrainent de ce fait une limitation de l activité. Il existe fréquemment des accès douloureux paroxystiques, c est-à-dire une exacerbation transitoire de la douleur survenant sur un fond de douleur continue par ailleurs contrôlée par le traitement opioïde, de survenue spontanée ou lors de mouvements normalement non nociceptifs (52). Les douleurs liées aux métastases osseuses sont le plus souvent nociceptives ou mixtes. III. TRAITEMENTS ANTALGIQUES III-A Traitements spécifiques Les traitements anticancéreux chez les patients ayant des métastases osseuses peuvent avoir pour objectif une amélioration de la survie, mais également une amélioration du syndrome algique. Dans le cancer du sein, une étude a montré chez 46% des patientes un soulagement complet de la douleur avec une chimiothérapie par méthotrexate puis 5 Fluorouracile (5FU) (72). Dans le cancer de la prostate, plusieurs études ont évalué l efficacité sur le syndrome algique. Une étude publiée en 1996 (70) compare un traitement par mitoxantrone et prednisone versus prednisone seul chez des patients atteints d un cancer de la prostate métastatique osseux symptomatique. Une diminution d au moins deux 16

17 points sur l échelle de douleur a été constatée pour 29% des patients dans le bras mitoxantrone et prednisone contre 12% dans le bras prednisone seul (p=0,01), avec une durée de soulagement plus longue dans le bras chimiothérapie (43 semaines, p<0,0001). Il n existait pas de différence en terme de survie. Une autre étude en 2004 comparant un traitement par docetaxel toutes les 3 semaines ou hebdomadaire versus mitoxantrone a montré une diminution du syndrome algique (22% dans le bras mitoxantrone et 35% dans le bras docetaxel toutes les 3 semaines, p=0,01) et une amélioration de la qualité de vie (13% des patients dans le bras mitoxantrone, 22 et 23% dans les bras docetaxel toutes les 3 semaines et hebdomadaire, p<0,05) (71). Les traitements hormonaux ont également une action antalgique. Ils agissent en bloquant la production ou l activation d hormones stimulants les cellules tumorales hormono-dépendantes. L hormonothérapie dans le cancer du sein permet un contrôle des symptômes chez 25 à 50% des patientes, et améliore le syndrome algique chez 70% des patients ayant un cancer de la prostate métastatique osseux (54). Cependant cette efficacité peut être contrebalancée par les effets secondaires de ces traitements, notamment les douleurs articulaires. Parmi les traitements récents, l acétate d abiratérone, inhibiteur sélectif du cytochrome p17, a montré un meilleur soulagement des douleurs chez les patients ayant un score de base à au moins 4 sur une échelle numérique de 0 à 10 pour les patients du bras abiratérone (44%) par rapport au bras placebo (22%) (18). III-B Traitements antalgiques médicamenteux Le traitement antalgique des douleurs liées aux métastases osseuses repose principalement sur les traitements médicamenteux. Plusieurs molécules ont été développées, en fonction du type de douleur, que ce soit les douleurs nociceptives ou neuropathiques. III-B-1 Traitements selon l échelle des antalgiques de l Organisation Mondiale de la Santé (OMS) L OMS a établi une échelle d utilisation des traitements antalgiques dans la douleur cancéreuse selon l intensité de la douleur dont l utilité a été largement prouvée (79). 17

18 Les antalgiques de palier I sont constitués du paracétamol, des Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) et du nefopam. Ils sont utilisés pour les douleurs d intensité faibles à modérées, mais peuvent également être utilisés en association avec les antalgiques de paliers III, avec lesquels ils ont un effet synergique. Cette association fait partie des nouvelles recommandations de l EAPC (European Association for Palliative Care)(11). Ces antalgiques ont un effet au niveau périphérique mais également au niveau central pour le paracétamol. Les AINS sont très actifs dans le traitement des douleurs osseuses cancéreuses, en empêchant la transformation des prostaglandines en acide arachidonique. Les antalgiques de palier II comprennent le tramadol, la codéine et les dérivés de l opium. Opioïdes faibles, ils sont utilisés dans les douleurs modérées à sévères. Leur utilisation est remise en question en raison de leur faible balance avantagerisque, ayant amené par exemple récemment en Europe au retrait du dextropropoxyphène. Les dernières recommandations de l EAPC (11) considèrent d ailleurs de faibles doses d opioïdes forts comme des paliers II. Les antalgiques de palier III sont principalement constitués de la morphine, de l oxycodone, du fentanyl, de l hydromorphone. Opioïdes forts, ils sont utilisés pour les douleurs intenses. Ils peuvent avoir comme effets secondaires des troubles digestifs (nausées, constipation), une somnolence, une rétention aigue d urine, un prurit, ainsi que l apparition d une confusion ou d hallucinations (41). La persistance d effets secondaires malgré un traitement symptomatique impose un changement de molécule appelé rotation d opioïde. Cette rotation est communément pratiquée même si peu d essais randomisés permettent de la valider (24). Récemment ont été développés de nouvelles formes de fentanyl transmuqueux (comprimé gingival, sublingual, spray intranasal), efficaces dans le traitement des accès douloureux paroxystiques. Leur utilisation n est cependant à envisager que si le traitement de fond de la douleur est régulièrement pris (43). Par ailleurs, la méthadone, a en France l Autorisation de Mise sur le Marché uniquement comme traitement substitutif des dépendances à l héroïne. Elle a cependant montré son efficacité dans les douleurs cancéreuses dans de 18

19 nombreuses études, même si sa supériorité par rapport aux autres opioïdes n a pu être établie (47). III-B-2 Le 5ème palier de l OMS Pour les patients non soulagés par les traitements opioïdes et après échec de la rotation d opioïdes, considérée comme le 4ème palier de l OMS, il a été proposé un 5ème palier, comprenant les techniques anesthésiques (55). Plusieurs techniques sont utilisées (12). L anesthésie locorégionale, avec notamment la lidocaïne ou la ropivacaïne, permet, après avoir positionné un cathéter dans un territoire tronculaire ou plexique près du nerf, une diminution de l influx nerveux. La perfusion d anesthésiques locaux peut se faire en continu ou en bolus. Les blocs anesthésiques permettent de limiter les effets secondaires des traitements médicamenteux, et induit un soulagement rapide qui peut durer plusieurs semaines après l ablation du cathéter. Cependant ce traitement doit être réalisé par des spécialistes formés, lors d une hospitalisation et les problèmes techniques sont fréquents. L anesthésie péridurale peut quelques fois se justifier chez des patients très algiques malgré les traitements médicamenteux. Elle consiste en l interruption de l influx nerveux au niveau médullaire. Le cathéter est positionné dans l espace péridural, une pompe est branchée sur le cathéter pour délivrer de la morphine et des anesthésiques locaux. La pose est effectuée par des anesthésistes et le suivi nécessite une bonne formation des équipes. L analgésie intrathécale s est développée ces dernières années. Elle est indiquée pour des patients avec des douleurs cancéreuses rebelles, pour lesquels l espérance de vie est de plus 3 mois. Après un test thérapeutique, la pompe intrathécale, positionnée chirurgicalement au niveau de l abdomen, est connectée à un cathéter qui chemine sous la peau jusque dans l espace intrathécal. Cette pompe a un réservoir qui est rempli à intervalle régulier (suivant la programmation) avec des anesthésiques locaux et de la morphine. Sa complexité de mise en œuvre, de suivi et les risques nécessitent une bonne évaluation des indications (19, 64,67). 19

20 III-B-3 Co-antalgiques Les corticoïdes sont des co-antalgiques efficaces dans les douleurs osseuses. Ils ont une action anti inflammatoire et diminuent donc l inflammation péri tumorale. Une étude réalisée chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique osseux a mis en évidence une amélioration de la douleur chez 38% des patients sous prednisone à faible dose avec une amélioration de la qualité de vie (69). Les effets secondaires sont nombreux notamment lors d une utilisation prolongée : troubles neuropsychiques, bouffées de chaleur, syndrome de cushing, troubles métaboliques (dyskaliémie, hyperglycémie, rétention hydro sodée), perte musculaire, ostéoporose, ostéonécrose, sensibilité aux infections, cataracte, glaucome, retard de cicatrisation, risque d insuffisance surrénalienne. La douleur osseuse cancéreuse étant souvent mixte, il est nécessaire d associer quand il existe une composante neurogène (pouvant être diagnostiquée par le questionnaire DN4 (8) un traitement à visée neuropathique. La base du traitement neuropathique est constituée par les anti-épileptiques et les anti-dépresseurs tricycliques (23). Les anti-dépresseurs tricycliques ont fait leur preuve dans le traitement des douleurs neurogènes, avec notamment l amitryptiline (Laroxyl ). Ces traitements ont cependant de nombreux effets secondaires qu il faut prendre en compte : sècheresse buccale, hypotension orthostatique, syndrome confusionnel. Plusieurs anti-épileptiques ont également été développés dans cette indication : la gabapentine (Neurontin ), la prégabaline (Lyrica ) sont les plus utilisés. Ils doivent être débutés à faible posologie et augmentés progressivement par palier. Les principaux effets secondaires sont : tremblements, somnolence, vertiges. III-C Traitements non pharmacologiques Les techniques non pharmacologiques sont souvent oubliées et peu valorisées par les médecins. Cependant elles contribuent parfois nettement au soulagement des douleurs osseuses. Ces techniques peuvent être employées seules ou en complément du traitement médicamenteux, et ont généralement peu d effets secondaires. 20

21 Parmi ces techniques, la thermothérapie et la cryothérapie peuvent être utiles, employant des dispositifs permettant une variation des températures. Ces techniques comprennent : l utilisation de packs chauds ou froids, immersion dans de l eau chaude (9). Les massages peuvent également apporter un bénéfice aux patients : une étude a montré un soulagement de la douleur immédiat et durant plusieurs heures d une technique de massage chez des patients métastatiques osseux (35). La TENS (Transcutaneous Electric Nerve Stimulation) est utilisée dans le traitement des douleurs cancéreuses. Son mode d action est basé sur l inhibition sensitive segmentaire, selon la théorie du «gate control». Les électrodes, placées de part et d autre de la zone douloureuse, délivrent des impulsions électriques. Le patient règle la fréquence des impulsions selon les sensations ressenties. Son utilisation est simple avec peu d effets secondaires. Cependant son efficacité reste à prouver dans le traitement des douleurs liées aux métastases osseuses (34). L utilisation de l acupuncture dans le traitement des douleurs cancéreuses se développe en France ces dernières années. L acupuncture agit par le mécanisme de contrôle inhibiteur diffus. Les études publiées pour l instant sur l acupuncture dans les douleurs osseuses sont cependant des études non randomisées avec des effectifs de petite taille (48). L auriculothérapie est utile dans le traitement des douleurs cancéreuses. Une étude contrôlée randomisée publiée en 2003 a montré une diminution de 36% du score de douleur à 2 mois, avec une différence significative versus placebo (2). L hypnose peut également être utilisée dans le traitement des douleurs, mais peu d études ont été effectuées sur son efficacité dans cette indication (9). Enfin l éducation thérapeutique monter dans les études un effet de soulagement d au moins un point sur l échelle numérique en association aux opioïdes, soit une amélioration supérieure à l association d un traitement adjuvant antiépileptique aux opioïdes, ce qui est un résultat particulièrement intéressant (7). III-D Biphosphonates et anti RANKL III-D-1 Biphosphonates 21

22 Les biphosphonates sont des analogues structuraux synthétiques du pyrophosphate. Ils agissent en inhibant la résorption osseuse, en inhibant le recrutement et en induisant l apoptose des ostéoclastes. Ils activent également les ostéoblastes en diminuant la sécrétion de prostaglandine et d interleukine, en augmentant leur différenciation et la formation osseuse. Les biphosphonates ont initialement été utilisés dans le traitement de l hypercalcémie maligne, puis comme co-antalgiques, et plus récemment en prévention des complications osseuses (fractures, tassements). Plusieurs biphosphonates ont été développés ces dernières années (tableau 3). 1ère génération 2ème génération 3ème génération Clodronate pamidronate risedronate tiludronate alendronate ibandronate étidronate zoledronate Tableau 3 : Développement des biphosphonates Ils ont fait la preuve de leur efficacité dans la prévention des SRE. Une étude réalisée chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique osseux et hormono-réfractaires a montré une diminution des SRE chez les patients traités par acide zolédronique (58). 38% des patients sous acide zolédronique ont eu au moins un SRE contre 49% chez les patients recevant le placebo (p=0,028). Le délai avant l apparition du premier SRE était plus important chez les patients sous acide zolédronique. Cependant, le rôle des biphosphonates dans la diminution du syndrome algique reste débattu. Plusieurs études ont montré une diminution de l intensité de la douleur avec les biphosphonates chez des patients métastatiques osseux. Une revue systématique de la littérature chez les patientes suivis pour un cancer du sein métastatique a montré une réponse antalgique modeste et une amélioration de la qualité de vie (56). Cependant les résultats varient d une étude à l autre et les différences entre la population étudiée et les critères d évaluation de la douleur rendent difficile la comparaison entre les biphosphonates (29). Une revue Cochrane publiée en 2002 n a pas jugé les résultats des études réalisées suffisante pour 22

23 recommander les biphosphonates en tant que traitement antalgique de première ligne (78). Les biphosphonates peuvent avoir des effets secondaires dont il faut surveiller l apparition : l ostéonécrose de la mâchoire (bilan dentaire obligatoire avant l introduction de biphosphonates), l insuffisance rénale. III-D-2 Les Anti Rank Ligand Le denosumab est un anticorps monoclonal, qui se fixe sur Rank Ligand. Il empêche la fixation de Rank Ligand sur son récepteur ostéoclastique. Dans le cancer du sein métastatique, une étude a été réalisée avec denosumab versus acide zolédronique, retrouvant une augmentation du délai d apparition du premier SRE chez les patients sous denosumab (p=0,01) (68). 27 mois après le début du traitement, environ 40% des patients recevant le denosumab ont eu un SRE, contre 50% des malades traités par acide zolédronique. Il n a pas été observé de différence en survie globale. Dans le cancer de la prostate, une étude de phase III comparant le denosumab à l acide zolédronique chez des patients métastatiques résistant à la castration, montre un temps médian avant le premier SRE de 20,7 mois pour le denosumab, contre 17,1 mois pour l acide zolédronique (27). Dans les autres tumeurs solides métastatiques à l os et le myélome, une étude a également été réalisée, montrant une augmentation du délai d apparition du premier SRE mais qui ne semble pas significative (32). III-E Radiologie interventionnelle Le développement des techniques de radiologie interventionnelle a permis ces dernières années un élargissement des possibilités de traitement des douleurs notamment liées à des lésions osseuses. Le radiologue prend ainsi une place importante dans l évaluation clinique des patients pour évaluer la meilleure stratégie thérapeutique. Certaines techniques de radiologie interventionnelles peuvent également en plus de l effet antalgique avoir un rôle curatif ou de réduction tumorale, permettant une amélioration de la survie des patients. 23

24 Les techniques de radiologie interventionnelle sont moins invasives qu un traitement chirurgical, et peuvent être réalisées sans anesthésie générale ou sous simple sédation, avec une récupération fonctionnelle rapide. III-E-1 Cimentoplastie La cimentoplastie consiste en une injection dans l os de résine de polyméthylmétacrylate. Elle permet l obtention d un effet antalgique et d une consolidation. Elle n a pas d effet anti tumoral. L effet antalgique est obtenu par une stabilisation mécanique des micro-fractures, une réaction thermique dégagée lors de la polymérisation du méthylmétacrylate, entrainant une destruction des fibres nociceptives. La cimentoplastie peut être réalisée sur le rachis mais également le bassin, les os longs. Les indications sont : les lésions tumorales ostéolytiques, les tassements vertébraux, les angiomes. L efficacité antalgique est rapide (environ 12h), et importante. Une étude d Alvarez a montré chez 21 patients ayant bénéficié d une vertébroplastie d une diminution du score de l EVA (Echelle Visuelle Analogique) de 9,1 à 3,2 après le geste et à 2,8 à la visite de suivi, avec une diminution du traitement morphinique et une amélioration fonctionnelle pour 77% des patients qui étaient alité (3). Cette amélioration est durable, comme l a montré une étude française portant sur 37 patients ayant bénéficié de 52 cimentoplasties, avec une amélioration de la douleur stable à 6 mois pour 73% des patients (76). L efficacité antalgique de la cimentoplastie est également prouvée pour les lésions extra vertébrales. Un étude réalisée sur 50 patients ayant des métastases osseuses douloureuses non soulagés par le traitement conventionnel a observé une EVA passant de 9,1 à 2,1 après procédure et une différence d EVA de 7 (4). 2 patients ayant des métastases sur la diaphyse fémorale ont eu une fracture après un mois de traitement. La cimentoplastie est réalisée principalement pour les lésions métastatiques lytiques, cependant elle peut être aussi efficace sur les lésions ostéocondensantes. Une étude française portant sur 52 patients a montré après réalisation d une cimentoplastie pour des métastases ostéocondensantes et mixtes avec un taux d efficacité antalgique à 1 mois pour 86% des patients et à 6 mois pour 92% (10). 24

25 Les principales complications de la cimentoplastie sont les fuites de ciment, vasculaires ou non vasculaires, surtout lors d une rupture majeure de la corticale, hématome au site de ponction, douleur radiculaire, embolie pulmonaire (6). III-E-2 Radiofréquence La technique de radiofréquence consiste en l introduction d une aiguille par voie sous cutanée, puis à l induction à la pointe de cette aiguille d un courant alternatif permettant une élévation thermique. Elle s effectue sous anesthésie générale. Ce traitement permet une amélioration antalgique ainsi qu un effet anti tumoral. Il ne permet pas la consolidation, la structure osseuse détruite n est pas régénérée. Une étude multicentrique sur 43 patients a montré une diminution de la douleur la plus intense dans les dernières 24 heures de 7,9 à 4,5 à 4 semaines de suivi, 3 à 12 semaines et 1,4 à 24 semaines, avec également une diminution de la prise d opioïdes (28) (image 1). Image1 : Radiofréquence d une métastase osseuse, extraite de Goetz, J Clin Oncol 2004 Le traitement est curatif si la lésion mesure moins de 30mm (66). Les complications sont marquées par les brûlures cutanées, l atteinte radiculaire et le risque de fracture. Ce traitement peut être couplé à la cimentoplastie ou à une ostéosynthèse percutanée pour permettre une consolidation. III-E-3 Cryothérapie La cryothérapie consiste en une congélation des tissus à l argon. Elle peut être réalisée sous sédation simple. C est une technique moins douloureuse que la 25

26 radiofréquence en per procédure et en post procédure immédiat. Elle permet également de traiter une surface plus grande. Elle a une efficacité anti tumorale, mais également un effet antalgique : une étude réalisée en 2011 chez des patients ayant des métastases osseuses douloureuses ne répondant pas aux antalgiques conventionnels qui ont bénéficié d une cryothérapie. Le score de douleur moyen était de 7,3 avant le geste et passe 2 semaines après le geste à 2,6 et 3 mois après le geste à 2,75 (40). Le choix entre la cimentoplastie, radiofréquence et cryothérapie se fera donc en fonction de l objectif curatif ou palliatif du traitement, de la nécessité d une consolidation, du volume tumoral, de l atteinte des parties molles, de la préservation des corticales (tableau 4). Effet antalgique Effet anti tumoral Consolidation Nécessité d une anesthésie Cimentoplastie oui non oui non Radiofréquence oui oui non Anesthésie générale Cryothérapie oui oui non Sédation simple Tableau 4 : Critères de choix des différentes techniques de radiologie interventionnelle III-F Radiothérapie La radiothérapie a depuis longtemps fait ses preuves dans le traitement antalgique des métastases osseuses. C est une technique qui a l avantage d être non invasive et bien tolérée, et donc réalisable chez des patients avec une altération de l état générale. 26

27 III-F-1 Radiothérapie classique La radiothérapie possède une action antalgique chez environ 80% des patients. L efficacité antalgique est obtenue rapidement, dans les 15 premiers jours, permettant une amélioration fonctionnelle. Cet effet s explique par une action anti inflammatoire par le biais d une destruction des macrophages et les cellules endothéliales sécrétant des prostaglandines. La radiothérapie a également une action anti-tumorale dose dépendante, et permet une ré ossification dans 65 à 85% des cas, maximale à 3 mois. Il existe fréquemment une recrudescence des douleurs dans les premiers jours de traitement pour laquelle il est nécessaire de prévenir les patients. Différents schémas de traitement ont été évalués, avec notamment des schémas en une seule fraction (fractions de 4, 8 ou 10Grays (Gy)) et d autres en plusieurs fractions (20 Gy en 5 fractions, 30Gy en 10 fractions). Plusieurs études randomisées ont été réalisées, dont celle de Hartsell, avec 455 patients qui ont reçu 8 Gy en une fraction et 443 ayant reçu 30 Gy en 10 fractions. Les 2 régimes étaient équivalents en terme de soulagement des douleurs avec des taux de réponse partielle et complète de 50% et 15% dans le bras mono fractionné et de 48% et 18% pour le bras multi fractionné. Le taux de fracture n était pas différent dans les 2 bras, par contre le taux de retraitement était plus important dans le bras mono fractionné (18% versus 9% dans le bras multi fractionné, p<0,001) (31). Les différentes études sont difficiles à comparer du fait d une stratégie d évaluation de la douleur différente concernant l échelle et le moment d évaluation. Une méta analyse a été réalisée par Chow et al. en 2007 et mise à jour en 2011 regroupant 25 études randomisées pour comparer le bénéfice de ces différents schémas de traitements, avec 2818 patients pour le bras mono fractionné et 2799 patients en multi fractionné (13,14). Il n a pas été retrouvé de différence en terme d efficacité antalgique en ce qui concerne le taux de réponse complète entre les schémas mono ou multi fractionnés (respectivement 23 % et 24% de réponse complète sur le syndrome algique) ou le taux de réponse globale (60% en mono fractionné et 61% en multi fractionnée). Cependant, les patients ayant reçu un traitement mono fractionné ont nécessité 2,6 fois plus de ré irradiation par rapport au traitement multi fractionné (différence significative). Il existe également une augmentation non 27

28 significative des compressions médullaires chez les patients du bras mono fractionné, mais pas de différence dans les taux de fracture. On n observe pas de différence concernant les toxicités aigues. L amélioration en terme de douleur et fonctionnelle semble similaire après une radiothérapie de lésions vertébrales et extra vertébrales (80). Les complications de la radiothérapie des métastases osseuses sont le plus souvent aigues et dépendent de la zone traitée (œsophagite radique, troubles digestifs, toxicité hématologique). Le choix du fractionnement doit donc se faire en fonction : de l espérance de vie de l évolution de la maladie de la radiosensibilité/du primitif des antécédents d irradiation des préférences du patient de la facilité de déplacement/ des problèmes techniques III-F-2 Radiothérapie stéréotaxique La radiothérapie stéréotaxique permet de délivrer une forte dose de rayonnement sur un endroit bien ciblé. Cette technique est en développement pour les patients atteints de lésions osseuses et est indiquée pour des patients oligo-métastatiques, et pour les cancers moins radiosensibles. Elle permet un meilleur contrôle local et une augmentation du temps de contrôle du syndrome algique. Plusieurs études ont montré un soulagement des douleurs pour 86 à 96% des patients à plus de 12 mois du geste (36). L utilisation de la radiothérapie stéréotaxique peut être effectuée chez des patients déjà irradiés. Les inconvénients sont les délais avant traitement qui peuvent être longs, ainsi que la difficulté d utilisation pour les lésions volumineuses. 28

29 III.G Radiothérapie métabolique La radiothérapie métabolique s est beaucoup développée ces dernières années, utilisée aujourd hui principalement dans le cancer de la prostate. Des médicaments radio pharmaceutiques marqués par des radionucléides émetteurs de rayonnement beta sont injectés par voie intraveineuse. Les propriétés de ces radionucléides permettent une action ciblée sur les cellules tumorales. Cette technique permet une diminution du syndrome algique mais également un contrôle tumoral avec un allongement de la survie. Plusieurs radionucléides sont actuellement utilisés (tableau5) : Le chlorure de strontium 89Sr ou Métastron, qui est un analogue calcique émettant un rayonnement beta pur avec une demi vie de 50,5 jours, Les biphosphonates marqués au samarium ou Quadramet, qui est donc un émetteur de rayonnement beta couplé avec un ethylène phosphonate, avec une demi vie de 1,9 jour. Energie Energie Parcours Injection Traitement maximale moyenne moyen intraveineuse Metastron 1,46MeV 580 KeV 2,4mm 40 à 60Ci/Kg Hôpital de jour Quadramet 810 KeV 230 KeV 0,6mm 1.0mCi/Kg Hospitalisation 24h Tableau 5 : Modalités d action et d administration des radionucléides Le Quadramet est utilisé chez les patients ayant des métastases osseuses fixantes à la scintigraphie quel que soit le primitif. Ces effets antalgiques s observent une semaine après l injection, avec un effet maximal à 4 semaines. L efficacité peut durer 16 semaines. L injection peut être répétée au bout de 8 semaines. Une étude randomisée versus placebo utilisant le lexidronam samarium 153 a montré après l injection d une dose unique de samarium à 1.0mCi/kg un soulagement des douleurs pour 62 à 72% des patients à 4 semaines qui ont reçu le samarium (62). Le soulagement persiste chez 43% de ces patients à 16 semaines. Les traitements 29

30 opioïdes ont pu être diminués chez les patients traités. Une autre étude de phase III publiée en 2004 (60) comparant le samarium versus placebo chez des patients ayant un cancer de prostate résistant à l hormonothérapie, a montré une diminution du syndrome algique dans les 2 premières semaines de traitement et une réduction de l utilisation de morphiniques après 4 semaines de traitement. Le Metastron est utilisé principalement chez les patients ayant un cancer de la prostate métastatique osseux. L effet antalgique s observe 10 à 20 jours après l injection avec un maximum à 6 semaines. L effet peut durer 6 mois. Si nécessaire, une nouvelle injection peut être effectuée après un délai de 3 mois.une étude réalisée chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique osseux et réfractaire à la chimiothérapie une diminution du syndrome algique chez 57% des patients, avec une durée de réponse médiane de 56 jours (30). Une autre a montré une amélioration de la qualité de vie chez les patients traités par métastron (74). Une revue de la littérature concernant le strontium et le samarium a observé des taux de réponse des douleurs de 40 à 95%, avec une diminution de l utilisation des antalgiques (25). Certaines études ont comparé la radiothérapie classique localisée ou hémi corporelle à la radiothérapie métabolique ou l association des deux. Une étude a comparé un traitement par radiothérapie externe à un traitement par Strontium 89 chez des patients ayant un cancer de la prostate (53).Le soulagement de la douleur était similaire dans les 2 bras, cependant les patients traités par strontium avait moins de nouvelles douleurs (différence significative) et les patients du bras radiothérapie localisée avait plus souvent besoin d être ré irradiés dans les suites (p<0,01 ; pas de différence entre le bras strontium et le bras radiothérapie hémi corporelle).il n existait pas de différence significative en survie médiane. D autres études ont évalué l association d une chimiothérapie avec la radiothérapie métabolique. Une étude de phase II réalisée chez les patients métastatiques osseux a évalué la combinaison du docetaxel avec un traitement par samarium-153 en consolidation après 4 cycles de docétaxel. Il a été observé un taux de réponse de la douleur de 69% (26). 30

31 Des récents progrès ont été réalisés avec le développement du radium 223. Le chlorure de radium est un émetteur alpha, avec une faible pénétration, induisant une cassure de l ADN double brin dans les cellules tumorales adjacentes. Il apporte une meilleure sélectivité des cellules tumorales et réduit les effets sur les tissus sains adjacents. Une étude de phase III (ALSYMPCA) a été rapportée récemment comparant chez des patients suivis pour un cancer de la prostate métastatique osseux symptomatique des injections de radium 223 versus placebo (49). Cette étude, qui a du être arrêtée précocement du fait d une amélioration dans le bras traitement, a démontré une différence en survie globale, avec une survie de 14 mois dans le bras alpharadin et 11,2mois dans le bras placebo (p=0,00185), ainsi qu une réduction du temps avant premier évènement osseux dans le bras alpharadin (p=0,00046). La tolérance du traitement par alpharadin est correcte. III-H Chirurgie La chirurgie a depuis longtemps démontré son efficacité dans le traitement des lésions secondaires osseuses. Elle a plusieurs objectifs : Diminuer le syndrome algique Consolider l os Stabiliser une fracture Permettre une remobilisation Un objectif anti tumoral quand cela est possible La chirurgie doit être proposée suffisamment tôt, lorsque l état général du patient le permet encore. Pour éviter les complications, le risque fracturaire doit être évalué précocement. III-H-1 Chirurgie des lésions préfracturaires Le risque de fracture pathologique est diagnostiqué sur la clinique (douleur s accentuant, insomniante) et sur les examens radiographiques (radiographies standards pour la visualisation de la corticale). 31

32 Le risque de fracture pathologique est important quand il existe une destruction de la corticale de plus de 50% et/ ou le score de Mirels est supérieur ou égal à 8. Le score de Mirels (44) est défini selon plusieurs paramètres: le site atteint, la douleur, l aspect radiographique, la taille de la lésion (tableau 6). Score Site Douleur Aspect radiologique Taille/diamètre 1 Membre supérieur 2 Membre inférieure Faible Condensant 0 à 33% Modérée Mixte 34 à 67% 3 Peritrochanterien Importante Lytique 68 à 100% Tableau 6 : score de Mirels La chirurgie des lésions préfracturaires est plus simple techniquement, avec un risque hémorragique moins important. Il est nécessaire de savoir adresser précocement le patient avant la survenue d une fracture. III-H-2 Chirurgie des lésions fracturaires La chirurgie des lésions fracturaires est plus difficile car il s agit généralement de malades avec une altération de l état général. Le risque d hémorragie per opératoire et d infections post opératoires est plus important. Le patient peut être dans un premier temps immobilisé par un plâtre. III-H-3 Chirurgie du rachis Une étude a montré l intérêt de la chirurgie dans les compressions médullaires par rapport à la radiothérapie (50). Les patients ont été randomisés entre radiothérapie localisée (30 Gy en 10 fractions) versus décompression chirurgicale. On observe une amélioration de la survie et une amélioration des scores fonctionnels, avec 62% des patients opérés non ambulatoires à l entrée qui récupèrent la marche. 32

33 III.I Interaction entre les différents traitements Ces différents traitements peuvent être associés : Association entre radiothérapie et chirurgie : la chirurgie doit être réalisée en premier, car la radiothérapie entraine des problèmes de cicatrisation et d infections post opératoires. La radiothérapie a toute sa place en post opératoire, permettant un meilleur contrôle tumoral. Association entre radiothérapie et radiologie interventionnelle : les 2 techniques peuvent être associées pour améliorer la qualité antalgique. Une étude comparant radiofréquence et radiothérapie versus radiothérapie seule a montré un soulagement de la douleur chez 53,3% des patients ayant eu l association contre 16,6% des patients n ayant eu que la radiothérapie (22).L ordre de réalisation entre radiofréquence et radiologie interventionnelle reste à définir. Association entre chirurgie et radiologie interventionnelle : la cimentoplastie et la chirurgie peuvent être associées, en débutant pour des raisons techniques par la cimentoplastie. La place des différents traitements pour le soulagement des douleurs liées aux métastases osseuses doit être mieux définie. Les différents traitements tels que la radiothérapie, radiothérapie métabolique, radiologie interventionnelle et chirurgie sont souvent réalisés en dernière intention, après une escalade médicamenteuse importante pouvant entrainer des effets secondaires et une altération de la qualité de vie du patient. La prise en charge des patients doit donc être multidisciplinaire, pour améliorer la stratégie thérapeutique. C est l objectif de la RCP ANALGOS qui a été instaurée à l Institut Gustave Roussy. 33

34 PARTIE II : ETUDE SUR LA RCP ANALGOS I. PRESENTATION DE LA RCP ANALGOS La RCP ANALGOS a été créé en janvier 2010 à l institut Gustave Roussy à l initiative du Dr Laurent, algologue, et du Dr Deschamps, radiologue interventionnel. Cette création fait suite à l augmentation du nombre de demandes de réalisation de techniques relevant de spécialités différentes. Face à la difficulté d obtenir rapidement différents avis, une RCP bimensuelle est donc instaurée, avec la participation de médecins de la douleur, de radiologues interventionnels, de chirurgiens, de radiothérapeutes. Il s agit d une initiative encore peu reproduite en France. La plupart des RCP existantes ont comme objectif la prise en charge des métastases osseuses, la prise en charge de la douleur est connexe mais n est pas toujours analysée comme telle. I-A Critères de validité d une RCP La RCP est un lieu d échange entre spécialistes de plusieurs disciplines sur les stratégies diagnostiques et thérapeutiques en cancérologie. Les critères de validité d une RCP précisés dans le plan cancer et dans la circulaire du 22 février 2055 sont : La présence d au moins 3 spécialités différentes Le fonctionnement formalisé (rythme, coordonnateur, secrétariat, référentiels utilisés) L avis de la RCP mentionne la proposition thérapeutique, les noms et qualification des participants, et doit être intégré dans le dossier du patient. I-B Organisation actuelle de la RCP ANALGOS Les médecins de l institut Gustave Roussy qui le souhaitent adressent le dossier de leurs patients pour qu il soit présenté en RCP. Ils précisent dans leur compte rendu de consultation le motif de présentation en RCP. 34

35 Les dossiers sont inscrits par les secrétaires. Chaque dossier médical, sur le logiciel informatique de l IGR est passé en revue, ainsi que les derniers examens d imagerie. Une décision est prise par les différents participants. Cette décision fait l objet d un compte rendu, enregistré dans le dossier médical. Si une technique est décidée, les rendez-vous peuvent être pris directement par les secrétaires du médecin concerné de la RCP. Lorsqu elle est proposée au médecin demandeur de la RCP c est son secrétariat qui organise ultérieurement les rendez-vous si la proposition est finalement acceptée par le médecin demandeur. II. METHODOLOGIE II-A Analyse rétrospective des dossiers Une analyse rétrospective des dossiers cliniques des patients de l IGR présentés en RCP ANALGOS entre le 1 er janvier 2010 et le 31 décembre 2011 a été réalisée, à partir des listes de patients et des comptes-rendus correspondants archivés dans les classeurs de RCP dans le DISSPO regroupant la liste des sessions avec les noms de patients. A partir de ces listes une analyse plus complète des dossiers a été réalisée sur la base du dossier informatique complet et du dossier papier. Cela a été rendu possible car tous les patients présentés en RCP ont été vu au moins une fois par un médecin de l institut (soit un oncologue, soit adressé pour une consultation spécialisée en algologie, radiologie interventionnelle). Les données concernant les caractéristiques du patient avec l âge et le sexe, le primitif du cancer, les métastases extra-osseuses et les métastases osseuses ont été recueillies sur le dossier informatisé. Les caractéristiques de la douleur, les traitements médicamenteux prescrits un mois avant le passage en RCP ont également été recueillies. La situation oncologique et les gestes de radiologie interventionnelle, radiothérapie, chirurgie réalisés avant la RCP ont été systématiquement recherchés. La date de demande de RCP, le médecin demandant la RCP ainsi que la question posée ont été recueillis. 35

36 La date effective de RCP, la décision prise, l application de la décision ont été relevées. Lorsque les décisions n ont pas été appliquées, la raison de non application a été recherchée. L efficacité antalgique, ou la nécessité d un deuxième passage en RCP a été notée. Les données ont été ensuite analysées sur la base d un fichier excel. Les méthodes classiques de statistique descriptive (pourcentage, intervalle de confiance, moyenne, écart-types, médianes, et valeurs extrêmes) sont utilisées pour décrire la population. Les variables qualitatives sont comparées par un test du χ 2.. II-B Questionnaire médecin Pour connaitre la satisfaction des médecins sur la RCP et son intérêt pour leur pratique quotidienne, un questionnaire a été envoyé à tous les médecins cliniciens exerçant à l Institut Gustave Roussy par . Les questions concernent : la connaissance de l existence de la RCP ANALGOS, le recours à cette RCP, et le cas échéant les raisons du recours à la RCP. La satisfaction par rapport aux décisions prises, l organisation et les délais ont été recueillis. Des questions ouvertes ont été proposées pour recueillir des commentaires, critiques, et propositions d axes d amélioration. II-C Questionnaire patient Un entretien téléphonique a été réalisé auprès de patients qui ont été présentés en RCP ANALGOS et qui ont bénéficié d un geste thérapeutique. Les patients contactés ont été choisis parmi les patients dont le dossier a été présenté entre septembre et décembre 2011, pour limiter le biais de mémorisation. Les entretiens téléphoniques, sous forme de questionnaire ont recherché : l information du passage de leur dossier en RCP, l information de la décision prise en RCP, le soulagement entrainé par le geste décidé, la satisfaction sur la prise en charge et les délais de prise en charge. Il s est agi d un entretien semi-directif permettant aux patients de faire des commentaires libres. 36

37 janv.-10 mars-10 mai-10 juil.-10 sept.-10 nov.-10 janv.-11 mars-11 mai-11 juil.-11 sept.-11 nov.-11 III RESULTATS III-A Analyse rétrospective des dossiers présentés entre 2010 et Entre janvier 2010 et décembre 2011, 41 sessions ont eu lieu. Sur ces deux années, concernant 220 patients. 264 dossiers ont été analysés en RCP ANALGOS, En 2010, 17 séances se sont déroulées avec la présentation de 96 dossiers, en séances avec la présentation de 169 dossiers. Sur les 220 patients, 216 sont analysables : pour 4 dossiers la raison d adressage en RCP doulos n a pas été retrouvée, le dossier n a donc pas été présenté. 45 patients ont été présentés au moins à 2 reprises dont 3 patients à 3 reprises entre 2010 et L évolution dans le temps du nombre de dossiers présentés en RCP ANALGOS sur ces 2 années est représentée ci-dessous (fig. 1): 30 Nombre de dossiers présentés Nombre de dossiers présentés 5 0 Figure 1 : Evolution du nombre de dossiers présentés en RCP dans le temps 37

38 III-A-1Caractéristiques des patients Cette population de 216 patients est constituée de 121 femmes (56%) et de 95 hommes (44%). L âge des patients se situe entre 14 et 84 ans à la date de la première présentation en RCP ANALGOS, avec une moyenne de 58 ans. Sur les 216 patients, 1 patient n a pas de cancer. Les patients présentés sont suivis dans 29% pour un cancer du sein, dans 20% pour un cancer du poumon, dans 8% pour un cancer de la thyroïde, dans 5% pour un cancer de la prostate, dans 5% pour un cancer du rein (fig.2). Figure 2 : Cancer primitif des patients présentés en RCP Sur les 215 patients ayant un cancer, 194 sont métastatiques au niveau osseux, soit 90%. Les autres sont soit non métastatiques (n=14) ou ont des métastases extraosseuses uniquement (n=7) Sur les 215 patients, 142 ont des métastases extra-osseuses, parmi lesquels 13% (n=19) sont métastatiques sur 1 seul site, 59% (n=83) sont métastatiques sur 2 ou 3 sites hors os, 28 % (n=40) sont métastatiques sur plus de 3 sites hors os. Les 38

39 principaux sites métastatiques sont : le poumon (45%), le foie (36%), les ganglions (46%), le cerveau (17%). Parmi les 194 patients métastatiques osseux, 59 sont uniquement métastatiques à l os, et 135 ont également des métastases extra-osseuses. Le nombre de sites osseux atteints se situe entre 1 et 9. Sur les 194 patients métastatiques osseux, pour 84 patients (43%) il n existe qu un seul site osseux atteint, pour 75 patients (39%) 2 à 3 sites osseux atteints et pour 35 patients (18%) plus de 3 sites atteints. Le diagnostic de métastases osseuses a été fait en moyenne 39 mois après le diagnostic du primitif. Dans la majorité des cas, les lésions osseuses ont été découvertes suite à un syndrome algique (56%, n=108), ou lors de la réalisation du bilan de surveillance ou d un bilan d extension dans 37% des cas (n=71), ou suite à une élévation des marqueurs dans 5% des cas (n=9) (fig.3). Figure 3 : Circonstances de diagnostic des métastases osseuses 39

40 Sur les 216 patients, 13% ont un performance status à 0, 76% entre 1 et 2 et 11% ont un performance status à au moins 3 (tableau 7) selon les comptes rendus médicaux. Performance status Nombre de patients Pourcentage % % % % 4 3 1% Tableau 7 : Performance status des patients présentés en RCP Concernant les traitements oncologiques des patients présentés en RCP : 177 patients sont en cours de chimiothérapie métastatique, dont 87 en 1ère ligne de traitement et 33 en 4ème ligne ou plus. 9 patients sont en cours d hormonothérapie métastatique. 3 patients sont en cours de chimiothérapie pour une évolution locorégionale. 7 patients sont en traitement adjuvant et 1 en néo adjuvant. 15 sont en surveillance simple. 3 patients n ont plus de traitement spécifique et sont en prise en charge palliative exclusive. III-A-2 Syndrome algique et traitement antalgique Sur les 216 patients présentés en RCP ANALGOS, 89% sont douloureux (n=192). Parmi ceux qui ont des métastases osseuses (n=194), 89% sont algiques. La douleur est localisée dans 80% des cas et diffuse dans 20% des cas. Parmi les patients algiques avec des métastases osseuses (n=173), 43% ont des douleurs principalement au niveau dorsolombaire, 36% des douleurs au niveau du bassin, 13% au niveau fémoral, 3% au niveau cervical, 2% au niveau huméral. 40

41 L intensité des douleurs évaluée par l EVA n est pas précisée pour 21 patients (10%). Pour les patients douloureux dont l EVA est précisée dans le dossier (n=171), la répartition se fait selon le tableau ci-dessous (tableau 8) : Intensité de la douleur selon l'eva Pourcentage Douleur faible (EVA< 31) 26% Douleur moyenne (EVA de 31 à 69) 33% Douleur forte (EVA> 69) 41% Tableau 8 : Intensité de la douleur des patients algiques présentés en RCP L EVA moyenne est de 56/100. Dans cette étude, le performance status n est pas corrélé avec l intensité de la douleur (p=0,07). Sur 191 patients douloureux pour lesquels le traitement antalgique a été précisé, la plupart ont un traitement médicamenteux lors de la présentation du dossier en RCP ANALGOS : 28% ont un traitement de palier 1 ou 2 (n=53), 68% ont un traitement de palier 3 (n=130), 4% des patients douloureux n ont pas de traitement (n=8). Sur les 130 patients ayant besoin d un traitement morphinique, la dose journalière équivalent morphine orale (EMO) est en moyenne de 186 mg (20 à 1020mg). 45% des patients (n=58) ayant un traitement morphinique avaient eu au moins une rotation d opioïde (changement de molécule opioïde). 15% des patients (n=20) ont eu au moins 2 rotations d opioïdes. Parmi ces 58 patients, 62% ont eu une rotation d opioïde pour une mauvaise tolérance du traitement. On retrouve dans cette étude une bonne corrélation entre l intensité de la douleur et le palier selon l échelle OMS de l antalgique utilisé : la puissance de l antalgique utilisé augmente lorsque la douleur est plus intense (Tableau 9). 41

42 Palier EVA faible EVA moyenne EVA forte p 0 à 2 9 (57%) 17 (33%) 5 (10%) < (12%) 39 (33%) 64 (55%) Tableau 9 : Test de Chi 2 entre intensité de la douleur et palier de traitement Les douleurs sont généralement décrites dans les comptes-rendus médicaux comme étant de caractéristique mixte (nociceptive et neuropathique) (Fig.4) : Figure 4: Caractéristique des douleurs Lors de la présentation en RCP ANALGOS, 44% des patients douloureux sur un effectif de 191 ont un traitement à visée neuropathique (fig. 5) et 33% ont des coantalgiques tels que anti inflammatoires non stéroïdiens ou corticoïdes (fig. 6) Figure 5 : Traitements neuropathiques des patients présentés 42

43 Traitements co-antalgiques 13,61% 1,05% Pas de traitement adjuvant tels que AINS ou corticoïdes AINS 18,32% 67,02% Corticoïdes Association des 2 traitements Figure 6 :Traitements co-antalgiques des patients présentés en RCP La prise de traitements adjuvants à visée neuropathique est corrélée à une description de douleur neuropathique ou mixte, de manière significative (Tableau 10) : pas de traitement adjuvant à visée neurogène Traitement adjuvant à visée neurogène Caractéristique p nociceptif 78 (94%) 5 (6%) <0.001 neurogène ou mixte 28 (22%) 79 (74%) Tableau 10 : Test de Chi2 entre les caracteristiques des douleurs et le traitement neuropathique Les douleurs sont considérées comme non controlées par le traitement antalgique médicamenteux dans 71% des cas (n=137). Parmi les 192 patients douloureux, 56% sont suivis en consultation par l équipe douleur ou l équipe de soins palliatifs (n=107). 40% des patients douloureux (n=76) ont déjà eu besoin d être hospitalisés pour une équilibration de leur douleur, aux urgences ou en hospitalisation conventionnelle. 43

44 III-A-3 Biphosphonates Chez les patients métastatiques osseux présentés en RCP ANALGOS, on retrouve trace d une prescription de biphosphonates chez 44% sur un effectif de 192 patients, avec 39% des patients sous acide zolédronique. III-A-4 Aspect radiologique Sur les 194 patients ayant des métastases osseuses, les lésions à l imagerie sont : Ostéolytiques chez 82% des patients, Ostéocondensantes chez 13% des patients, Et mixte chez 5% des patients. Sur 194 patients ayant des métastases osseuses et présentés en RCP ANALGOS, 27% présentent une fracture ou un tassement vertébral. Sur les 216 patients présentés en RCP, 18 patients présentent une compression médullaire soit 8%. Une des compressions médullaires n est pas liée à une atteinte osseuse mais à la progression de nodules de la queue de cheval. Parmi les 194 patients ayant des métastases osseuses, pour 145 patients il n existe pas d examen radiologique standard de moins de 6 mois concernant la zone douloureuse. Les examens sur lesquels se basent les décisions de RCP sont en priorité le scanner et l Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) (Tableau 11). Examen Nombre de patients Pourcentage Radiographie standard 49 25% Scanner % IRM 98 51% Scintigraphie osseuse 28 14% Tep Scan 39 20% Tableau 11 : Examens sur lesquels se base la RCP chez les patients métastatiques osseux 44

45 III-A-5 Gestes préalables à la présentation en RCP ANALGOS Sur les 194 patients métastatiques osseux, 92 patients (48%) ont déjà reçu au moins un traitement localisé sur la zone douloureuse à visée antalgique (Tableau 12). Gestes préalables à la RCP Nombre de patients(n=194) Pourcentage Aucun geste % 1 geste 63 33% 2 gestes 22 11% 3 gestes 7 4% Tableau 12 : Nombre de gestes réalisés antérieurement à la présentation en RCP chez les patients métastatiques osseux. La majorité des patients parmi ceux ayant eu un geste thérapeutique avant la RCP a reçu une radiothérapie (n=78) (Tableau 13). Geste réalisé Nombre de patients (n=92) Pourcentage Radiothérapie 78 85% Chirurgie 14 15% Radiologie interventionnelle 30 32% Tableau 13 : Gestes effectués avant la présentation en RCP III-A-6 Motifs de soumission du dossier en RCP ANALGOS Le médecin adressant le patient en RCP ANALGOS est précisé dans le dossier médical du patient dans 94% des cas (n=202). Lorsqu il est précisé Il s agit dans la majeure partie des cas du médecin référent (46%) (Tableau 14). Médecin adressant le dossier en RCP Nombre de patients Pourcentage Oncologue référent 93 46% Equipe douleur 61 30% Radiologue interventionnel 18 9% Radiothérapeute 11 5% Chirurgien 5 2% Autre 14 7% Tableau14 : Médecins adressant les dossiers en RCP ANALGOS 45

46 La situation clinique nécessitant d être résolue lors de la RCP ANALGOS est clairement exposée par le médecin demandeur dans 81% des cas (n=175), pour les 41 autres la question à résoudre n a pu être extraite de l analyse des comptes rendus mis à disposition. Parmi les 175 dossiers pour lesquels la situation est clairement exposée, le dossier est adressé par le médecin demandeur pour faire le point sur les possibilités antalgiques dans 136 cas (78%), et/ou pour réaliser un geste préventif/ de consolidation dans 20 cas (11%), et/ou pour un geste à visée curative dans 18 cas (10%) et/ou pour un problème diagnostique dans 38 cas (22%). La question est posée précisément, c est-à-dire ciblée sur une voir deux techniques possibles dans 84 cas (48%), et ouverte, c est-à-dire sans précision sur le geste technique envisagé, dans 91 cas (52%). Pour 162 dossiers pour lesquels la donnée est retrouvée, la RCP ANALGOS est étiquetée, suivant les médecins comme : Comité ou RCP douleurs osseuses dans 34% des cas (n=55) Comité ou RPC métastases osseuses dans 50% des cas (n=81) Comité de pathologie osseuse dans 12% des cas (n=20) RCP analgésie dans 4% des cas (n=6). III-A-7 Décision de la RCP ANALGOS Le délai entre l apparition de la douleur et la présentation en RCP ANALGOS se situe entre 16 et 2898 jours, avec une moyenne de 361 jours. Le délai entre la demande de présentation en RCP ANALGOS et la présentation effective se situe entre 0 et 82 jours, avec une moyenne de 15 jours. Le délai de présentation moyen est de 13 jours en 2010 et 16 jours en Sur les 216 patients présentés, 9 dossiers n ont pas pu être discutés : pour 5 dossiers, l imagerie n était pas disponible, pour 4 patients, un avis en chirurgie, radiologie ou radiothérapie ayant déjà été donné ou le geste réalisé. 46

47 Pour les 207 autres, plusieurs techniques thérapeutiques ont été proposées de manière directement applicable, correspondant à un acte réalisé par une des 4 spécialités représentées à la RCP pour 161 patients (Tableau15). Deux propositions ou plus ont pu être faites pour le même patient. Pour plusieurs patients, il a été proposé une technique laissée à l appréciation du médecin réfèrent ou en fonction de l évolution des symptômes, avec : pour 31 patients un traitement en radiologie interventionnelle, pour 17 patients une radiothérapie et pour 16 patients une chirurgie. Proposition directement applicable Proposition à l'appréciation du réfèrent ou selon symptômes total Radiologie interventionnelle Radiothérapie Chirurgie Consultation douleur Complément de bilan Biopsie Surveillance Attelle/corset Infiltration /ALR Radiothérapie métabolique Tableau 15 : Décisions proposées en RCP ANALGOS La décision proposée a été suivie et organisée pour 184 patients, non suivie pour 22 patients. Pour 1 patient, il n a pas été possible de savoir si la décision a été appliquée (perdu de vue). Les raisons de non suivi des décisions ont été : Pour 9 patients un problème de transmission de la décision prise en RCP Pour 11 patients le geste proposé a été jugé inadapté, ou la décision n a pas été retenue par l oncologue référent : en raison d une chimiothérapie à débuter rapidement dans la majorité des cas, une autre technique a été préférée dans un seul cas, pour 2 patients une inclusion en phase I était envisagée ou en cours, pour un patient l état général a été jugé trop précaire. 47

48 Parmi les 184 patients pour lesquels la décision de RCP a été suivie et organisée (prise de rendez-vous) le patient ne s est pas présenté dans 26 cas: 3 patients ont été perdus de vue, 9 patients ont eu une altération trop importante de leur état général (parmi lesquels des patients dont la décision était chirurgicale), 3 patients sont décédés, 7 patients n ont pas jugé le rendez-vous nécessaire devant une amélioration des douleurs, 3 patients ont eu un problème intercurrent, un patient a refusé. Pour 16 patients vus en consultation par les radiologues interventionnels, radiothérapeutes ou chirurgiens, suite à la RCP, le geste n a finalement pas été réalisé, soit du fait d une altération de l état général avec transfert en USP ou décès (3 patients), résolution des douleurs (4 patients), refus du patient (2 patients), inadéquation entre le diagnostic fait sur dossier et le diagnostic clinique en consultation des douleurs (2 patients), indication opératoire non retenue (4 patients), impossibilité de poursuite au domicile de la technique proposée (ALR) (1 patient). Le suivi des gestes directement applicables proposés en RCP ANALGOS est récapitulé dans la figure ci-dessous (fig. 7). 48

49 F Figure 7: Application des gestes proposés en RCP ANALGOS 49

50 Les techniques effectués en radiologie interventionnelle ont consisté en : 22 cimentoplasties, 10 cryothérapies pour 10 patients dont 1 après chimioembolisation, 1 infiltration, 4 radiofréquences. Le choix de la technique proposée n est pas corrélé au degré d autonomie du patient ( performance status) (p=0,5). Par contre le geste technique proposé dépend de la présence ou non d une fracture (p=0,03). La proportion de patients pour lesquels est proposée une chirurgie est plus importante chez les patients ayant une fracture (Tableau 16). RI Radiothérapie Chirurgie Consultation douleur autre Fracture 14 (26%) 6 (11%) 18 (33%) 8 (15%) 8 (15%) p Pas de fracture (24,5%) 29 (19%) 23 (15%) 22 (15%) (26,5%) 0,03 Tableau 16 : Test d indépendance entre la technique proposée et la présence ou non d une fracture. A l inverse, le geste technique proposé ne semble pas corrélé à l existence ou non d une compression médullaire (p=0,24). Le geste technique proposé n est pas non plus correlé au type de lésion osseuse (ostéolytique, ostéocondensante ou mixte) (p=0,4). Le choix du geste dépend de la localisation unique ou non de la métastase osseuse (Tableau 17). D après les pourcentages, il semblerait que plus de techniques chirurgicales et de radiologie interventionnelle soient proposées aux patients ayant des métastases osseuses uniques, alors que la radiothérapie s applique plus aux patients ayant plusieurs sites osseux. métastase osseuse unique RI radiothérapie chirurgie consultation douleur autre p oui 17 (35%) 3 (6%) 13 (27%) 8 (16%) 8 (16%) 0,048 non 32 (23%) 32 (23%) 24 (17,5%) 20 (14,5%) 30 (22%) Tableau 17 : Test de Chi 2 entre la technique proposée et l atteinte osseuse unique ou multiple. 50

51 L objectif du geste proposé lors de la RCP est : pour 175 patients un objectif antalgique, pour 17 patients un objectif curatif, pour 22 patients un objectif diagnostique, pour 49 patients un objectif préventif. Lorsque l objectif de la demande de passage en RCP est précisé, il est comparé dans le tableau 18 à l objectif de la décision effectivement prise en RCP. Objectif Antalgique Préventif Curatif Diagnostique Médecin adressant le dossier en RCP Technique proposée par la RCP Tableau 18 : Comparaison entre l objectif de la technique demandée par le médecin adressant le dossier et celle décidée par les intervenants de la RCP. Des tests d indépendance du Chi 2 ont été réalisés pour voir s il existe une relation entre la présence ou l absence d un des spécialistes à la RCP et la technique proposée : ces 2 variables semblent indépendantes (p>0,05). III-A-8 Compte rendu de la RCP Un compte rendu de la RCP a été fait pour 213 patients soit dans 99% des cas. Ce compte rendu est enregistré sur le logiciel E Simbad de l institut. Pour ces 213 patients, le compte rendu a été enregistré sous l intitulé RCP douleurs osseuses (RCPDO) dans 87% des cas (n=185), sous l intitulé note de radiologie interventionnelle dans 8% des cas (fig. 8). 51

52 Figure 8 : Intitulé sous lequel est enregistré dans le dossier informatique le compte rendu de RCP L ensemble des noms des médecins effectivement présents à la RCP est marqué dans le compte-rendu dans 83% des cas (n=177) (Fig.9). Figure 9 : Noms des médecins présents à la RCP marqués dans le compte rendu Aucun médecin n a été mis en copie du compte rendu dans 160 cas. Le médecin référent a été mis en copie dans 13% des cas. Les différents intervenants de la RCP ont été mis en copie suivant le geste proposé dans 8% des cas. Le médecin 52

53 demandeur de la RCP s il est différent du médecin référent ou des médecins présents à la RCP n est mis en copie que 4 fois sur 14 dossiers. III-A-9 Information des patients Les patients ont été informés de la présentation de leur dossier en RCP ANALGOS : - après avoir reçu une convocation à un rendez-vous envoyée par un des intervenants de la RCP dans 38% des cas (n=83), - lors d une consultation ou par appel téléphonique par un algologue dans 4% des cas (n=8), -par leur référent dans 9% des cas (n=20), -par une lettre leur expliquant la décision faite par un des intervenants de la RCP, principalement les radiologues interventionnels, dans 14% des cas (n=31), - lors d une hospitalisation pour problème antalgique dans 9% des cas (n=19). Ils ont uniquement reçu une ordonnance d imagerie dans 2% des cas (n=5) et n ont pas été informé de la présentation de leur dossier dans 23% des cas (n=50). III.A-10 Evaluation de l efficacité antalgique Parmi les patients douloureux ayant eu un geste de radiothérapie, chirurgie, radiologie interventionnelle, ou une consultation douleur proposée de manière directement applicable et réalisée et pour lesquels l évaluation du syndrome algique à 2 mois du geste est notée dans le dossier (n=89), on observe une amélioration dans 90% des cas (n=80). Parmi les patients douloureux ayant eu un geste de radiothérapie, chirurgie, radiologie interventionnelle, ou une consultation douleur proposée de manière directement applicable et réalisée et pour lesquels l intensité de la douleur est marquée, l EVA moyenne avant l intervention thérapeutique est de 56, l EVA moyenne après l intervention thérapeutique est de 23/100. Chez les patients, la répartition de l intensité de la douleur se fait selon la figure 10 : 53

54 Figure 10 : Intensité de la douleur avant et après l intervention thérapeutique Pour 72 patients ayant eu une technique thérapeutique antalgique et pour lesquels le traitement antalgique 2 mois après la réalisation du geste a été retrouvée, 29 patients ont pu avoir une diminution du traitement antalgique (avec pour certains patients un arrêt des morphiniques). III-A-11 Deuxième passage en RCP Parmi les 216 patients présentés entre 2010 et 2011, 44 ont été présentés une deuxième fois en RCP. Les raisons de nouvelles présentations en RCP sont : une réévaluation de l imagerie dans 25% des cas (n=11), une récidive de la douleur malgré le geste thérapeutique dans 32% des cas (n=14), la réalisation d un geste pour une nouvelle douleur dans 14% des cas (n=6), la réalisation d un traitement complémentaire dans 11% des cas (n=5), la réévaluation de la 1ere proposition en RCP dans 9% des cas (n=4) pour des problèmes de réalisation technique ou refus du patient. 54

55 Dans les autres cas il s agit soit d un problème de compréhension de la décision de la 1ere RCP, soit de problèmes d organisation de la prise en charge. III-A-12 Devenir des patients présentés Parmi les 216 patients présentés en RCP, 91 patients sont décédés. Le décès de ces patients est survenu en moyenne 5,2 mois après la présentation en RCP ANALGOS. III-B Questionnaires médecin Sur 132 médecins sollicités, 51 ont répondu dont 48 ont renvoyé le questionnaire complété, soit un taux de réponse de 36%. 3 médecins ont répondu par mail pour expliquer qu ils n étaient pas concernés par cette RCP. III-B-1Caractéristiques des médecins ayant répondu au questionnaire Les médecins ayant répondu au questionnaire exercent différentes spécialités (n=47) : Une spécialité clinique médicale dans 51% (n=24), Radiothérapeute dans 9% des cas (n=4), Pédiatre dans 9% des cas (n=4), Chirurgien dans 9% des cas (n=4), Radiologue interventionnel dans 4% des cas (n=2), Equipe mobile douleur /soins palliatifs dans 8% des cas (n=4), Anesthésiste dans 2% des cas (n=1), Maladies infectieuse dans 4% des cas (n=2), Médecins de réanimation dans 2% des cas (n=1), Médecin des urgences dans 2% des cas (n=1). 55

56 Les médecins ayant répondu au questionnaire exercent pour la plupart à l IGR depuis (sur un effectif de 46 réponses) : moins de 5 ans dans 11% des cas, 5 à 15 ans dans 59% des cas, plus de 15 ans dans 30% des cas. III-B-2 Connaissance et recours à la RCP ANALGOS 40 médecins (soit 83%) parmi ceux qui ont répondu au questionnaire (n=48 ) connaissent la RCP ANALGOS. 30 médecins (79%) sur les 38 réponses reçues disent avoir eu connaissance de cette RCP en discutant avec des collègues. Parmi les 40 médecins qui connaissent cette RCP, 73% (n=29) y ont déjà eu recours. Les raisons pour lesquelles les médecins ont recours à la RCP ANALGOS sont : principalement pour orienter sur les différentes possibilités de traitements : 86% pour simplifier l organisation de la prise en charge : 55% pour résoudre des problèmes diagnostiques : 24% et enfin pour avoir un avis sur l indication d un traitement préventif (3%), et pour l aspect multidisciplinaire et la prise en charge globale, ainsi que la possibilité d un avis chirurgical (3%) Les médecins connaissant la RCP mais n y ayant pas recours (n=10) évoquent plusieurs raisons : Ils ne sont pas les référents des patients (20%), Ils ne connaissent pas les modalités d organisation de la RCP et notamment la manière d adresser le dossier en RCP (20%), Ils adressent le patient aux algologues (20%), 56

57 Leur pratique médicale (urgence/réanimation) rend difficile l adressage des patients en RCP mais ils souhaitent néanmoins y réfléchir (20%), L organisation du comité (notamment en onco urologie) avec la présence de radiothérapeutes et de radiologues interventionnels ne nécessite pas de recours à la RCP ANALGOS (10%), Il n existe pas d indication (10%). Pour les médecins qui ont recours à la RCP (n=29), les dossiers de patients douloureux qu ils n adressent pas en RCP sont les dossiers de patient: Pour lesquels l équilibration du traitement a été simple : 76%, Pour lesquels le choix de la technique a pu être fait seul : 59%, Qui ont été présenté au comité de leur spécialité : 41%, Qui ont été adressé directement aux intervenants de la RCP : radiothérapeutes dans 76% des cas, radiologues dans 66% des cas, aux chirurgiens dans 38% des cas, Pour lesquels le délai de présentation aurait pu être trop long : 31%, Pour lesquels il s agissait d une situation d urgence : 3%, III-B-3 Information des patients Les médecins qui adressent des dossiers en RCP ANALGOS informent leurs patients de cette réunion (n=28) : toujours dans 54% des cas, souvent dans 32% des cas, parfois dans 14% des cas. III-B-4 Satisfaction par rapport à la RCP ANALGOS Les décisions prises en RCP ANALGOS sont jugées positivement, avec une bonne satisfaction pour les 29 médecins ayant recours à la RCP (tableau 19): 57

58 Satisfaction des décisions prises Pourcentage Toujours 48% Souvent 52% non satisfait 0% Tableau 19 : satisfaction des médecins demandeurs de la RCP sur les décisions prises En cas de désaccord avec la décision prise en RCP, les médecins (n=26) choisissent de : Présenter à nouveau le dossier en RCP ANALGOS dans 35% des cas, Ou en discutent directement avec les médecins présents à la RCP dans 58% des cas, Ou en discutent avec d autres médecins (radiologues, radiothérapeutes ou chirurgiens) dans 23% des cas. Le délai entre la demande de présentation de dossier en RCP et la présentation effective du dossier est jugée : satisfaisant voir très satisfaisant dans 38% des cas, correct dans 17% des cas, long à très long dans 41% des cas (cf. figure 11) Délai de présentation en 10,34% 3,45% 20,69% Très satisfaisant Satisfaisant Correct 31,03% 17,24% Long 17,24% Très long Ne sait pas Figure 11 : satisfaction des médecins demandeurs de la RCP concernant les délais de présentation L organisation de la RCP ANALGOS (inscription du patient, transmission des décisions prises, ) (n=27) est considérée comme souvent ou toujours satisfaisante dans 74% des cas, assez satisfaisante dans 19% des cas et peu satisfaisante dans 7% des cas (cf. figure 12). Les points négatifs de l organisation sont : 58

59 Le délai de présentation des dossiers et un retour trop lent des décisions prises, Un manque de retour aux médecins demandeurs qui ne sont pas toujours les médecins référents, Des difficultés à retrouver le compte rendu de la RCP, Toutes les options thérapeutiques ne sont pas forcément envisagées, surtout si la décision proposée n est pas applicable techniquement (pas d option de recours toujours notée), Quelques problèmes d organisation de la suite de la prise en charge : médecin non informé de la décision, dossier envoyé aux archives sans prise de rendez-vous. Figure 12: satisfaction des médecins demandeurs concernant l organisation de la RCP De manière plus globale parmi les médecins ayant recours à la RCP ANALGOS (fig.13) : 89% des médecins sur un effectif de 28 considèrent que la RCP améliore la qualité des décisions prises, 100% des médecins sur un effectif de 27 considère que la RCP ANALGOS élargit les possibilités de prise en charge par différentes techniques, 59

60 96% sur un effectif de 26 jugent les décisions de la RCP ANALGOS adaptées à la réalité oncologique du patient, 85% sur un effectif de 27 trouvent que la transmission des informations sur les décisions prises est correcte, 70% sur un effectif de 27 jugent que l organisation de la prise en charge du patient est correcte, 32% sur un effectif de 28 considèrent que la RCP permet un gain de temps ne sait pas non oui Figure 13 : points améliorés par la RCP ANALGOS III-B-5 Commentaires et suggestions Plusieurs commentaires et/ ou suggestions ont été proposés par les médecins ayant répondu au questionnaire pour améliorer la RCP ANALGOS : Plusieurs personnes ont exprimé la nécessité d une réunion plus fréquente, si possible hebdomadaire pour raccourcir les délais de prise en charge. 60