ED Suivi Thérapeutique Pharmacologique et Adaptation posologique. Dr Karine TITIER Laboratoire de Pharmacologie CHU BORDEAUX

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1 ED Suivi Thérapeutique Pharmacologique et Adaptation posologique Dr Karine TITIER Laboratoire de Pharmacologie CHU BORDEAUX 1

2 Question 1 Définir le terme «suivi thérapeutique pharmacologique» (STP) 2

3 Définition STP STP = suivi thérapeutique pharmacologique = TDM = therapeutic drug monitoring Mesure de la concentration plasmatique d un médicament pour adapter individuellement la posologie : Etablissement de la posologie optimale Etre efficace et non toxique 3

4 Buts du STP Les 2 buts principaux sont : Diminuer le taux d échecs thérapeutiques, liés à une mauvaise observance ou à une dose insuffisante Réduire la fréquence des effets indésirables et/ou toxiques des médicaments liés à une dose excessive 4

5 Question 2 Quels facteurs sont susceptibles de faire varier la réponse aux médicaments? 5

6 Relation concentration-effet dose Sang concentration site d action effets pharmacocinétique pharmacodynamie Même dose ne produit pas les mêmes effets d un individu à l autre Variabilité réponse au médicament conséquence de 2 variabilités associées ou non : pharmacocinétique et pharmacodynamique 6

7 Facteurs de variation - Pharmacocinétiques : - État physiologique (race, sexe, taille, polymorphisme génétique ) - Etat pathologique (IR, IH, IC, Iresp ) - Traitements associés (interactions, induction, inhibition ) - Facteurs environnementaux, alimentation (fumeur ) Pharmacodynamiques : - Sensibilité des récepteurs - Polymorphisme génétique - interactions médicamenteuses Dosage plasmatique Pour maîtriser les variations de réponse au traitement dues aux variations pharmacocinétiques d un individu à l autre 7

8 Question 3 Parmi ces médicaments, lesquels peuvent faire l objet d un STP? a- digoxine (digitalique) b- acenocoumarol (AVK) c- ciclosporine (immunosuppresseur) d- lexomil (benzodiazépine) 8

9 Question 4 Quelles sont les indications du STP? 9

10 Indications du STP Traitement prophylaxique: réponse pharmacologique difficilement accessible par une mesure de l effet Evaluation du traitement : l objectif a t-il été atteint? médicaments avec mauvaise relation dose - concentration et bonne relation concentration-effet Modification du traitement : dose, associations, voie d administration Echec thérapeutique : origine de l échec traitement inefficace, sous-dosage ou non observance? Suspicion de toxicité Observance 10

11 Question 5 Quels sont les pré-requis pour qu un médicament puisse faire l objet d un STP? 11

12 Justifications STP et pré-requis Le STP d un médicament est justifié si : Relation concentration - effet meilleur que la relation dose-effet Relation dose-concentration présente une grande variabilité inter-individuelle Zone thérapeutique étroite Réponse pharmacologique difficilement accessible par une mesure de l effet Interactions médicamenteuses avec médicament susceptibles de modifier la PK 12

13 Quels médicaments? - Antiépileptiques (carbamazepine, clonazepam ) - Immunosupresseurs (ciclosporine, tacrolimus ) - Antirétroviraux (antiproteases) - Antibiotiques (aminosides, glycopeptides) - Antiarythmiques (lidocaine, quinidine) -Cardiotoniques (digoxine, digitoxine) 13

14 Quels patients? Paramètres PK sont particuliers ou non prévisibles IR, IH Indication spécifique dans laquelle le médicament peut présenter une zone thérapeutique étroite MTX faible dose/par : pas de STP MTX forte dose/chimiothérapie : STP Association de médicaments «à risque» Interactions PK (inducteur, inhibiteurs enzymatiques ) 14

15 Cas clinique 1 Un de vos patient traité par imatinib (glivec) ne répond pas au traitement. L imatinib est un nouvel antileucemique administré en 1 prise par jour à la dose de 400 mg en général. Son seuil d efficacité in vitro est de 500 ng/ml. Pour explorer les causes de cet échec, vous faite réaliser un dosage plasmatique d imatinib avant la prochaine prise du médicament? A- Le dosage réalisé au laboratoire rapporte une concentration < 10 ng/ml. Qu en déduisez-vous? B- Le dosage réalisé au laboratoire rapporte une concentration = 1120 ng/ml. Qu en déduisez-vous? 15

16 Cas clinique 2 Mme S., âgée de 62 ans vient vous consulter suite à l apparition de nausées, vomissements, et d une anorexie. Cette patiente est traitée par de la digoxine pour une insuffisance cardiaque depuis 15 jours. Ce médicament est éliminé principalement par voie urinaire et a une demi-vie de 2 jours. Dans son dossier, vous constatez que la posologie initiale de 0,375 mg/j a été augmentée à 0,5 mg/j suite à résultat de dosage plasmatique effectué 4 jours après le début du traitement inférieur à la zone thérapeutique. Sachant que la fonction rénale de cette patiente est normale, quelle peut être l explication de ce tableau clinique? 16

17 - Intoxication digoxine :IR ou dosage trop tôt Pas IR - Dosage 4j au lieu de (4 1/2 vie = au min 8 j) : taux plasmatique pas à l équilibre donc inférieurs : il ne fallait pas augmenter la posologie. - Dosage pour confirmer le surdosage 17

18 Quand prélever? Rappel :Administration discontinue Concentration mg/l 5 x T1/2 X Zone thérapeutique τ = intervalle entre deux injections Cmax Cmoy Cmin Seuil toxique Seuil efficace D D D D D D D D D D Heures 18

19 Cas clinique 3 : perfusion continue Vous devez administrer de la vancomycine (antibiotique glycopeptide) à un patient en perfusion continue, à la seringue électrique.les caractéristiques pharmacocinétiques de ce produit sont les suivantes : 1/2 vie 6 heures et clairance plasmatique totale 62 ml/min. La zone thérapeutique de ce produit est de 10 µg/ml à 35 µg/ml. 1- définir la notion de zone thérapeutique 2- Proposez un schéma thérapeutique : dose de charge, vitesse de perfusion 19

20 Notion de zone thérapeutique Notion statistique La plupart des patients répondent et ne présentent pas d effet toxique pour ces concentrations Mais certains patients pouvant répondre pour des concentrations plus faibles Certains patients peuvent faire des effets indésirables pour des concentrations dans la zone thérapeutique Nb Sujets correctement traités Fourchette thérapeutique Concentration 20

21 Varie selon la pathologie Seuil d efficacité différents selon la pathologie ex. psychiatrie : antidépresseurs, neuroleptiques Ex: immunosuppresseurs(is) : selon type de greffe, temps après la greffe, IS associés diminution des concentrations cibles avec le temps Rein :concentrations plus faibles que pour coeur car nephrotoxique (ex. ciclo) Si plusieurs IS: conc cible de chacun plus faible (permet de diminuer la toxicité de ces molécules)que si utilisé en monothérapie 21

22 Perfusion continue Quantité dans le sang Css 5 x T 1/2 Ve = Vp temps Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion 22

23 Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion Css = V p Cl Vitesse de perfusion (Vp) pour Css de 25 µg/ml 62 x 25 = 1550 µg/min 23

24 Perfusion continue et modification de la vitesse Quantité dans le sang Vp Vp/2 5 x T 1/2 5 x T 1/2 temps 24

25 Dose de charge D =Vd.Css + Perfusion continue Quantité dans le sang Css Extravasculaire Sang Perfusion temps 25

26 Clairance Cl : Cl= KeVd Ke= ln2/t1/2 = 0,116 h -1 Cl=3,720 l/h Vd= 32 l Dose charge = Vd x Css = x 25 µg/ml = 800 mg 26

27 Cas clinique 4 : relai IV Per OS Un antibiotique a une demi-vie d élimination de 8 heures et sa biodisponibilité par voie orale est de 40 %. Ses métabolites sont inactifs. Vous avez prescrit un traitement par voie IV à raison de 100 mg toutes les 8 h. Au bout de 3 jours le traitement étant efficace, vous décidez de passer par voie orale; pour cela vous disposez de comprimés dosés à 250 mg. Proposez un schéma posologique (dose, rythme d administration) pour obtenir un traitement équivalent. 27

28 F= 40 % Par voie orale, après administration de 100 mg seulement 40 mg se retrouvent dans la circulation générale. Pour avoir 100 mg il faut administrer 250 mg Par voie orale, la demi-vie n est pas modifiée 250 mg toutes les 8h 28

29 Cas clinique 5 : immunosuppresseur Mme C., 41 ans vient vous voir pour une visite de contrôle. Suite à une greffe de rein il y a un mois, elle prend un traitement immunosuppresseur avec de la ciclosporine. Après un mois de traitement vous notez une augmentation de la créatininémie de 150 µm/l à 250 µm/l. 1- Quelles peuvent en être les raisons. Comment le prouver? 2- Comment procédez-vous 29

30 - IR, ou surdosage -Dosage de la ciclosporine 30

31 Ex. STP ciclosporine Immunosuppresseur Premières études montraient une relation C min - efficacité STP par C0 Ciclo adm. en 2 prise/j Prélèvement 12 heures après la dernière prise (avant la prise du matin) Zone thérapeutique, selon type greffe et le temps après la greffe 31

32 Variabilité inter-individuelle de l absorption de la ciclosporine mieux objectivée par la Cmax que la Cmin Pic T+2h +/-15 min Cmin T+12h Nouvelles études montrent C max mieux corrélé à l efficacité STP par C 2 Prélèvement 2 h +/- 15 min Attention à être précis dans l heure de prélèvement Grandes variations des concentrations vers le Tmax : erreurs d interprétations des résultats Zone thérapeutique selon Type de greffe et temps après la greffe 32

33 Modalités pratique du STP Index d exposition le plus pertinent AUC : aire sous la courbe exposition totale au médicament Impossible à réaliser en pratique : trop de prélèvements Cmin Cmax AUC estimée 33

34 Cas général A l équilibre, Selon index d exposition du médicament Selon l indication, l information recherchée : Efficacité Med relation effet - Cmin démontrée Vérification objectif atteint Recherche cause d un échec de traitement Med asso : interaction observance C min = vallée (= résiduelle) 34

35 Toxicité Efficacité Med relation effet - Cmax démontrée Ex. Aminosides C max = pic Pb absorption : Med avec mauvaise biodisponibilité Ex. itraconazole C min et C max 35

36 Comment? Type d échantillon Sérum, plasma (tube rouge sec voire hépariné) Sang total (tube EDTA, violet) : médicament fortement fixés sur GR (ciclosporine, tacrolimus) Attention : administration IV ou perfusion Prélever côté opposé à l administration Sinon conc. >>>> aux normes!! 36

37 Informations devant accompagner le prélèvement Attention au prélèvement : Erreurs fréquentes Avant l état d équilibre Cmax prélevée trop tard Fausse Cmin Prélèvement côté perfusion Mauvais échantillon (sang total) AUC (erreurs dans les temps de prélèvements : trop tard ou trop tôt) Erreurs interprétation des résultats : - Augmentation posologie non nécessaire : risque de surdosage - Diminution de posologie non nécessaire : risque d inefficacité 37

38 Informations nécessaires à l interprétation correcte des résultats : permet de vérifier que le prélèvement a été réalisé correctement (pic, état d équilibre, interactions ) patient Médicament(atte ntion à forme : LP, gastror ), posologie, date de début de traitement, traitements associés, pathologies prescripteur Date et heure de prélèvement exacts Date et heure de prise exacts 38

39 Ex. STP mycophénolate C min (Co : avant la prise) Réalisé en pratique MAIS peut d intérêt pas de véritable corrélation avec l efficacité selon les études Cible : 1-3,5 µg/ml AUC estimée: Corrélation avec diminution du rejet de greffe bien démontré Différents modèles (Régression linéaire, Méthode bayésienne) 39

40 Modalités prélèvement pour AUC: 3 prélèvements, temps selon la méthode d estimation Régression linéaire : T0, 30, 120 (attention à prélever exactement à T30 et T120) Méthode bayésienne : T 20, T 60, T 180 (attention à noter les horaires exacts de prélèvement) AUC cible : 45 mg/lxh (30 à 60 mg/lxh ) Modèle validé que pour le MPA sous forme mycophénolate mofetil CELLCEPT et non mycophénolate sodique MYFORTIC : MYFORTIC : cp gasrtorésistant, PK différente importance de bien spécifier le nom de spécialité ou dci AUC réalisées en général à J7, J15 et M2 (à l arrêt des corticoides : augmentation de l AUC du MPA) 40

41 C o = 1,6 µg/ml C 30 = 2,6 µg/ml C 120 = 1,9 µg/ml Dans la fourchette AUC = 11,34+3,1xC0+1,02xC30+1,909xC2 = 25,21 µg/ml.h AUC cible = h.mg/l < à la fourchette Posologie estimée pour une AUC de 50 h.mg/l : 2 g/j 41

42 Cas clinique 6 : aminosides Julien M., 55 ans, 80 kg, souffre d une endocardite. Vous décidez de le traiter par amikacine Amiklin 400 mg toutes les 8 heures soit une posologie de 15mg/kg/j par voie IV. Dans le Vidal vous apprenez que ce médicament est un aminoside qui a une toxicité temps-dépendante et une activité concentrationdépendante. L amikacine a une demi-vie de 8h. 1- La clairance de la créatinine de votre patient est diminuée. Quels seront les conséquences sur les concentrations plasmatiques à l équilibre et sur le temps d obtention de l équilibre plasmatique? 2- Pour adapter la posologie à votre patient vous décidez de réaliser des dosages plasmatiques? Comment procédez-vous? 3- La demi-vie chez votre patient est de 12h. Quel schéma posologique proposezvous? 42

43 Concentrations plasmatiques Influence de la demi vie T 1/2 =17h T 1/2 = 8h J1 J2 J3 J4 J5 J6 Jours Le délai pour atteindre le plateau et le niveau du plateau augmente avec la demi-vie 43

44 STP aminosides (cas particulier) Généralités Ex. amikacine toxicité temps dépendante (néphrotoxicté) efficacité concentration dépendante Index d exposition : C min < seuil de toxicité Cmax > seuil d efficacité Prélèvement : Avant atteinte de l équilibre pour prévenir tout risque de toxicité C min : avant l administration suivante C max : 30 min après la fin de l injection IV (modèle à 2 compartiments, attendre la phase de distribution) administration en une prise par jour et non fractionnée STP moins d intérêt D autant que durées de ttt : 3-5 j maxi 44

45 Concentration mg/l Influence de la dose D= 2mg D=1 mg D D D D D D D D D D Heures La diminution de la dose diminue : la concentration moyenne, l amplitude de variation des concentrations mais pas le temps pour atteindre le plateau Concentrations plasmatiques Influence du rythme d administration 3 mg une fois/jour 1 mg matin midi soir T 1/2 =17h J1 J2 J3 J4 J5 J6 Jours La diminution de fréquence augmente Cmax et diminue Cmin, ne modifie pas Cmoy Attention si marge thérapeutique étroite mg toutes les 12 h 45

46 Cas clinique 7 : administration discontinue Un patient est soumis à un traitement chronique par administrations intraveineuses réitérées d un médicament. La demi-vie de ce médicament est de 6 h et son volume de distribution est de 55 l. 1- Déterminer le schéma posologique (dose d entretien et rythme d administration) permettant d obtenir une concentration plasmatique à l équilibre de 20 mg/l, correspondant à la concentration efficace. 2_ Au bout de combien de temps les concentrations efficaces seront atteintes? 3- Calculer la dose de charge nécessaire pour obtenir d emblée la concentration d équilibre recherchée 46

47 A l équilibre : entrées=sorties FxD/ T = Cl x Css IV: F= 1 1/2 vie = 6h : T (intervalle prise) = 6 h Cl = Ke x Vd Ke = Ln2/t1/2 = 0,11 h -1 Cl = 55 x 0,11 = 6,05 l/h D = T x Cl x Css = 6 x 6,05 x 20 = 726 mg 700 mg toutes les 6 heures 47

48 - Réponse 2 : 5 1/2 vie = 30 h - Réponse 3 : D = Vx Css / F IV : F = 1 D = 55 x 20 = 1, 1 g 48