DOCUMENTS COMPLEMENTAIRES AUX REUNIONS PATIENTS

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1 DOCUMENTS COMPLEMENTAIRES AUX REUNIONS PATIENTS Octobre 2012 Décembre 2012 Avril 2013 Prostate Androgènes Anti-androgènes Professeur Pierre FOSSATI Mai 2013 Autres documentations sur le site de l Association Pour la Recherche en Pathologie Urologique (A.R.P.U.) Données-arpu.asso-web.com Page 1 sur 12

2 ANDROGENES ANTI ANDROGENES ET PROSTATE TRAITEMENT HORMONAL DU CANCER DE LA PROSTATE Professeur Pierre FOSSATI MAI LA PROSTATE EST UN ORGANE ANDROGENIQUE La prostate capte les androgènes circulants. Elle synthétise la Testostérone qu elle transforme en Testostérone active, la dihydrotestostérone (D.H.T.) nécessaire au développement et à la survie des cellules prostatiques : qu elles soient normales ou tumorales. Elle stimule également la production du PSA. 2 QUELLE EST L ORIGINE DES ANDROGENES CIRCULANTS? Il y a 2 origines : - La Testostérone secrétée par les cellules de LEYDIG des testicules - Les androgènes surrénaliens DHA et Δ4A. Les testicules produisent 95% de la Testostérone plasmatique qui est liée à une protéine de transport (SBP). Et seule la Testostérone non liée ou libre, ou encore bioactive, est captée par la prostate grâce à des récepteurs situés au niveau de la cellule prostatique. La Testostérone bioactive représente 2% de la Testostérone circulante. Dès qu elle est captée, elle est remplacée par la libération de la Testostérone liée si bien que son taux demeure constant. Les androgènes de la corticosurrénale n ont pas d action directe sur l activité de la cellule prostatique. Ils doivent être captés au niveau de récepteurs ; et sont transformés en Testostérone dans la prostate. Les récepteurs sont la porte d entrée dans la cellule prostatique. Ils sont spécifiques des androgènes. Page 2 sur 12

3 3 QUEL EST LE CONTENU DE LA PROSTATE EN TESTOSTERONE? 60 à 70% proviennent des testicules 40 à 30% proviennent de la transformation des androgènes de la corticosurrénale. C est là une part non négligeable qu il ne faut pas sous-estimer. 4 QUELLE EST LA FORME ACTIVE DE LA TESTOSTERONE NECESSAIRE AUX CELLULES PROSTATIQUES? Les cellules prostatiques possèdent une enzyme la 5 α Réductase (5 α R) qui transforme la Testostérone en dihydro-testostérone (DHT), seule bioactive. Schéma 1 PROSTATE Cellule prostatique Liaison Testostérone Testostérone Testo. Libre s Testiculaire d SBP et 5 α R Récepteur DHT Androgènes Surrénaliens DHA - Δ4A Et récepteur PSA Dans la prostate : 70 à 60% de Testostérone 30 à 40% de Testostérone provenant des testicules provenant des surrénales Page 3 sur 12

4 5 COMMENT S EFFECTUE LA PRODUCTION DES ANDROGENES CIRCULANTS? Les cellules de Leydig des testicules sont stimulées par une hormone hypophysaire gonadotrope : la LH ; elle même dépendante d un contrôle par l hypothalamus la LH-RH. Les androgènes surrénaliens (DHA, Δ4A) sont stimulés par l ACTH d origine hypophysaire. Page 4 sur 12

5 6 Y A-T-IL DONC 3 SYSTEMES QUI CONTROLENT LA TESTOSTERONE PROSTATIQUE? Oui : - L hormone gonadotrope (LH) qui permet la production de la Testostérone testiculaire. - Les récepteurs androgéniques qui permettent la pénétration des androgènes dans la cellule prostatique. - La 5 α Réductase (5 α R) qui permet la production de la forme bioactive : la dihydrotestostérone (DHT) qui est le chaînon terminal. Pour avoir une activité androgénique, il faut donc s attaquer aux trois systèmes en même temps! Schéma 2 Page 5 sur 12

6 7 COMMENT PEUT-ON INHIBER LES ANDROGENES AU NIVEAU DE LA PROSTATE? Par le blocage Androgénique qui est la base du traitement hormonal, spécifique et efficace du cancer de la prostate. C est le traitement normal de ce cancer. Sans androgènes, les cellules prostatiques normales ou tumorales ne peuvent survivre! Cependant, lorsque la cellule tumorale est très indifférenciée par rapport à la cellule prostatique normale : Elle perd ses récepteurs aux androgènes (ou ceux-ci sont altérés) ; Elle devient insensible au traitement anti-androgénique ; La tumeur devient ainsi indépendante et évolutive. C est la «résistance» au traitement hormonal. 8 QUELLES SONT LES CLASSES THERAPEUTIQUES HABITUELLEMENT UTILISEES DANS LE BLOCAGE ANDROGENIQUE? Aux trois systèmes (question 6) correspondent 3 classes : - Le blocage de la production de Testostérone testiculaire. C est la «castration médicale», terme impropre mais évocateur de la thérapeutique hormonale qui a heureusement écarté la castration chirurgicale. On utilise les analogues agonistes de la LH RH, actuellement employés ; et plus récemment les analogues antagonistes. Ces thérapeutiques mettent la fonction normale du testicule au repos. - Les compétiteurs des récepteurs androgéniques. Ce sont des compétiteurs non hormonaux, qui bloquent la captation de la Testostérone et des androgènes surrénaliens par la cellule prostatique. - Un inhibiteur enzymatique de la 5 α Réductase. Il bloque la production de dihydrotestostérone (DHT). Page 6 sur 12

7 Schéma 3 Schéma 2 Quand prescrire un blocage androgénique? - le blocage androgénique peut être donné avant tout traitement «curateur» (chirurgie, radiothérapie, curiethérapie ), car il permet de juger de la sensibilité hormonale ; et pourra être utile dans la poursuite ou la reprise éventuelle du traitement anti-androgénique. Page 7 sur 12

8 9 COMMENT APPRECIER L ACTIVITE DU BLOCAGE ANDROGENIQUE? Il y a 2 moyens qui ont une signification différente : - Le dosage du PSA. S il est effondré, c est la preuve que l activité androgénique intra prostatique est inhibée. - Le dosage de la Testostérone plasmatique. Il est le reflet de l inhibition de la fonction androgénique des testicules. Il faut environ 3 mois pour juger de l efficacité d un traitement triple associé (question 6) bien conduit. 10 QUELS SONT LES TAUX DE TESTOSTERONE PLASMATIQUE QUE L ON DOIT OBTENIR? La Testostérone totale doit s abaisser en dessous de 50ng/100ml. La réponse est meilleure si le taux est voisin de 20ng/100ml (Pr. O. CUSSENOT hôpital Tenon, Paris XX Université Paris VI). Sur le plan pratique, ce n est pas utile de doser la Testostérone bioactive (dosage de recherche scientifique). NB : le taux normal de Testostérone est de l ordre de 400 à 500ng/100ml. 11 LE TAUX DE TESTOSTERONE PLASMATIQUE PEUT-IL ETRE SUFFISANT DANS LA SURVEILLANCE DU TRAITEMENT? Non : - Il est le reflet du traitement anti-gonadotrope sur les testicules ; et non du reflet de ce qui se passe dans la prostate. - Il peut être bas en l absence des 2 autres traitements : Blocage des récepteurs - Inhibition de la 5 α R. - Ainsi, en pratiquant la castration chirurgicale seule, on avait une Testostérone plasmatique effondrée, mais une baisse modérée et transitoire du PSA car on laissait en place l action des androgènes surrénaliens dont on a longtemps ignoré l existence : et que certains négligent encore. On parlait alors d échappement au traitement hormonal ; alors que celui-ci était insuffisamment conduit! Page 8 sur 12

9 12 L INHIBITION DE LA 5 α REDUCTASE SEULE EST-ELLE SUFFISANTE? On pourrait logiquement le penser car on inhibe la production de Dihydrotestostérone (DHT) ; c est à dire l échelon terminal qui est indispensable à la cellule prostatique. Cependant non : cela a été fait, c était même une des premières thérapeutiques hormonales. L effet a été transitoire sur le taux du PSA ; et l on pouvait assister à une flambée néoplasique secondaire. Ce qui a fait dire à certains qu il fallait se méfier du traitement hormonal du cancer de la prostate. Il faut donc bien retenir : le blocage androgénique doit être un traitement triple intéressant les 3 sites d action des androgènes. A noter cependant que l inhibition de la 5α R seule est conseillée dans l adénome bénin de la prostate, dans un but de «réduction» volumétrique. 13 Y-A-T-IL D AUTRES POSSIBILITES EN CAS D EFFICACITE INSUFFISANTE DU TRAITEMENT TRIPLE ASSOCIE DE PREMIERE INTENTION? Lorsque le traitement est insuffisant, il apparaît que ce n est pas une résistance de la cellule tumorale mais une perte d efficacité du traitement (ce qui apparaît dans le temps ou après reprise du traitement). Changer alors d agoniste du LH RH, ou prendre un antagoniste (à juger sur le taux de Testostérone plasmatique qui doit être suivi comme le PSA). Il faut évoquer cette hypothèse avant de conclure prématurément à l échappement, ou à la résistance au traitement. Si échec, on pourra utiliser prochainement un inhibiteur puissant de la biosynthèse des androgènes surrénaliens (BEUZEBOC et coll. Paris). Cet inhibiteur a cependant des inconvénients (mais l on arrive à un stade évolué de la maladie qui a été découverte et traitée tardivement ; mais pas si le blocage androgénique est précoce) : - Il y a aussi inhibition de la sécrétion du Cortisol. Il faut y associer d emblée une corticothérapie substitutive. - Il y a défrénation de l ACTH qui stimule la production des minérocorticoïdes (avec hypertension). Cela n apparaîtra pas si la corticothérapie substitutive est correcte. - L inhibition de la biosynthèse serait définitive. Page 9 sur 12

10 > Un nouvel anti-androgène, inhibiteur de la liaison des androgènes aux récepteurs, plus puissant et plus spécifique est actuellement disponible : ENZALUTAMIDE (MVD 3100 XTANDI). 14 QUELS SONT LES EFFETS SECONDAIRES DU BLOCAGE ANDROGENIQUE? L efficacité du traitement anti-tumoral n est pas sans inconvénients. Ils sont plus ou moins marqués selon les individus : - Bouffées de chaleur : elles sont précoces et transitoires (même signification que les bouffées vasomotrices de la ménopause). - Impuissance sexuelle : avec disparition des érections nocturnes (dépendantes du taux de Testostérone. Si elles persistent c est que le traitement est insuffisant). Les rêves érotiques peuvent persister : Ils sont indépendants de la testostérone. - Modification possible du comportement : asthénie passivité, parfois découragement et anxiété ; diminution du tonus et de la force musculaire ; douleurs musculo-tendinaires diffuses ; anémie modérée ou plus importante si traitement prolongé (action directe de la Testostérone sur la formation des globules rouges) ; décalcification osseuse, risque d ostéoporose (traitement prolongé) ; troubles hépatiques, constipations, diarrhée, effet antabuse avec l alcool (pas avec les traitements habituellement utilisés, parmi les compétiteurs des récepteurs). En fonction des intolérances, l avis de médecins spécialistes sera utile. 15 QUELLES MESURES PREVENTIVES PEUT-ON CONSEILLER? Une bonne hygiène de vie : - Alimentation riche en protides (viandes) en surveillant la fonction rénale, surtout chez les patients âgés. - Activité physique. - Apport de vitamine D et de calcium en surveillant la calcémie et le taux de vitamine D (la carence est fréquente). Page 10 sur 12

11 16 LES EFFETS SECONDAIRES DU BLOCAGE ANTI-ANDROGENIQUE SONT-ILS REVERSIBLES? Oui : - Avec le traitement triple actuel bien conduit. - Il faut quelques semaines à quelques mois (les traitements ont une action prolongée) : Variable selon les individus. - Chez les sujets âgés, s il apparaît une atrophie musculaire, elle est souvent définitive (règle générale). - Mais aussi savoir que chez le sujet âgé, il existe un retard de l élimination de l eau. Le volume des boissons consommées l après midi et dans la soirée est éliminé par des mictions dans la seconde partie de la nuit ; avec souvent une diurèse abondante. Il ne faut donc pas évoquer dans ces conditions des troubles prostatiques qui, eux, provoquent de fréquents besoins impérieux, de jour comme de nuit, pour des faibles mictions, et/ou des difficultés d émission de l urine. 17 QUE PEUT-ON CONCLURE? La prostate organe androgénique est sous la dépendance de 2 systèmes : La fonction testiculaire (Testostérone) et les androgènes surrénaliens (DHA- Δ4A). La production de Dihydrotestostéone (DHT) par la prostate est indispensable au développement des cellules prostatiques, normales ou tumorales. Le blocage androgénique de la prostate est efficace dans le traitement du cancer de la prostate. Il ne doit jamais être négligé, ni écarté. Le blocage androgénique est surveillé par les dosages de la Testostérone plasmatique et du PSA sous le contrôle d un urologue expérimenté. Et plus le diagnostic sera précoce, plus le blocage sera efficace. Seule l association des TROIS VOIES thérapeutiques rapportées (suppression médicale de la sécrétion de la testostérone testiculaire, le blocage des récepteurs androgéniques de la cellule tumorale et l inhibition de la production intra-tumorale de la dihydrotestostérone) DOIVENT ETRE UTILISEES EN MEME TEMPS ET DE PREMIERE INTENTION. Page 11 sur 12

12 La castration chirurgicale ou médicale SEULE est formellement contreindiquée : elle est néfaste et est suivie du rebond tumoral, évolutif, qui va échapper au traitement anti-androgénique prescrit en seconde intention (ce qui est une erreur). Les récepteurs échappent au traitement hormonal : ils sont modifiés. De nouvelles thérapeutiques sont actuellement à l étude après échappement : elles sont basées sur des actions sélectives des récepteurs (Bergerat JP 2013). Page 12 sur 12