ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1 ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 3. FORME PHARMACEUTIQUE 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Traitement thrombolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde Schéma thérapeutique dit "accéléré" (90 minutes) (voir rubrique 4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes. Schéma thérapeutique dit "des 3 heures" (voir rubrique 4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente. L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité hémodynamique Le diagnostic devra être confirmé dans la mesure du possible par des méthodes objectives (angiographie, scanner). Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en terme de morbi-mortalité dans cette indication Traitement fibrinolytique de l accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë Le traitement doit être instauré le plus tôt possible dans le délai des 4h30 suivant l apparition des symptômes d accident vasculaire cérébral et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne par des techniques appropriées d imagerie (par exemple, tomodensitométrie cérébrale ou autre méthode d imagerie sensible pour le diagnostic d une hémorragie). L effet du traitement est temps-dépendant ; par conséquent, plus le traitement est administré précocement, plus la probabilité de résultat clinique favorable est élevée Posologie et mode d'administration Le traitement par l'altéplase devra être instauré aussitôt que possible après l'apparition des symptômes. Les recommandations suivantes concernant la posologie doivent être appliquées : Avant l'administration et dans des conditions rigoureuses d'asepsie, dissoudre l'altéplase (10, 20 ou 50 mg) dans un volume d'eau pour préparations injectables conformément au tableau suivant, afin d'obtenir une concentration finale soit de 1 mg d'altéplase/ml, soit de 2 mg d'altéplase/ml : CIS : M000/1000/003 1

2 Flacon d ACTILYSE 10 mg 20 mg 50 mg Concentration finale Volume d eau pour préparations injectables à ajouter à la poudre sèche (ml) (a) 1 mg d'altéplase/ml (b) 2 mg d'altéplase/ml La solution reconstituée doit alors être administrée par voie intraveineuse. Elle peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml. Il n est pas recommandé de diluer la solution reconstituée au moyen d eau pour préparations injectables ou d un soluté sucré (dextrose par exemple). ACTILYSE ne doit pas être mélangé à d autres médicaments (dont l héparine) dans le même flacon de perfusion ou dans le même cathéter. Pour d autres instructions pratiques pour la préparation et la manipulation, voir rubriques 6.2 et 6.6. L expérience est limitée chez l enfant et l adolescent. ACTILYSE est contre-indiqué pour le traitement de l accident vasculaire aigu chez l enfant et l adolescent (voir rubrique 4.3) Infarctus du myocarde a) Schéma posologique dit "accéléré" (90 minutes) adapté aux patients pouvant être traités dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes : Concentration d'altéplase 1 mg/ml 2 mg/ml ml ml Bolus intraveineux de 15 mg 15 7,5 Perfusion de 50 mg sur 30 minutes Suivie d une perfusion de 35 mg sur 60 minutes sans 35 dépasser la dose maximale de 100 mg 17,5 Chez les patients de poids corporel inférieur à 65 kg, la dose doit être adaptée en fonction du poids selon le schéma d administration suivant : Concentration d'altéplase 1 mg/ml 2 mg/ml ml ml Bolus intraveineux de 15 mg 15 7,5 ml / kg (pc) ml / kg (pc) Perfusion de 0,75 mg/kg de poids corporel (pc) sur 30 0,75 minutes (au maximum 50 mg) 0,375 Suivie d une perfusion de 0,5 mg/kg de poids corporel (pc) sur 60 minutes (au maximum 35 mg) 0,5 0,25 b) Schéma posologique dit "des 3 heures" adapté aux patients chez qui le traitement est mis en œuvre entre la 6 e et la 12 e heure suivant l'apparition des symptômes : Concentration d'altéplase 1 mg/ml 2 mg/ml ml ml Bolus intraveineux de 10 mg 10 5 Perfusion de 50 mg sur les 60 premières minutes ml / 30 min. ml / 30 min. CIS : M000/1000/003 2

3 Suivie de perfusions successives de 10 mg sur 30 minutes jusqu à une dose maximale de 100 mg sur 3 heures 10 5 Chez les patients de poids corporel inférieur à 65 kg, la dose totale ne doit pas dépasser 1,5 mg/kg. La dose totale d'altéplase ne doit pas dépasser 100 mg. Traitements associés : Un traitement adjuvant antithrombotique est recommandé conformément aux recommandations internationales actuelles concernant la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST. Un traitement par l acide acétylsalicylique doit être instauré dès que possible après l apparition des symptômes et poursuivi au long cours, sauf s il est contre-indiqué Embolie pulmonaire Une dose totale de 100 mg d altéplase doit être administrée en 2 heures. L'expérience acquise porte essentiellement sur le schéma posologique suivant : Concentration d'altéplase 1 mg/ml 2 mg/ml Bolus intraveineux de 10 mg sur 1 à 2 minutes 10 5 Suivie d une perfusion de 90 mg sur 2 heures Pour les patients pesant moins de 65 kg, la dose totale ne doit pas excéder 1,5 mg/kg. Traitement associé : Après le traitement par ACTILYSE, une héparinothérapie doit être instaurée (ou reprise) si la valeur du TCA est inférieure à deux fois la limite supérieure de la normale. La perfusion doit être ajustée afin d'obtenir un TCA de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence) Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë L instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire (voir rubriques 4.3 et 4.4). La posologie recommandée est de 0,9 mg d altéplase/kg de poids corporel (dose maximale de 90 mg) en perfusion intraveineuse sur 60 minutes, 10% de la dose totale devant être administrée initialement par bolus intraveineux. Le traitement par ACTILYSE doit être initié le plus tôt possible dans le délai des 4h30 suivant l apparition des symptômes. Au-delà de 4h30 après l apparition des symptômes, l administration d ACTILYSE est associée à un rapport bénéfice/risque défavorable, ACTILYSE ne doit donc pas être administré (voir rubrique 5.1). Traitement associé : La tolérance et l efficacité de ce protocole d administration en association avec l héparine et l acide acétylsalicylique au cours des 24 premières heures suivant l apparition des symptômes n ont pas été suffisamment étudiées. L administration d acide acétylsalicylique ou d héparine par voie intraveineuse doit être évitée au cours des premières 24 heures suivant l administration d ACTILYSE. Si l administration d héparine est rendue nécessaire pour d autres indications (par exemple en prévention de thrombose veineuse profonde), la posologie ne doit pas dépasser UI par jour, par voie sous-cutanée. ml ml 4.3. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients. Comme tous les agents thrombolytiques, ACTILYSE est contre-indiqué dans tous les cas associés à un risque hémorragique élevé : trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des six derniers mois. diathèse hémorragique connue. traitement concomitant par des anticoagulants oraux (par exemple warfarine). hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente. antécédents ou suspicion d hémorragie intracrânienne. CIS : M000/1000/003 3

4 suspicion d hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédents d hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme. antécédents de lésion sévère du système nerveux central (par exemple néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intra-rachidienne). massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (par exemple, ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire). hypertension artérielle sévère non contrôlée. endocardite bactérienne, péricardite. pancréatite aiguë. ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois, varices œsophagiennes, anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses. néoplasie majorant le risque hémorragique. hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive. intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois Contre-indication complémentaire dans l indication d infarctus du myocarde à la phase aiguë tout antécédent connu d accident vasculaire cérébral hémorragique ou d origine inconnue. antécédents connus d accident vasculaire cérébral ischémique ou d accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë est survenu dans les trois précédentes Contre-indication complémentaire dans l indication d embolie pulmonaire aiguë tout antécédent connu d accident vasculaire cérébral hémorragique ou d origine inconnue. antécédents connus d accident vasculaire cérébral ischémique ou d accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l accident vasculaire cérébral ischémique aigu est survenu dans les trois précédentes Contre-indications complémentaires dans l indication d accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë symptômes d accident vasculaire cérébral ischémique apparus plus de 4h30 avant l initiation du traitement ou dont l heure d apparition est inconnue et pourrait potentiellement être supérieure à 4h30 (voir rubrique 5.1). déficit neurologique mineur ou symptômes s améliorant rapidement avant l initiation du traitement. accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par exemple NIHSS > 25) et/ou par imagerie. crise convulsive au début de l accident vasculaire cérébral. signes d hémorragie intracrânienne (HIC) au scanner. symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l absence d anomalie au scanner. administration d héparine au cours des 48 heures précédentes avec un TCA (temps de céphaline + activateur) dépassant la limite supérieure de la normale. patient diabétique présentant des antécédents d accident vasculaire cérébral. antécédent d accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois. plaquettes inférieures à /mm 3. pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, ou traitement d attaque (par voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils. glycémie inférieure à 50 ou supérieure à 400 mg/dl. Utilisation chez l enfant et l adolescent ACTILYSE n est pas indiqué pour le traitement de l accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients de moins de 18 ans. Utilisation chez le patient âgé ACTILYSE n est pas indiqué pour le traitement de l accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients âgés de plus de 80 ans. CIS : M000/1000/003 4

5 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi dans les indications d infarctus du myocarde à la phase aigue, d embolie pulmonaire aigue, d accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë : Tout traitement thrombolytique/fibrinolytique nécessite une prise en charge adaptée. ACTILYSE ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés et formés à l utilisation des agents thrombolytiques et disposant des moyens de surveillance adéquats. Il est recommandé d administrer Actilyse au sein de structures disposant en permanence d équipements et de traitements de réanimation. Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé, par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient. A l'heure actuelle, l'expérience de l'utilisation d'actilyse chez l'enfant et l adolescent est limitée. Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants : traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'une réanimation. pathologie susceptible d'accroître un risque hémorragique et ne figurant pas à la rubrique 4.3. L'utilisation de cathéters rigides doit être évitée Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi complémentaires dans l indication d infarctus du myocarde à la phase aiguë Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne. Des précautions particulières doivent être prises pour s assurer que la dose d altéplase administrée est telle que décrite dans la rubrique 4.2. On ne dispose que d'une expérience limitée sur l'effet d'une seconde administration d'actilyse. Ce produit n'est pas considéré comme susceptible d'entraîner des réactions anaphylactiques. En cas d'apparition d'une telle réaction, la perfusion devrait être interrompue et un traitement approprié instauré. L utilisation de l altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg. Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l administration concomitante d un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi complémentaires en cas d embolie pulmonaire à la phase aiguë Cf Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi dans l indication d infarctus du myocarde Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi complémentaires en cas d accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë Précautions particulières d emploi L instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire.mises en garde spéciales / Populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque Comparativement aux autres indications, les patients traités par ACTILYSE dans le cadre d un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, présentent une augmentation marquée du risque d hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l infarctus. Cette mise en garde s applique notamment aux cas suivants : toute situation mentionnée au paragraphe 4.3, et plus généralement, toute situation impliquant un risque hémorragique important. petits anévrismes asymptomatiques des vaisseaux cérébraux. CIS : M000/1000/003 5

6 une administration plus tardive par rapport à l apparition des symptômes réduit le bénéfice clinique net et peut être associée à un risque plus élevé d hémorragies intracrâniennes et de décès, par rapport à un traitement plus précoce. Par conséquent l administration d ACTILYSE ne doit pas être retardée. les patients ayant reçu au préalable un traitement par l acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d hémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par ACTILYSE est mis en place tardivement. Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de l administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé. Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d accident vasculaire cérébral ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le bénéfice thérapeutique est moins favorable, mais reste positif. Chez les patients présentant une forme très légère d accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement sont supérieurs au bénéfice attendu (voir rubrique 4.3). Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère, présentent un risque plus important d hémorragie intracrânienne et de décès et ne doivent pas être traités par ACTILYSE (voir rubrique 4.3). Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients. Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, les chances d évolution favorable diminuent avec l âge, la sévérité de l atteinte et l élévation de la glycémie à l admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement. Les patients âgés de plus de 80 ans, les patients présentant un accident vasculaire cérébral sévère (évaluation clinique et/ou par imagerie) et les patients présentant une glycémie basale inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl ne doivent pas être traités par ACTILYSE (voir rubrique 4.3). Les données disponibles de l étude ECASS III et de l analyse groupée indiquent que chez le patient âgé, le bénéfice clinique net diminue avec l augmentation de l âge par rapport aux patients plus jeunes ; il apparaît que le bénéfice du traitement diminue et le risque de décès augmente avec l âge. Autres mises en gardes spéciales La reperfusion de la zone de l ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone infarcie. En raison d un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l altéplase Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune étude formelle d interaction entre ACTILYSE et des médicaments communément administrés lors de la phase aiguë de l infarctus du myocarde n a été menée. Le risque hémorragique est augmenté en cas d administration de dérivés coumariniques, d anticoagulants oraux, d antiagrégants plaquettaires, d héparine non fractionnée ou d héparine de bas poids moléculaire, ou de substances actives qui interfèrent avec l hémostase (avant, pendant l administration d ACTILYSE ou dans les 24 heures suivant le traitement)(voir rubrique 4.3). Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine pourrait augmenter le risque de survenue d une réaction anaphylactoïde. Parmi les cas rapportés pour de telles réactions, une proportion relativement élevée de patients était traitée simultanément par des inhibiteurs de l enzyme de conversion. L administration concomitante d un antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique Grossesse et allaitement 4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines CIS : M000/1000/003 6

7 4.8. Effets indésirables Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes d organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : Très fréquent ( 1/10), Fréquent ( 1/100, <1/10), Peu fréquent ( 1/1000, <1/100), Rare ( 1/10 000, <1/1000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). A l exception des cas d hémorragies intracrâniennes comme effet indésirable pour le traitement de l accident vasculaire cérébral et des cas d arythmies de reperfusion pour le traitement de l infarctus du myocarde, aucune raison médicale ne laisse supposer que le profil qualitatif et quantitatif des effets indésirables d ACTILYSE puisse être différent dans le cadre du traitement de l embolie pulmonaire et de l accident vasculaire cérébral ou dans le cadre du traitement de l infarctus du myocarde. Hémorragies Les troubles hémorragiques associés à une chute de l'hématocrite et de l'hémoglobinémie constituent les effets indésirables les plus fréquemment associés à l administration d ACTILYSE : Très fréquent Saignement au niveau de vaisseaux endommagés (tel que hématome), hémorragie au site d injection (hémorragie au site de ponction, hématome au site du cathéter, hémorragie au site du cathéter). Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Hémorragie intracrânienne (telle que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sousarachnoïdienne) en cas de traitement d un accident vasculaire cérébral à la phase aiguë. L hémorragie intracérébrale symptomatique représente le principal effet indésirable dans le traitement de l accident vasculaire cérébral ischémique aigu (jusqu à 10% des patients sans augmentation de la mortalité globale et sans augmentation significative du critère combiné mortalité globale + handicap majeur, c est-à-dire présentant un score sur l échelle de Rankin modifiée (mrs) de 5 ou 6). Hémorragie des voies respiratoires (telle qu hémorragie pharyngée, épistaxis, hémoptysie). Hémorragie gastro-intestinale (telle qu hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie du rectum, hématémèse, méléna, hémorragie buccale, saignements des gencives). Ecchymoses. Hémorragie urogénitale (telle qu hématurie, hémorragie des voies urinaires). Nécessité d une transfusion sanguine. Hémorragie intracrânienne (telle qu hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sousarachnoïdienne) en cas de traitement d un infarctus du myocarde aigu ou d une embolie pulmonaire aiguë. Otorragies. Hémopéricarde. Hémorragie retropéritonéale (telle que hématome retropéritonéal). Saignements des organes parenchymateux (tel que hémorragie hépatique, hémorragie pulmonaire). Saignements oculaires. Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez des patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris des saignements intracrâniens) ou d autres épisodes de saignements graves. Le traitement fibrinolytique doit être interrompu en cas de survenue d'une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d une hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l administration d une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. CIS : M000/1000/003 7

8 On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. Troubles du système immunitaire Peu fréquent Réactions d hypersensibilité/ réactions anaphylactoïdes (par exemple réactions allergiques telles qu éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, œdème de Quincke, hypotension, choc ou tout autre symptôme associé à une réaction allergique). Très rare Anaphylaxie grave. Dans de rares cas, on a pu observer une formation transitoire de faibles taux d anticorps dirigés contre ACTILYSE, mais la pertinence clinique de ces observations n a pas été établie. Troubles du système nerveux Très rare Evènements d origine centrale (par exemple crise d épilepsie, convulsions, aphasie, troubles de la parole, delirium, troubles neuropsychiatriques aigus, agitation, confusion, dépression, psychose), souvent associés à des évènements cérébrovasculaires d origine ischémique ou hémorragique. Troubles cardiaques Comme avec les autres agents thrombolytiques, les évènements suivants ont été rapportés en tant que séquelles d un infarctus du myocarde ou d un traitement thrombolytique : Très fréquent Ischémie myocardique récurrente/ angor, hypotension et insuffisance cardiaque/ œdème pulmonaire, arythmies de reperfusion (tel qu arythmie, extrasystole, bloc auriculo-ventriculaire du 1 er degré jusqu au bloc complet, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation, dissociation électromagnétique). Fréquent Peu fréquent Arrêt cardiaque, choc cardiogénique et récidive d infarctus. Régurgitation mitrale, embolie pulmonaire ou autre embolie systémique, embolie cérébrale, anomalies du septum ventriculaire. Ces troubles cardiaques peuvent menacer le pronostic vital et entraîner le décès. Troubles vasculaires Peu fréquent Embolie (embolisation thrombotique) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés. Troubles gastro-intestinaux Fréquent Nausées, vomissements. Investigations Très fréquent Fréquent Diminution de la pression artérielle. Augmentation de la température corporelle. Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Rare Embolie graisseuse (embolie par des cristaux de cholestérol) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés. CIS : M000/1000/003 8

9 4.9. Surdosage Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation. Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par ACTILYSE. Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : THROMBOLYTIQUES, code ATC : B 01 AD 02 L'altéplase est une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine. Après administration intraveineuse, l'altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine. En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l altéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulant jusqu à environ 60% à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80% au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et d alpha-2-antiplasmine diminuent environ jusqu à des taux de 20% et 35% respectivement quatre heures après le traitement mais augmentent à nouveau par la suite jusqu à plus de 80% au bout de 24 heures. Une diminution marquée et prolongée du fibrinogène circulant ne s observe que chez un petit nombre de patients. Lors d'une étude portant sur plus de patients présentant un infarctus du myocarde à la phase aiguë (GUSTO), l'administration de 100 mg d'altéplase en 90 minutes, avec perfusion intraveineuse concomitante d'héparine, a été associée à un taux de mortalité à 30 jours plus faible (6,3 %) que celui enregistré sous streptokinase (1,5 millions d'unités sur 60 minutes) et héparine intraveineuse ou sous-cutanée (7,3 %). Le taux de reperméabilisation du vaisseau lésé a été supérieur chez les patients sous altéplase que chez ceux traités par la streptokinase, 60 et 90 minutes après la thrombolyse. Il n'y a cependant pas eu de différence entre les taux de reperméabilisation mesurés au bout de 180 minutes et au-delà. La mortalité à 30 jours est plus faible sous altéplase que chez les patients ne recevant aucun traitement thrombolytique. La libération d'alpha-hydroxybutyrate-deshydrogénase (HBDH) est diminuée. Par rapport à l'absence de traitement thrombolytique, le traitement par l'altéplase a montré qu'il préservait la fonction ventriculaire globale et la mobilité pariétale locale. Etudes cliniques dans le traitement de l infarctus du myocarde Une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients traités 6 à 12 heures après l'apparition des symptômes par 100 mg d'actilyse en 3 heures (LATE), a montré une diminution du taux de mortalité à 30 jours. En présence de signes évidents d'infarctus du myocarde, un traitement instauré jusqu'à 24 heures après l'apparition de la symptomatologie peut s'avérer bénéfique. Etudes cliniques dans le traitement de l embolie pulmonaire En cas d'embolie pulmonaire massive aiguë avec instabilité des paramètres hémodynamiques, le traitement thrombolytique par ACTILYSE réduit rapidement la taille du thrombus et diminue la pression artérielle pulmonaire. On ne dispose pas d'éléments sur le taux de mortalité dans cette indication. Etudes cliniques dans le traitement de l accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë Dans deux études réalisées aux Etats-Unis (NINDS A/B), une proportion significativement plus élevée de patients a présenté une évolution favorable avec l altéplase par comparaison avec le placebo (absence de handicap ou handicap mineur). Ces résultats ont été confirmés dans l essai ECASS III (voir paragraphe cidessous), alors que deux études européennes et une étude américaine complémentaire réalisées entretemps (dans des conditions non-conformes au RCP actuel du produit) n avaient pas permis d obtenir des preuves adéquates. CIS : M000/1000/003 9

10 L étude ECASS III était un essai en double insu contrôlé versus placebo, conduit en Europe chez des patients présentant un AVC ischémique à la phase aiguë, dans une fenêtre de temps allant de 3h à 4h30 après l apparition des symptômes. L administration du traitement dans l étude ECASS III était conforme au RCP européen d ACTILYSE dans l indication AVC ischémique à la phase aiguë, mis à part la borne supérieure de la fenêtre de traitement, à savoir 4h30. Le critère principal d évaluation était le degré de handicap à 90 jours évalué par l échelle de Rankin modifiée (mrs), classifié entre favorable (score mrs de 0 à 1) et défavorable (score mrs de 2 à 6). Un total de 821 patients (418 altéplase/403 placebo) a été randomisé. Un plus grand nombre de patients a obtenu un résultat clinique favorable avec l altéplase (52,4%) vs placebo (45,2 % ; odds ratio [OR], 1,34 ; IC 95 % [1,02 ; 1,76] ; p = 0,038). L incidence des hémorragies intracrâniennes symptomatiques était plus élevée avec l altéplase qu avec le placebo (27,0 % vs 17,6 %, p = 0,0012). La mortalité était faible et non significativement différente entre l altéplase (7,7 %) et le placebo (8,4 % ; p = 0,681). Les résultats de sous-groupe d ECASS III confirment qu un délai plus long entre l apparition des symptômes et le début du traitement est associé à un risque majoré de mortalité et d hémorragies intracrâniennes symptomatiques. Les résultats d ECASS III montrent un bénéfice clinique net favorable pour ACTILYSE dans la fenêtre 3h-4h30, alors que les données groupées montrent que celui-ci n est plus favorable au-delà de 4h30. La sécurité d emploi et l efficacité d ACTILYSE dans le traitement de l AVC ischémique à la phase aiguë jusqu à 4h30 après l apparition des symptômes ont été évaluées dans le cadre d un registre en cours (SITS- ISTR : «The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry»). Dans cette étude observationnelle, les données de tolérance de patients traités dans la fenêtre 0-3h ont été comparées avec les données de 2376 patients traités dans la fenêtre 3h-4h30 après le début de l AVC ischémique à la phase aiguë. L incidence des hémorragies intracrâniennes symptomatiques (selon la définition de l étude SITS-MOST) a été plus élevée dans la fenêtre 3h-4h30 (2,2%) par rapport à la fenêtre 0-3h (1,7%). Les taux de mortalité à 3 mois ont été similaires, en comparant la fenêtre 3h-4h30 (12,0%) avec la fenêtre 0-3h (12,3%), avec un OR non ajusté de 0,97 (IC 95% [0,84 ; 1,13], p=0,70) et un OR ajusté de 1,26 (IC 95% [1,07 ; 1,49], p=0,005). Les données observationnelles SITS appuient les résultats des essais cliniques qui montrent que l intervalle de temps entre l apparition des symptômes et le début du traitement est un important facteur de prédiction de l évolution suite au traitement par l altéplase de l AVC ischémique à la phase aiguë Propriétés pharmacocinétiques 5.3. Données de sécurité préclinique 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients 6.2. Incompatibilités 6.3. Durée de conservation 6.4. Précautions particulières de conservation 6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur CIS : M000/1000/003 10

11 6.6. Précautions particulières d élimination et de manipulation 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 11. DOSIMETRIE 12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE CIS : M000/1000/003 11

12 ANNEXE IIIA ETIQUETAGE MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE NATURE/TYPE Emballage extérieur ou Conditionnement primaire 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT 2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES 3. LISTE DES EXCIPIENTS 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU CIS : M000/1000/003 13

13 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire Exploitant Fabricant 12. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 13. NUMERO DE LOT 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L ABSENCE D EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE CIS : M000/1000/003 14

14 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES NATURE/TYPE Plaquettes / Films 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT 2. NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire Exploitant 3. DATE DE PEREMPTION 4. NUMERO DE LOT 5. AUTRES CIS : M000/1000/003 15

15 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES NATURE/TYPE Petits conditionnements primaires 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION 2. MODE D ADMINISTRATION 3. DATE DE PEREMPTION 4. NUMERO DE LOT 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE 6. AUTRES CIS : M000/1000/003 16

16 Dénomination du médicament Encadré Sommaire notice ANNEXE IIIB NOTICE : INFORMATION DE L UTILISATEUR 1. QU EST-CE QUE ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable ET PERFUSION ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE? Classe pharmacothérapeutique Indications thérapeutiques. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable? Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament Contre-indications N utilisez jamais ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable : si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active, l altéplase, ou à l un des autres composants contenus dans Actilyse (voir la section 6 : «Informations supplémentaires»). si vous présentez, ou avez récemment présenté, une maladie qui augmente vos risques de saignements, notamment : o un trouble hémorragique ou une tendance au saignement. o un saignement sévère ou dangereux dans une partie du corps. o un saignement dans le cerveau ou le crâne. o une tension artérielle très élevée, non contrôlée. o une infection bactérienne ou une inflammation du cœur (endocardite), ou une inflammation des membranes qui entourent le cœur (péricardite). o une inflammation du pancréas (pancréatite aiguë). o un ulcère gastrique ou des ulcères de l intestin. o des veines variqueuses dans l œsophage (varices œsophagiennes). o des anomalies des vaisseaux sanguins, telles qu un gonflement localisé d une artère (anévrisme). o certaines tumeurs. o une maladie sévère du foie. si vous prenez un médicament servant à fluidifier le sang (anticoagulants oraux). si vous avez déjà subi une intervention chirurgicale au cerveau ou à la colonne vertébrale. si vous avez subi une chirurgie lourde ou une blessure significative au cours des 3 derniers mois. si vous avez reçu un massage cardiaque externe au cours des 10 derniers jours. si vous avez eu un enfant au cours des 10 derniers jours. Votre médecin n utilisera pas ACTILYSE dans le traitement de crises cardiaques ou de caillots sanguins dans les artères des poumons. CIS : M000/1000/003 17

17 si vous présentez ou avez déjà présenté un accident vasculaire cérébral provoqué par un saignement dans le cerveau (accident vasculaire cérébral hémorragique). si vous présentez ou avez déjà présenté un accident vasculaire cérébral de cause inconnue. si vous avez récemment (au cours des 6 derniers mois) présenté un accident vasculaire cérébral causé par un caillot sanguin dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique), sauf s il s agit de l accident vasculaire cérébral pour lequel vous devez être traité(e). De plus, votre médecin n utilisera pas ACTILYSE dans le traitement d un accident vasculaire cérébral causé par un caillot sanguin présent dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique aigu). si les symptômes de votre accident vasculaire cérébral ont commencé il y a plus de 4h30 ou s il est possible que ces symptômes aient commencé il y a plus de 4h30, parce que vous ne savez pas à quel moment ceux-ci ont commencé. si votre accident vasculaire cérébral ne provoque que de très légers symptômes. si des signes de saignement sont présents dans le cerveau. si vous avez eu un accident vasculaire cérébral dans les trois derniers mois. si les symptômes s améliorent rapidement avant de recevoir ACTILYSE. si vous présentez un accident vasculaire cérébral très sévère. si vous avez eu des crampes (convulsions) lorsque votre accident vasculaire cérébral a débuté. si votre temps de céphaline activée (TCA : examen du sang destiné à vérifier si votre sang coagule bien) est anormal. Cet examen est susceptible d être anormal si vous avez reçu de l héparine (un médicament utilisé pour fluidifier le sang) dans les 48 heures précédentes. si vous êtes diabétique et avez déjà eu un accident vasculaire cérébral dans le passé. si le nombre de plaquettes (thrombocytes) dans votre sang est très faible. si vous présentez une tension artérielle très élevée (supérieure à 185/110) qui ne peut être diminuée qu avec une injection de médicaments. si la quantité de sucre (glucose) dans votre sang est très faible (inférieure à 50 mg/dl). si la quantité de sucre (glucose) dans votre sang est très élevée (supérieure à 400 mg/dl). si vous êtes âgé(e) de moins de 18 ans ou de plus de 80 ans. Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales Faites attention avec ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion : si vous présentez ou avez récemment présenté une autre affection qui augmente votre risque de saignement, telle que : o une petite lésion o une biopsie (intervention effectuée pour obtenir un échantillon de tissu) o une ponction de vaisseaux importants o une injection intramusculaire si vous avez déjà reçu ACTILYSE avant. si vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans. Interactions avec d'autres médicaments Interactions avec les aliments et les boissons. Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement Sportifs. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. CIS : M000/1000/003 18

18 Liste des excipients à effet notoire 3. COMMENT UTILISER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable? Instructions pour un bon usage Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement ACTILYSE vous sera administré par votre médecin ou par un professionnel de la santé. Ce médicament n est pas destiné à une auto-administration. Le traitement par ACTILYSE doit être instauré dès que possible après le début de vos symptômes. Il existe trois maladies différentes pour lesquelles ce médicament peut être donné : Crise cardiaque (infarctus du myocarde) La dose qui vous est donnée est fonction de votre poids corporel. La dose maximale d ACTILYSE est de 100 mg, mais celle-ci sera inférieure si vous pesez moins de 65 kg. Elle peut être administrée de deux manières différentes : a) La forme d administration dite «des 90 minutes», pour les patients traités dans les 6 heures suivant le début de leurs symptômes. Celle-ci consiste en : une injection initiale d une partie de la dose d ACTILYSE dans une veine. des perfusions du reste de la dose pendant les 90 minutes qui suivent. b) La forme d administration dite «des 3 heures», pour les patients traités entre 6 et 12 heures après le début de leurs symptômes. Celle-ci consiste en : une injection initiale d une partie de la dose d ACTILYSE dans une veine des perfusions du reste de la dose pendant les 3 heures qui suivent. En plus d ACTILYSE, votre médecin vous donnera un autre médicament destiné à arrêter la coagulation du sang. Ce médicament vous sera donné dès que possible après le début de vos douleurs à la poitrine. Caillots sanguins présents dans les artères des poumons (embolie pulmonaire) La dose qui vous est donnée est fonction de votre poids corporel. La dose maximale d ACTILYSE est de 100 mg, mais celle-ci sera inférieure si vous pesez moins de 65 kg. Le médicament est habituellement donné sous forme : d une injection initiale d une partie de la dose dans une veine. d une perfusion du reste de la dose pendant les 2 heures qui suivent. Après le traitement par ACTILYSE, votre médecin débutera (ou recommencera) un traitement avec de l héparine (médicament destiné à fluidifier le sang). Accident vasculaire cérébral provoqué par un caillot sanguin présent dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique aigu) ACTILYSE doit être donné dans les 4h30 suivant la survenue des premiers symptômes. Plus tôt vous recevez ACTILYSE, plus le traitement peut vous être bénéfique et plus la probabilité de survenue d effets indésirables nocifs est faible. La dose qui vous est donnée est fonction de votre poids corporel. La dose maximale de ce médicament est de 90 mg, mais celle-ci sera inférieure si vous pesez moins de 100 kg. ACTILYSE est donné sous forme : d une injection initiale d une partie de la dose dans une veine. d une perfusion du reste de la dose pendant les 60 minutes qui suivent. Vous ne devez pas prendre d aspirine pendant les 24 premières heures qui suivent votre traitement par ACTILYSE pour un accident vasculaire cérébral. Votre médecin pourra vous administrer une injection d héparine si celle-ci se révèle nécessaire. CIS : M000/1000/003 19

19 Mode d administration ACTILYSE est fourni sous forme de poudre et solvant pour solution injectable ou perfusion. Cela signifie que chaque boîte contient un flacon de poudre et un flacon de solvant (eau pour préparations injectables). Avant son utilisation, le solvant est ajouté à la poudre afin de former une solution prête à l administration. Cette solution est donnée dans une veine (injection intraveineuse ou perfusion). ACTILYSE ne doit pas être mélangé avec d autres médicaments. Pour toute autre question relative à l utilisation d ACTILYSE, n hésitez pas à interroger votre médecin. Symptômes et instructions en cas de surdosage Si vous avez utilisé plus d ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion que vous n auriez dû : Malgré la relative spécificité de l altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation. Dans la plupart des cas, il suffit d attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par l altéplase. Toutefois, s il se produisait des hémorragies importantes, la transfusion de plasma frais ou congelé serait recommandée, ainsi que l administration éventuelle d antifibrinolytiques de synthèse. Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses Risque de syndrome de sevrage 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS? Description des effets indésirables Comme tous les médicaments, ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion est susceptible d avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n y soit pas sujet. Les effets indésirables décrits ci-dessous sont survenus chez des personnes ayant reçu Actilyse : Très fréquent (se produit chez plus de 1 patient sur 10 recevant le médicament) insuffisance cardiaque présence de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire) saignement ou apparition de bleu (hématome) à l endroit où l injection est administrée pression artérielle faible (hypotension) battement du cœur irrégulier après le rétablissement de l irrigation sanguine vers le cœur douleurs au thorax (angine de poitrine) Fréquent (se produit chez moins de 1 patient sur 10 recevant le médicament) autre crise cardiaque saignement dans le cerveau (hémorragie cérébrale) après le traitement d un accident vasculaire cérébral provoqué par un caillot sanguin présent dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique aigu) l arrêt du traitement peut se révéler nécessaire arrêt du battement du cœur (arrêt cardiaque) l arrêt du traitement peut se révéler nécessaire état de choc (pression artérielle extrêmement faible) dû à une insuffisance cardiaque l arrêt du traitement peut se révéler nécessaire saignements dans les voies respiratoires, tels que saignements de nez (épistaxis) ou flegme teinté de sang (hémoptysie) l arrêt du traitement peut se révéler nécessaire saignements des gencives saignements dans l estomac ou l intestin, notamment vomissement de sang (hématémèse) ou présence de sang dans les selles (méléna ou hémorragie rectale) saignements dans les tissus corporels à l origine de bleus violacés (ecchymose) CIS : M000/1000/003 20

20 saignements de l appareil urinaire ou des organes de reproduction, qui peuvent conduire à une présence de sang dans les urines (hématurie) saignements nécessitant une transfusion sanguine dérangement de l estomac (nausées) vomissements fièvre Peu fréquent (se produit chez moins de 1 patient sur 100 recevant le médicament) saignements dans le cerveau (hémorragie cérébrale) après le traitement de crises cardiaques (infarctus du myocarde) ou de caillots sanguins présents dans les artères des poumons (embolie pulmonaire) l arrêt du traitement peut se révéler nécessaire saignements dans le sac membraneux entourant le cœur (hémopéricarde) l arrêt du traitement peut se révéler nécessaire saignement interne dans la partie postérieure de l abdomen (saignement rétropéritonéal) l arrêt du traitement peut se révéler nécessaire lésions des valvules du cœur (régurgitation mitrale) ou de la paroi des cavités du cœur (perforation du septum interventriculaire) l arrêt du traitement peut se révéler nécessaire formation de caillots sanguins dans les poumons (embolie pulmonaire) saignement dans l oreille formation de caillots de sang dans les vaisseaux sanguins susceptibles de se déplacer vers les autres organes du corps (embolisation thrombotique). Les symptômes seront variables selon l organe touché. réactions allergiques, par exemple, urticaire et éruptions cutanées, difficulté respiratoire (bronchospasme), présence de liquide sous la peau (œdème de Quincke), pression artérielle faible ou état de choc Rare (se produit chez moins de 1 patient sur recevant le médicament) saignements dans les organes internes, par exemple, saignement dans le foie (hémorragie hépatique) ou dans le poumon (hémorragie pulmonaire) l arrêt du traitement peut se révéler nécessaire formation de caillots de cristaux de cholestérol susceptibles de se déplacer vers les autres organes du corps (embolie de cristaux de cholestérol). Les symptômes seront variables selon l organe touché l arrêt du traitement peut se révéler nécessaire Très rare (se produit chez moins de 1 patient sur recevant le médicament) réaction allergique grave (par exemple, anaphylaxie menaçant le pronostic vital) l arrêt du traitement peut se révéler nécessaire saignements dans les yeux (hémorragie oculaire) événements touchant le système nerveux tels que : o crampes (convulsions, crises) o problèmes de langage o confusion ou délire (confusion très sévère) o anxiété accompagnée d une nervosité (agitation) o dépression o altération de la réflexion (psychose) Ces troubles se produisent souvent en association avec un accident vasculaire cérébral provoqué par un caillot sanguin ou un saignement dans le cerveau. Informez immédiatement votre médecin si vous pensez souffrir de l un de ces effets indésirables. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable? Date de péremption Conditions de conservation CIS : M000/1000/003 21