THESE DOCTORAT DE L UNIVERSITE BORDEAUX 2. Mention : Epidémiologie et Santé Publique

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1 Université Victor Segalen Bordeaux 2 Année 2003 Thèse n 1078 THESE Pour le DOCTORAT DE L UNIVERSITE BORDEAUX 2 Mention : Epidémiologie et Santé Publique Présentée et soutenue publiquement Le 22/12/2003 Par Mme Saint-Léger - Marimoutou Catherine Née le 09/04/1959 à Paris (14 ème ) Titre de la thèse Evolution de la prise en charge de l infection par le VIH à l ère des multithérapies Expériences des Cohortes Aquitaine et MANIF 2000 Et du département de recherche clinique du CISIH-Sud de Marseille Membres du Jury Pr R. Salamon : Président Pr P. Dellamonica : Rapporteur Dr Y. Yazdanpanah : Rapporteur Pr F. Dabis : Directeur Pr P. Morlat Pr J-A Gastaut Dr Y Obadia 1

2 Dédicaces Aux quatre hommes de ma vie qui retardent parfois mon travail, mais restent ma motivation essentielle pour aller de l avant A toute l équipe du GECSA, pour son amitié et son soutien A ma nouvelle équipe marseillaise, pour son accueil enthousiaste et chaleureux A Colette, pour son rire salvateur 2

3 Remerciements Je souhaite remercier ici toutes les personnes qui m ont aidée et soutenue pour la rédaction de cette thèse et en particulier Le Professeur Roger Salamon, pour avoir ouvert mon esprit à la statistique médicale et à l épidémiologie, pour ses capacités à rassembler et à animer, qui m ont permis de découvrir le plaisir de travailler au sein d une équipe de recherche dynamique, soudée et conviviale, enfin je le remercie de m avoir conserver son soutien chaleureux et son écoute même après ma désertion François Dabis, qui au cours de nos années de collaboration m a toujours poussée à faire plus et mieux, et qui a su être pour ce travail, comme pour toutes nos collaborations, un guide par petites touches sans en avoir l air et toujours sans être inquiet, merci de m avoir accompagnée jusque là Le Professeur Gastaut, pour m avoir accueilli dans son équipe et avoir accepté de participer à ce jury Le Professeur Dellamonica, pour avoir accepté d être rapporteur de ce travail malgré un emploi du temps très chargé Yazdan Yazdanpanah, dont j ai pu apprécier les qualités de travail et la gentillesse lors de son passage à Bordeaux, pour avoir accepté d être le rapporteur de ce travail Yolande Obadia, qui a gentiment accepté de siéger dans ce jury, et qui m a accueillie à mon arrivée à Marseille et m a aidée à y trouver mon chemin Philippe Morlat avec qui ce fut toujours un plaisir de collaborer pour sa bonne humeur et son enthousiasme et pour avoir accepté de participer à ce jury Et aussi, Mr Pierre Druard et Mme Claudine Gisbert, pour avoir mis leur temps et leur expérience à mon profit pour extraire les données du DMI2 de Marseille et de Nice utilisées dans le premier chapitre de cette thèse, ils en ont toute ma reconnaissance 3

4 RESUME Ce travail de thèse s articule autour de six publications portant sur des travaux que nous avons menés dans trois systèmes d information différents sur le VIH, la base de données hospitalière du Groupe d Epidémiologie Clinique du Sida en Aquitaine (GECSA), la cohorte MANIF 2000 de sujets contaminés par usage de drogue en intraveineux et la base de données du CISIH-Sud de Marseille sur les patients coinfectés par le VIH et le virus de l hépatite C (VHC) suivis dans ce service. Dans un premier temps, nous avons observé dans la Cohorte Aquitaine la diminution rapide des cas de Sida, des décès et des hospitalisations, ainsi que l amélioration du statut immuno-virologique des patients suivis, parallèlement à la diffusion rapide des multithérapies (période ). Une actualisation des données dans ce même système d information, ainsi que sur les données du système national DMI2 pour la région PACA, montre que la tendance au bon contrôle viro-immunologique persiste encore à l heure actuelle, bien que les patients des deux systèmes aient largement été exposés aux différentes classes d antirétroviraux apparues sur le marché. L étude qualitative des causes de décès montrait dès 1997 dans la Cohorte Aquitaine, une baisse de la proportion des décès liés au Sida et soulevait la question de la surveillance des causes non Sida. Les données récentes confirment la proportion croissante de décès non Sida et en particulier des décès de causes hépatiques. L étude des causes de décès et d hospitalisation dans la cohorte MANIF 2000, montre que dans une population largement coinfectée par le virus de l hépatite C (VHC), les problèmes hépatiques sont une cause de décès aussi fréquente que le Sida et sont souvent la cause d hospitalisations. La question de la prise en charge de la coinfection VHC chez les sujets infectés par le VIH, soulève plusieurs problèmes : tout d abord celui de la prise en charge de l alcoolisation de ces patients qui ont fréquemment une consommation d alcool élevée, ce qui non seulement aggrave le pronostic de l hépatite C mais contre-indique la mise en route d un traitement de cette autre infection virale. Par ailleurs, l étude du suivi clinique de ces patients à travers l expérience du CISIH-Sud de Marseille, confirme que peu de patients avaient encore été traités pour leur infection à VHC fin 2002, comme le suggérait la littérature. Mais ce retard au traitement semble surtout dû à un début différé de cette prise en charge thérapeutique qui n apparaît qu à partir de 1999, ce qui est conforme aux recommandations françaises ; mais aussi à la difficulté d obtenir un bilan complet préthérapeutique. La biopsie hépatique en particulier semblait un obstacle important au déroulement complet du bilan préthérapeutique et donc à l accès au traitement de ces patients. 4

5 Dans notre étude, seul un patient sur deux porteurs chroniques du VHC a eu une biopsie et au final un patient coinfecté sur cinq a été traité. Cependant, on observe que chez les 62 patients traités par une bithérapie associant interféron et ribavirine, une réponse thérapeutique était obtenue en fin de traitement dans un tiers des cas et se maintenait chez la moitié d entre eux. Enfin, on retrouvait une meilleure réponse en cas de contamination par un VHC de génotype 3 et de mise en route plus précoce des traitements (avant l apparition d une cirrhose) ce qui a déjà été observé, y compris chez des sujets VIH négatifs. Par contre, une HAART avec antiprotéase était associée à une moins bonne réponse thérapeutique VHC, ce qui pose le problème des interactions médicamenteuses chez ces patients et relance la question d une prise en charge du VHC avant celle du VIH, suggérée par certains au regard du risque d hépatotoxicité des traitements anti-vih. Le suivi clinique des patients VIH s oriente de plus en plus vers un travail de surveillance, de prévention et de prise en charge des comorbidités. La rareté de certains événements a entraîné la nécessité de mise en commun des informations au travers de collaborations inter cohortes. Ainsi, nous espérons que le protocole HEPAVIH, qui prévoit d associer les données des différentes cohortes françaises et de quelques services cliniques sur la coinfections VIH-VHC, permettra d établir des recommandations consensuelles de prise en charge clinique de cette coinfection. 5

6 SUMMARY This work presents the results observed through three different cohorts of HIV infected patients and focused on changes in morbidity and mortality of HIV infected patients since HAART era. First, we observed early decrease in deaths and AIDS cases following the large diffusion of combination therapy in 1996 in the Aquitaine Cohort. Updated data from 1996 to 2002 showed the persistence of the increase in the health status of such patients despite their large exposure new classes of antiretrovirals. We therefore were interested in qualitative changes in deaths causes, showing that, as observed early in the same cohort, AIDS was still the first cause of death but decreased in proportion. Thus, the proportion of non AIDS deaths increased, mainly due to liver or heart failures and neoplasia. However, in the MANIF 2000 cohort study constituted of patients infected through injecting drug use, deaths due to liver failure were as frequent as AIDS deaths. Suicides and overdoses were also frequent, all these causes been found as well as causes of hospitalizations. These results underlined the necessity to manage the coinfection with hepatitis C virus (HCV) suspected to be the main cause of liver failure. The management of such a coinfection is slowed by the problem of regular alcohol consumption frequently observed in this population as we showed in MANIF But, moreover, we found that in a specialized AIDS care service like the CISIH-Sud of Marseille, the main barrier to therapy seemed to be the complete realization of the HCV screening, and in particular of the liver biopsy. This lack of screening was mainly due to a lack of follow-up, some contraindications to therapy or biopsy and patients refusal, as observed in other studies. However, HCV therapy followed the French recommendations and concerned 1/5 of the HIV-VHC coinfected patients followed. In patients treated by the association of Ribavirin+Interferon, a sustained virologic response was obtained in 17% of patients and was associated to genotype 3a, early HCV therapy (before cirrhosis), and antiretroviral therapy without protease inhibitor. These results have to be confirmed in larger observations. The HEPAVIH project of pooling data of all HIV-VHC coninfected patients followed in the French HIV cohorts and some AIDS specialized clinical units may help to confirm recommendations in coinfection management in terms of moment to treat, factor associated to HCV virologic response and impact on HCV to HIV progression. Mots clés: VIH, HAART, mortalité, morbidité, VHC, thérapeutique anti-vhc, prise en charge du VHC 6

7 SOMMAIRE Introduction p 11 I Généralités p 11 II Evolution de l épidémie en France p 15 III Evolution des thérapeutiques et des recommandations françaises p 16 IV Organisation des soins et systèmes d informations dans les régions Aquitaine et Provence Alpes Côte d Azur p 20 V Organisation des Cohorte Aquitaine et MANIF 2000 et du département de recherche du CISIH-Sud de Marseille p La Cohorte Aquitaine p La Cohorte MANIF 2000 p Le CISIH-Sud de Marseille p 26 VI Plan du travail p 27 CHAPITRE I Impact des multithérapies sur la prise en charge hospitalière p 29 Première partie : Diffusion des multithérapies et modification quantitative des cas de Sida et des décès p 29 I.1 Données précoces d observation de la diffusion des prescriptions des multithérapies antirétrovirales et de la décroissance du nombre des hospitalisations classiques, des cas de Sida et des décès (période ) p 29 ARTICLE 1 PUBLIE dans JOURNAL OF AIDS en 1998 p 33 I.2 Données actualisées sur la prise en charge thérapeutique des patients à Bordeaux et à Marseille et évolution parallèle des cas de Sida, des décès et des hospitalisations classiques p 41 7

8 Deuxième partie : Diffusion des multithérapies et modification qualitative des décès p Observation précoce des modifications dans les causes de décès p 59 ARTICLE 2 publié EUROPEAN JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY en 2001 p Mise à jour des données sur les causes de décès dans la base de données du GECSA p 69 CHAPITRE II : Modifications de la morbidité et de la mortalité p73 I Hospitalisations et décès au sein d une cohorte de sujets contaminés par le VIH par usage de drogue en intraveineux p 73 ARTICLE 3 PUBLIE DANS LA PRESSE MEDICALE en 2003 p 82 II Morbidité particulière : Place de la co-infection par le VHC p Position du problème p Problème de la prise en charge médicale du VHC chez les coinfectés p Profil particulier des co-infectés : le problème de la consommation d alcool p 92 ARTICLE 4 SOUMIS A AMERICAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH p Retard à la prise en charge thérapeutique? L expérience du CISIH-Sud de Marseille p 104 ARTICLE 5 SOUMIS à HEPATOLOGY (en révision) p Le traitement du VHC en routine dans une unité spécialisée dans la prise en charge du VIH : efficacité et tolérance. La question des interactions médicamenteuses? p 138 ARTICLE 6 PUBLIE dans HIV CLINICAL TRIALS en 2003 p 145 CHAPITRE III : CONCLUSION p 153 Bibliographie p 161 Annexe 1 : Classification de l infection par le VIH p 173 Annexe 2 : Composition du GECSA p 176 Annexe 3 : Composition du groupe de travail MANIF 2000 p177 8

9 Introduction I Généralités L infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) est une pandémie mondiale qui a entraîné le décès de plus de 20 millions de personnes depuis son repérage en L OMS estimait à 42 millions le nombre de personnes vivant avec le VIH dans le monde fin 2002 [Rapport ONUSida déc 2002]. Pour la seule année 2002, cette pandémie a entraîné cinq millions de nouvelle contamination et 3,1 millions de décès. La grande majorité des personnes atteintes vivent dans des pays en développement dans lesquels la plupart n ont pas accès aux soins et aux traitements antirétroviraux en particulier. La situation est particulièrement inquiétante en Afrique, en Asie du Sud-est et en Europe de l Est, tant du point de vue de la dynamique de l épidémie, que des succès limités de la prévention et des trop peu nombreuses initiatives de prise en charge globale. En Amérique du Nord et en Europe de l Ouest, le nombre de personnes vivant avec le VIH est désormais relativement stable et la prévalence globalement faible. L OMS estimait ainsi en 2002 que personnes vivaient avec le VIH en Europe occidentale, soit une prévalence estimée de l infection de 0,3% et une contribution de seulement 1,3% à la pandémie mondiale. Le VIH appartient à la famille des rétrovirus et ne s attaque qu à l homme. Il ne possède pas d ADN mais uniquement de l ARN. Il doit donc pénétrer dans les cellules de l hôte pour se reproduire, après rétro-transcription de son ARN en ADN qui s intègre à l ADN cellulaire afin de lui faire fabriquer de nouveaux virus. De ce fait, il s agit d un virus fragile qui ne survit pas en milieu extérieur et se transmet par voie sanguine ou sexuelle ou de façon verticale de la mère à l enfant. Les cellules hôtes du VIH sont des globules blancs de la famille des lymphocytes T, les lymphocytes T4 ou CD4+. Ces lymphocytes sont chargés de l immunité humorale (sécrétion d anticorps spécifiques). Dans le cadre de l infection par le VIH, le virus pénètre dans la circulation sanguine et le système hématopoïétique (rate, ganglions..), où il s attaque aux cellules T4 dont il détourne les fonctions vers la reproduction de virus avant de les détruire. En résumé, ce virus pénètre dans l organisme et détruit son principal système de défense immunitaire, ce qui entraîne une susceptibilité particulière de la personne atteinte à des maladies dites opportunistes car normalement combattues par un système immunitaire 9

10 efficace. Ces maladies lorsqu elles ne peuvent être traitées efficacement sont responsables du décès des patients. Un sujet normal possède un taux plasmatique de plus de 1000 cellules CD4+/mm 3. Lorsque ce taux passe en dessous de 200, l organisme est particulièrement exposé à ces maladies opportunistes. Un certain nombre de maladies opportunistes ou de cancers ont été décrits comme associés au VIH car se développant de façon assez systématique chez les patients infectés immuno-déprimés en dessous de ce seuil de <200 CD4/mm 3. Le développement de certaines de ces pathologies correspond au stade Sida (Syndrome d Immuno-Déficience Acquise), stade clinique avancé de la maladie VIH. Ces maladies ont été pour la plupart répertoriées dans une classification internationale établie par les Centers for Diseases Control (CDC) américains, une première version a été établie en 1987 puis réévaluée en 1993 avec l ajout de trois nouvelles conditions cliniques et pour les Etats-Unis une définition biologique du Sida correspondant au passage en-dessous du seuil décisif de 200 CD4/mm 3 quelles que soient les manifestations cliniques (annexe 1). En l absence de traitement, on estime que le délai entre la séropositivité (apparition d anticorps anti-vih dans l organisme par contact du virus avec le système immunitaire quelques semaines après la contamination) et le passage au stade Sida est de 8 à 10 ans (1, 2), le délai de survie après le stade Sida étant de un à deux ans (figure 1). 10

11 Figure 1 : Schéma de l évolution naturelle de l infection par le VIH Infection à VIH : évolution naturelle Contamination Séropositivité Destruction système Immunitaire: Chute CD4 SIDA Décès Délai SIDA: 8-10 ans temps Délai séro-conversion: 3 Semaines-2 mois Sida-Décès: 1-2 ans * Evolution hors traitement antirétroviral. Cette évolution a été fortement modifiée par l introduction de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART). Les délais d évolution notamment ont été plus que doublés entre contamination et passage Sida ainsi qu entre Sida et décès (1-3). * Une fois établi que le patient était à risque de complications potentiellement létales à partir d un seuil de 200 CD4+/mm 3, deux stratégies thérapeutiques ont été conçues et évaluées à partir de la fin des années 80 : la prévention primaire et secondaire des infections opportunistes pour lesquelles un traitement efficace était possible chez les patients présentant un taux de CD4 <200/mm 3 et la recherche de traitements antirétroviraux dont le but était de retarder le plus possible l échéance du passage en dessous du seuil de 200 CD4 ou de faire remonter le taux de CD4 au dessus de ce seuil fatidique. La découverte de traitements efficaces dans ce domaine a radicalement changé le profil d évolution et le pronostic de cette maladie dans les pays industrialisés dans lesquels les patients ont accès sans trop de limite à ces thérapeutiques et en France en particulier. Le sujet de la présente thèse est de montrer comment la diffusion de la prescription de ces traitements antirétroviraux à modifié la 11

12 morbidité et la mortalité liées au VIH et de discuter les implications que cela a entraîné en France dans la prise en charge de ces patients. Notre argumentation sera basée sur notre expérience au sein de trois systèmes d information sur le VIH, les cohortes Aquitaine et MANIF 2000 et le service de soins spécialisés du Pr Gastaut à Marseille. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux effets directs de la diffusion des multithérapies d antirétroviraux. Cette a été menée au moment de l introduction des HAART entre 1995 et Elle a permis d analyser l état clinique (recul des cas de Sida, des décès et des hospitalisations) et biologique (niveau de CD4 et charge virale) des patients au niveau de la file active du GECSA. Ces données ont ensuite été actualisées dans le même système d information et en parallèle dans le système national DMI2 de la région Provence-Alpes- Côte d Azur (PACA), afin d estimer si les tendances observées avaient perduré au cours des années récentes. Le retentissement des thérapeutiques sur les modifications qualitatives des causes de décès a été estimé au travers des données de la cohorte Aquitaine et de la cohorte MANIF 2000, cette dernière étant constituée de patients contaminés par usage de drogue IV. Enfin, le problème de la mise en évidence de morbidités spécifiques et la nécessité de leur prise en charge a été étudié au travers des données du Centre d Information et de Soins de l Immunodéficience Humaine (CISIH)-Sud de Marseille sur les patients coinfectés par le VIH et le virus de l hépatite C (VHC). II Evolution de l épidémie VIH/Sida en France En France, les premiers cas de Sida ont été diagnostiqués au tout début des années 80 et sur l exemple des Etats-Unis, une surveillance des cas de Sida a été mise en place dès 1983 au travers de la déclaration volontaire par les médecins traitants de tout cas de Sida clinique correspondant à la définition des CDC. Ces déclarations étaient transmises aux médecins des DDASS pour transmission secondaire à la Direction Générale de la Santé (DGS) et au Ministère. En 1986, le Sida devient une maladie à déclaration obligatoire, le décès par Sida relevant également de cette déclaration. En 1993, ce système de surveillance passe sous le contrôle du Réseau National de Santé Publique, devenu Institut de Veille Sanitaire (InVS) en mars Des données de surveillance sont régulièrement publiées dans le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire édité par le Ministère de la Santé et l InVS. A partir du nombre de cas de Sida déclarés, une estimation du nombre de patients vivant avec le VIH dans notre pays à régulièrement été faite. La fourchette de prévalence de l infection se situait ainsi entre

13 et cas en 1989 (4) et en 1992 (5). Le Rapport préliminaire 2001 de l Action Coordonnée (AC) 23 de l ANRS, à laquelle j ai participée, faisait état de à en Les méthodes d estimations par rétrocalcul n ont pas encore permis d estimer de façon précise les chiffres de prévalence pour les années récentes du fait d un défaut d information sur les cas de Sida récents dans un premier temps et de l impossibilité inhérente à la méthode de calcul d estimer les données à moins de deux ans. Le profil des personnes contaminées par le VIH s est modifié au cours du temps avec une nette régression des cas de transmission par voie sanguine (y compris par toxicomanie intraveineuse) alors que la transmission sexuelle est devenue prédominante. Ainsi, parmi les cas de Sida déclarés en 2001, les cas dus à une contamination hétérosexuelle prédominaient (49%) devant les cas dus à une transmission homosexuelle (24%), la transmission par toxicomanie IV ne représentant plus que 15% des cas alors que ces proportions étaient respectivement de 24,3%, 39,2% et 24,9% en 1995 (6). III Evolution des thérapeutiques et des recommandations françaises en matière de prise en charge Historique Le VIH a été identifié pour la première fois en 1983 (7) et dès 1985 un test de dépistage sérologique des anticorps était disponible. En France, le dépistage du VIH chez les donneurs de sang devient obligatoire dès juillet Cependant, si l agent responsable de la maladie Sida a pu être identifié rapidement dès 1983, aucun traitement spécifique n était alors disponible. On traite alors au cas par cas les maladies opportunistes plus ou moins graves qui se développent au fur et à mesure que l immunité du patients se dégrade. En 1987, la Zidovudine (AZT) est approuvé pour le traitement du VIH. Un essai thérapeutique de courte durée conclut à son efficacité sur la diminution de la fréquence des maladies opportunistes et des décès chez des patients traités au stade Sida ou à un stade déjà avancé de la maladie (8). Ce médicament devient alors la référence thérapeutique en matière d infection à VIH et est largement prescrit à tous les patients ayant atteint le seuil critique de 200 CD4/mm 3. Certains proposent de le prescrire à un taux de CD4 plus élevé afin de retarder le passage au dessous de 200/ mm 3 et d améliorer la qualité de vie (9). Différentes études montreront qu il n y a aucune différence sur la survie des patients qu ils reçoivent le traitement tôt (<350 CD4/ mm 3 ) ou plus tard et que l effet de la monothérapie par AZT s essouffle rapidement (10, 11). 13

14 En parallèle, l identification et la caractérisation plus précise des pathologies opportunistes les plus fréquemment responsables du passage au stade de Sida maladie mais aussi du décès des patients amène à proposer une prophylaxie primaire systématique de ces infections à partir de Ces prophylaxies sont alors principalement orientées contre la Pneumocystose Pulmonaire et la Toxoplasmose cérébrale qui sont les deux pathologies les plus fréquemment responsables du passage au stade Sida. Il semble d ailleurs que si un effet de la prise en charge médicale avant le stade Sida puisse se faire sentir dès cette époque chez les personnes vivant avec le VIH, on puisse essentiellement l attribuer à l efficacité de ces prophylaxies. On retrouve d ailleurs un tel effet à court terme sur la survie à l heure actuelle dans les pays en développement ne disposant pas de traitements antirétroviraux (12, 13). Au début des années 1990, la diffusion de la pandémie et la forte mortalité associée de manière persistante à la maladie poussent au développement d autres thérapeutiques. Deux nouveaux antirétroviraux conçus sur le modèle de l AZT apparaissent ainsi sur le marché, la didanosine (ddi) et le ddc (respectivement en 1991 et 1992). Ces molécules ont le même mode et le même site d action sur le virus, ils font partie de la même classe thérapeutique, celle des inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (INRT). Ces traitements sont prescrits en monothérapie en alternance à l AZT dans un premier temps. Rapidement cependant, l idée d associer ces molécules entre elles pour plus d efficacité est testée et semble apporter un bénéfice (14-16). De nouvelles molécules se développent en parallèle (3TC, D4T) et la bithérapie d INRT devient recommandée à partir de En France, ces bithérapies commencent à être assez largement prescrites en Cependant en janvier 1996 sont présentés aux USA à la CROI (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections), les résultats d un essai proposant l association de trois molécules dont l une appartenant à une nouvelle classe thérapeutique celle des inhibiteur de protéases (IP), molécules qui révèlent une efficacité encore jamais rencontrée sur la multiplication virale (17, 18). Les trithérapies avec IP deviennent rapidement le traitement anti-vih de référence que tout le monde réclame. En France, des fonds sont débloqués en urgence dès le premier trimestre 1996 afin que le plus grand nombre de patients puissent bénéficier de ces trithérapies dont le coût est le triple de celui de la bithérapie. En parallèle à l arrivée des trithérapies, le dosage de la charge virale plasmatique (mesure du nombre de copies d ARN viral par ml de sang) devient disponible en routine. La charge virale étant plus sensible et ses variations plus rapides que celles des CD4+, ce dosage devient une des références essentielles dans les décisions de mise sous traitement et la mesure de la charge virale est alors proposée comme critère principal de jugement de la réponse thérapeutique dans les études cliniques et les essais thérapeutiques. 14

15 En 1996, les trithérapies sont d abord prescrites aux patients les plus immunodéprimés ou ayant déjà atteint le stade Sida. Puis, les recommandations évoluent vers une prise en charge plus précoce dès que les CD4 descendent en dessous de 350 CD4/ mm 3 ou plus tôt s ils chutent trop rapidement ou que la charge virale est très élevée. Comme nous le verrons plus en détail dans le premier chapitre de ce travail, l arrivée des trithérapie avec IP correspond à une amélioration globale et rapide de l état des malades sur le plan clinique et viroimmunologique. L infection par le VIH passe désormais au statut de maladie chronique dont la mortalité n est plus inéluctable et surtout beaucoup plus tardive, même si différents éléments dont nous reparlerons interfèrent sur les morbidités et la mortalité associées au VIH. Sur le plan thérapeutique, les trithérapies avec IP, si elles ont ouvert la voie de l espoir d un recul des conséquences de l infection, se sont rapidement révélées lourdes en terme d effets secondaires et de contraintes thérapeutiques. De nouvelles molécules et de nouvelles classes thérapeutiques ont alors fait leur apparition. La recherche s orientant vers des traitements moins contraignants (diminution du nombre de comprimés, baisse des contraintes sur les prises thérapeutiques, traitement monodose, etc ) pour une efficacité au moins égale afin d augmenter l observance des traitements, indispensable à leur efficacité. Depuis fin 1996, les recommandations thérapeutiques sont en faveur d une mise sous traitement initial directement sous trithérapie (quelle que soit la combinaison thérapeutique choisie actuellement) bien que certains patients, dont le traitement avait été initié avant 1996, aient été maintenus sous bithérapie avec une efficacité viro-immunologique satisfaisante. Dans la base de données nationale DMI2 sur les recours hospitaliers des patients infectés par le VIH, 14% des patients étaient encore traités par bithérapie en 2000 (Retour d Information Clinico-Epidémiologique n 9, Avril 2002). Entre 1997 et 2000, les idées et les recommandations thérapeutiques ont évolué quand au meilleur moment pour démarrer le traitement antirétroviral. Fallait-il intervenir vite et fort pour endiguer la réplication virale ou garder des molécules en réserve face au risque d échappement thérapeutique? Cette question était pertinente dans la mesure où le traitement n était pas curatif, ne pouvait aboutir à l éradication virale et devrait être maintenu à vie. Le consensus national a beaucoup évolué au cours des dernières années mais actuellement, il est recommandé de ne pas débuter le traitement très tôt, le plus important étant de maintenir ou de restaurer un statut immunitaire suffisant pour éviter le risque d infection opportuniste. La mesure de la charge virale plasmatique, si elle a montré un grand intérêt en terme de mesure de l efficacité thérapeutique, ne semble pas avoir de rôle pronostique clinique propre sur l évolution à long terme des patients sauf si elle dépasse un seuil de copies (19). Le rôle pronostique de la charge virale semble essentiellement 15

16 lié au fait que sa chute est nécessaire à reconstruction immunitaire en terme de nombre et de qualité des lymphocytes CD4 qui assurent l immunité des patients. Ainsi en 2002, le rapport Delfaissy sur les recommandations de prise en charge en France stipulait que le traitement antirétroviral des sujets infectés par le VIH devait être débuté systématiquement en dessous de 200 CD4/ mm 3, selon les cas et à un moment non défini précisément si le taux de CD4 se situait entre 200 et 350/ mm 3, et exceptionnellement au dessus de 350 CD4/ mm 3. Cependant, dans le cas de CD4 compris entre 200 et 350/mm 3, le traitement devait être systématiquement envisagé si la charge virale était > copies/ml (19). Les traitements et leur dénomination Actuellement cinq classes thérapeutiques sont disponibles avec des points d action différents sur la reproduction virale. Les INRT et les INNRT bloquent l enzyme responsable du décodage de l ARN du virus en ADN proviral. Les IP empêchent la production des protéines de membranes du virus. Deux nouvelles classes sont arrivées plus récemment en pratique médicale, les inhibiteurs nucléotidiques de la reverse transcriptase et les inhibiteurs de l entrée ou de la fusion qui empêchent la pénétration du virus dans les cellules. Ces deux dernières classes thérapeutiques sont actuellement utilisées de manière privilégiée comme thérapeutique de secours chez des patients pour lesquels des associations de médicaments appartenant aux trois premières classes d antirétroviraux ont échoué. A l heure actuelle, la plupart des patients reçoivent une trithérapie associant 2 INRT plus un IP (première trithérapie disponible apparue en 1996), ou 3 INRT ou 2 INRT plus 1 INNRT, plus rarement l association d un médicament de chacune des trois classes précitées. En cas d échec des trithérapies, de multiples combinaisons thérapeutiques associant trois, quatre ou même plus de médicaments sont proposées en combinant des médicaments des cinq classes d antirétroviraux. IV Organisation des soins et systèmes d informations VIH/Sida dans les régions Aquitaine et Provence Alpes Côte d Azur (PACA) Comme nous venons de la décrire dans une perspective historique, l infection par le VIH a demandé et exige désormais une prise en charge spécialisée régulière faisant appel à des examens complexes (dosage de charge virale et mesure du taux de lymphocytes CD4 par exemple). De plus, en France l initiation d un traitement antirétroviral contre le VIH ne peut être faite que sur la prescription d un médecin hospitalier spécialisé dans la prise en charge de 16

17 cette infection. Ce qui explique que plus de 90% des personnes connaissant leur séropositivité sont suivies pour leur maladie dans un hôpital public ou privé (20). Les services cliniques hospitaliers publics spécialisés dans la prise en charge du VIH ont commencé à se regrouper au niveau régional en CISIH depuis Dès 1989, un système d information sur la prise en charge hospitalière de l infection par le VIH est mis en place au niveau national sous la forme d un dossier médico-économique informatisé (DMI), devenu DMI2 en Chaque CISIH a pour mission de collecter les informations du DMI2 au niveau de sa région et de les transmettre semestriellement au Ministère de la Santé (Direction de l hospitalisation et de l organisation des soins). Ce dossier comporte des informations socio-démographiques et sur le mode de contamination de l infection recueillies lors de l inclusion du patient dans la base de données informatisée. A chaque contact avec les services cliniques, des données sur le type de recours hospitalier (consultation, hospitalisation de jour ou hospitalisation classique), le mode d entrée et de sortie, la durée de séjour, les diagnostics portés au cours du recours et les médicaments prescrits, ainsi que le bilan biologique du patient sont recueillis. Les consultations ne doivent obligatoirement faire l objet d un recueil de données qui si des événements nouveaux sont apparus (pathologie en cours, nouveau bilan biologique, changement thérapeutique par exemple), alors que toute hospitalisation donne lieu à un dossier informatisé. Cependant, certains CISIH font un recueil exhaustif de tous les recours dans les services concernés. C est le cas du CISIH de Bordeaux et de celui de Nice dont nous utilisons les données dans une partie des travaux exposés dans cette thèse. Bordeaux et la région Aquitaine A Bordeaux en 1987, cinq services de maladies infectieuses et médecine interne prenaient en charge les patients infectés par le VIH dans trois hôpitaux faisant partie du CHU de Bordeaux : les services des Prs Aubertin et Lacut à l Hôpital Pellegrin, des Prs Beylot et Le Bras à l hôpital St-André et le service du Pr Leng à l hôpital Haut-Lévêque. Les responsables de ces cinq services associés à des épidémiologistes dirigés par le Pr Salamon du département d informatique médicale de l université Bordeaux 2, regroupés dans l unité INSERM 330 en 1992 (actuellement U 593), ont créé un groupe d étude : le Groupe d Epidémiologie Clinique du Sida en Aquitaine (GECSA) qui s est muni, deux ans avant le DMI national, d un système d information hospitalier sur l immunodéficience humaine à partir des cas suivis dans leurs services. Le GECSA s est rapidement élargi à l ensemble des services hospitaliers du CHU de Bordeaux prenant en charge des patients infectés par le VIH, puis à d autres hôpitaux de la 17

18 région : Bayonne, Dax, Libourne et Villeneuve sur Lot. La composition actuelle du GECSA figure en annexe 2. Ce système d information inclus tous les patients adultes de plus de 13 ans (âge de définition du Sida adulte), infectés par le VIH-1, suivis dans les services cliniques participant et ayant signé un consentement éclairé. A chaque contact hospitalier dans les services cliniques participants sont recueillies des informations cliniques, biologiques et thérapeutiques, les données épidémiologiques étant recueillies à l inclusion. Ce système d information préexistant à la mise en place du DMI au niveau national, il constitue le système d information du CISIH de Bordeaux et recueille les données qui sont secondairement exportées pour être transférées au système national DMI2. Marseille et la région PACA A Marseille, les patients infectés par le VIH sont pris en charge par trois services au sein du CHU, les services de maladies infectieuses de l hôpital Nord (Pr J Delmont) et de l Hôpital de La Conception (Pr H Gallais) et l hôpital de Jour du CISH-Sud à l hôpital Sainte-Marguerite (Pr J-A Gastaut). Ces trois services sont regroupés au sein du CISIH de Marseille qui comprend également le service d hospitalisations classiques du Pr Gastaut à l Institut Paoli- Calmette (Centre anticancéreux), et les hôpitaux périphériques d Aix-en-Provence et Martigues (Bouches du Rhône), Avignon (Vaucluse), Toulon (Var), Digne les Bains (Alpes de Hautes Provence) et Gap (Hautes Alpes). L ensemble des données de ces services alimentent le DMI2 de Marseille géré par le Dr Patricia Enel du département d information médicale du Pr Sambuc. Pour la région PACA, un deuxième CISIH existe autour du CHU de Nice où trois services prennent en charge les patients infectés par le VIH (les services des Pr Dellamonica, Cassuto et Fuzibet). Ce CISIH regroupait jusqu en 1999 Nice, Cannes, Grasse, et l institution privée Les Cadrans Solaires à Vence pour les Alpes maritimes ainsi que Antibes, Fréjus et Draguignan pour l est du Var, et toutes les données du DMI2 étaient placées sous la responsabilité du Dr Christian Pradier qui coordonne ce CISIH. Depuis l année 2000, Les cadrans Solaires ne participent plus au DMI2 et durant cette même année le service de Maladies Infectieuses du Pr Dellamonica a adopté le logiciel NADIS pour l informatisation de ses données et n alimente plus directement la base de données DMI2. 18

19 V Organisation des Cohorte Aquitaine et MANIF 2000 et du département de recherche du CISIH-Sud de Marseille 5.1 La Cohorte Aquitaine La Cohorte Aquitaine est une cohorte ouverte constituée par les patients pour lesquels au moins une fiche de suivi après inclusion ou la date de décès ont été recueillies dans le système d information GECSA-DMI2 (21). Chaque suivi hospitalier (consultation, hospitalisation de jour ou hospitalisation classique) fait l objet du remplissage d une fiche de recueil, intégrée à la base de données. Tout nouveau patient suivi dans un des services participants et correspondant aux critères d inclusion du GECSA est également inclus dans la cohorte dès son deuxième recueil de données complété. Une fois par an, une recherche active des patients perdus de vue, c est à dire les patients dont la dernière fiche de recueil remonte à plus d un an, est pratiquée. Cette recherche, qui passe le plus souvent par des courriers adressés aux médecins traitant des patients, permet de mettre à jour en particulier les données sur les décès. J ai eu l opportunité de collaborer à cette cohorte durant sept années de 1992 à 1999, période durant laquelle j étais en charge du monitorage et de la coordination du système d information du GECSA mais aussi de la valorisation scientifique des données de la cohorte ; dans un premier temps comme Moniteur d Etudes Cliniques, financé par l ANRS, de novembre 1992 à avril 1996, puis comme médecin attaché à temps plein au CISIH de Bordeaux. 5.2 La Cohorte MANIF 2000 MANIF 2000 est une cohorte composée de patients séropositifs pour le VIH-1 qui ont tous été contaminés par le biais d une toxicomanie intraveineuse. L inclusion dans la cohorte s est étalée de juillet 1995 à juillet 1998, pour une observation initialement prévue de cinq ans et dont le dernier bilan de suivi dans sa forme actuelle a été recueilli pour tous les sujets fin Le but initial de cette étude prospective était, lors de sa création en 1995, de comparer l évolution de la maladie VIH selon que les patients étaient des toxicomanes toujours actifs, substitués ou abstinents. Les modifications intervenues dans l histoire de la maladie VIH, avec la diffusion des HAART, et dans la prise en charge des toxicomanes, avec la diffusion de la substitution par buprénorphine, ont amené à revoir cet objectif. MANIF 2000 est devenue une cohorte d observation des comportements s intéressant notamment aux risques sexuels et 19

20 ceux liés à la toxicomanie, mais aussi à l observance thérapeutique et à l interaction entre substitution et traitement. Cette cohorte a été constituée sur l initiative de l unité INSERM 379 (Pr J-P Moatti) et de l Observatoire Régional de la Santé de Marseille (Dr Y Obadia) en collaboration avec 12 services cliniques des hôpitaux de Marseille, Avignon, Nice et d Ile de France (Créteil, Mantes la Jolie et Saint-Denis) qui ont recrutés les 467 patients inclus dans MANIF. La composition du groupe de travail de MANIF 2000 et du conseil d orientation scientifique de la cohorte figurent en annexe 3. Les critères d inclusion dans les cohorte étaient : - contamination par le VIH par usage de drogue intraveineux, que les sujets poursuivent ou non une toxicomanie active au moment de leur inclusion - être indemne de Sida clinique, - avoir plus de 300 CD4/mm 3, - être susceptibles d être suivis au delà de six mois - avoir signé un consentement écrit. MANIF 2000 est une cohorte fermée comportant un recueil de données à l inclusion et tous les six mois (+/- 3 mois). Le recueil comporte un examen clinique réalisé par un des médecins des services participants, un bilan biologique, un questionnaire face à face recueillant des données psychosociales ainsi qu un auto questionnaire permettant de collecter des données comportementales. L enquêteur de terrain qui fait passer les questionnaires en face à face, complète également de façon rétrospective les données médicales concernant les événement survenus dans l intervalle de six mois entre deux consultations (données biologiques de charge virale et CD4, changement thérapeutique, date et causes d hospitalisation ou de décès le cas échéant) à partir du dossier clinique hospitalier du patient. Les données de ces quatre questionnaires standardisés sont saisies et exploitées sous SPSS TM. Après avoir quitté Bordeaux pour Marseille, j ai assuré, d octobre 1999 à juin 2003, la coordination de la cohorte MANIF 2000 puis la mise en place d un protocole de suivi à long terme des patients inclus (protocole MANIF_2), destiné à assurer le recueil du devenir des patients après la fin des cinq années de suivi de la cohorte. 5.3 Le CISIH-Sud de Marseille 20

21 Le CISIH-Sud de Marseille (Service du Pr J-A Gastaut) est une unité de jour strictement consacrée à la prise en charge des patients infectés par le VIH ouverte du lundi au vendredi, comprenant un secteur d hôpital de jour (10 lits), un secteur de consultations (cinq salles de consultations) dans lequel sont assurées chaque semaine 17 consultations généralistes VIH, trois consultations d'hépatogastroentérologie et 10 consultations d autres spécialités (dermatologie vénérologie, endocrinologie nutrition, psychiatrie, gynéco-obstétrique, algologie et hématologie). Un psychologue, une assistante sociale, ainsi qu'une diététicienne assurent par ailleurs des consultations quotidiennes. Ce service assure annuellement le suivi de 1000 à 1200 patients. A côté de ces deux secteurs d'activité, une cellule de recherche clinique (Recherche Clinique du CISIH-Sud, RCCS) composée d'un Praticien Hospitalier temps plein, d une assistante de recherche clinique (vacataire), d'un Moniteur d'etude Clinique (Bourse de l Agence Nationale de Recherche sur le Sida [ANRS]), de trois techniciennes d'études cliniques, d une secrétaire de recherche (Subvention ANRS Commission Vaccin-Volontaires Sains) assure l alimentation du DMI2, la gestion d'essais thérapeutiques en partenariat avec l'agence Nationale de Recherche sur le Sida (ANRS) et les firmes industrielles, ainsi que la gestion et la valorisation des questions de recherche propres au service. Cette équipe, à laquelle je collabore depuis novembre 2001 en tant que médecin épidémiologiste vacataire, assure en particulier le suivi de plusieurs sous-cohortes spécifiques de patients du CISIH-Sud de Marseille. Dans le cadre de cette thèse nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux données de suivi des patients coinfectés VIH-VHC. VI Plan du travail Dans un premier chapitre, nous étudions l impact des multithérapies sur la prise en charge hospitalière au travers des données du GECSA et du DMI2 PACA. Dans sa première partie, ce chapitre développe le parallèle entre la diffusion des multithérapies antirétrovirales dans les cohortes de patients suivis à l hôpital et la diminution du nombre de cas de Sida, de décès et d hospitalisations classiques. Il s appuie sur un premier travail fait sur la Cohorte Aquitaine et publié en 1998, et présente des données actualisées sur la base de données du GECSA pour l Aquitaine et du DMI2 de Marseille et de Nice, données limitées aux services de Marseille, Nice et Avignon qui ont participé à la cohorte MANIF Une deuxième partie aborde la question de la modification qualitative des causes de décès des patients infectés par le VIH après l apparition des multithérapies. Cette investigation s articule autour d un article publié 21

22 en 2000 sur l observation précoce des modifications des causes de décès dans la Cohorte Aquitaine sur la période , et d une actualisation des causes de décès dans cette même cohorte. Puis dans un deuxième chapitre, nous traiterons des modifications de la morbidité et de la mortalité en rapport avec la prescription des HAART. Les causes de morbidité et de mortalité des patients infectés par le VIH à l ère des HAART sont développées dans ce chapitre au travers de deux exemples : l observation des causes d hospitalisation et de décès au sein de la cohorte MANIF 2000 composée de sujets contaminés par usage de drogue intraveineux et suivis sur la période (sujet d un article publié en 2003 dans la Presse Médicale) et la place que prend désormais la coinfection par le VHC, comorbidité particulièrement fréquente, dans la prise en charge des sujets infectés par le VIH. Ce dernier thème sera développé à partir des résultats de travaux de recherche clinique menés au sein du CISIH-Sud de l Hôpital Sainte-Marguerite à Marseille. Enfin, le dernier chapitre est consacré à la discussion générale des travaux rapportés dans cette thèse en regard des données récentes de la littérature. La discussion s articule autour de deux thèmes principaux : premièrement les modifications quantitatives et qualitatives de la mortalité liée au Sida depuis l introduction des HAART et leur surveillance au travers des systèmes d information existants, et deuxièmement le problème particulier de la coinfection par le VHC et de sa prise en charge chez les patients coinfectés VIH-VHC. 22

23 CHAPITRE I Impact des multithérapies sur la prise en charge hospitalière Première partie : Diffusion des multithérapies et modification quantitative des cas de Sida et des décès I.1 Données précoces d observation de la diffusion des prescriptions des multithérapies antirétrovirales et de la décroissance du nombre des hospitalisations classiques, des cas de Sida et des décès ( ). Contexte et méthodes Dès l introduction des trithérapies avec IP en 1996, les cliniciens ont constaté une amélioration de l état clinique et biologique de leur patients. Ces constatations individuelles semblaient confirmer de manière très fidèle l effet des traitements observés au travers des essais thérapeutiques. Les épidémiologistes et les cliniciens ayant développé des bases de données sur les patients infectés par le VIH se sont alors intéressés à étudier la répercussion de la diffusion de ces nouveaux traitements sur l état clinique et immunologique global des patients en condition de routine sur des populations beaucoup moins sélectionnées que dans les essais randomisés. En France, la première publication sur le sujet fut celle de Mouton et al. en 1997 qui observait le recul du nombre d événements cliniques classant Sida et des hospitalisations dans 10 centres de soins spécialisés français (22). A la même époque nous avons eu l opportunité d étudier au sein de la base de données hospitalière GECSA-DMI2 l évolution des prescriptions d associations d antirétroviraux et sa répercussion en terme d évolution clinique et immunologique. Cette analyse, publiée dans Journal of AIDS en 1998, présentait, trimestre par trimestre, du 1er Janvier 1995 au 30 septembre 1997, la proportion de patients traités par antirétroviraux classées par type d associations (monothérapie, bithérapie d INRT, bithérapies avec IP et trithérapies avec IP) et en parallèle le nombre de cas de Sida (selon la définition clinique des CDC 1993) ; le nombre d hospitalisations classiques, d hospitalisations de jour et de consultations, ainsi que la proportion de patients ayant un taux de CD4 <200/mm 3. L objectif était alors de décrire l évolution récente des prescriptions thérapeutiques en fonction des recommandations nationales et internationales, qui étaient passées de la bithérapies en 1995 à un traitement par 23

24 trithérapies avec IP, tout d abord réservés aux cas les plus avancés en 1996, puis devenu traitement de référence pour tous dès Il s agissait également d observer si ces modifications avaient des conséquences mesurables en population en terme d événements cliniques et de niveau d immunodéficience mesurée par le taux de lymphocytes CD4+. Résultats Au travers de cette étude, nous avons pu observer l abandon rapide de la monothérapie encore largement utilisée au premier trimestre 95, au profit d abord des bithérapies d INRT entre fin 1995 et début 1996, puis l arrivée parallèle en 1996 des trithérapies avec IP. Dès le dernier trimestre 1996, les trithérapies étaient prescrites en proportion identique aux bithérapies d INRT. Sur cette période, le nombre de patients traités augmentait. En effet, seulement 10% des patients de la file active du CISIH de Bordeaux, soit 1452 patients, ne sont pas traités par antirétroviraux au troisième trimestre 1997 alors que près de 40% n étaient pas traités au premier trimestre 1995 (n=1420). L évolution clinique montre une diminution drastique des nouveaux cas de Sida qui passent de 211 sur les trois premiers trimestres 1995 à 93 sur les trois premiers trimestres 1997, soit une baisse de 55,9%. Sur les mêmes périodes, les décès passent parallèlement de 165 à 49 (-70,3%). Sur le plan immunologique, une amélioration du profil global des patients est constatée : la proportion de patients suivis ayant un taux de CD4 < 200/mm 3 passe de 47% à 21% entre le premier trimestre 1995 et le dernier trimestre Enfin, sur cette période, les recours à l hospitalisation classique deviennent moins fréquents : l hospitalisation représente 15% des recours au premier trimestre 1995 contre 6% au dernier trimestre Cette baisse de proportion des recours en hospitalisation se fait au profit d une augmentation des recours en consultations hospitalières alors que le nombre total de recours tant à augmenter. Discussion Ces résultats reflètent à la fois le bon suivi des recommandations de prescriptions thérapeutiques sur le terrain et l effet spectaculaire en terme de recul de la maladie de la diffusion de ces traitements à l échelle des populations personnes vivant avec le VIH. Tous les indicateurs de la maladie, passage au stade Sida, décès, dégradation du niveau immunitaire reflété par le taux de CD4 s améliorent dès le dernier trimestre Ces résultats précoces couplés à de nombreux autres, diminution des cas de Sida déclarés au niveau national et international dans les pays ayant accès à ces traitements (Europe de l Ouest et Amérique du 24