des Ig monoclonales Gammapathies monoclonales de signification rénale r

Transcription

1 Atteintes rénales r des Ig monoclonales Gammapathies monoclonales de signification rénale r (MGRS) Frank Bridoux 1, Jean-Paul Fermand 2 1 CHU Poitiers, 2 Hôpital Saint Louis, Paris, France Centre de référence des amyloses primitives et autres maladies de dépôts d immunoglobulines monoclonales Séminaire national du DES de Médecine Interne Paris, 21 mars 2014

2 Objectifs Savoir définir le concept de gammapathie monoclonale de signification rénale (MGRS) Connaître les principaux types de MGRS et la stratégie du diagnostic Définir les principes du traitement des principales atteintes rénales des MGRS

3 Clone lympho et/ou plasmocytaire anormal Immunoglobuline (Ig) monoclonale «quiescent»: gammapathie monoclonale de signification indéterminée («MGUS») Étape intermédiaire (Stade I = Myélome indolent) événement (s) oncogène (s) Lymphocyte B - plasmocyte «actif»: hémopathie lympho et/ou plasmocytaire avérée Myélome (Critères CRAB), Waldenström, autre

4 Manifestations rénales r des proliférations rations lympho/plasmocytaires Mécanismes Liés à la tumeur ou son traitement Infiltration tumorale du parenchyme rénal Hypercalcémie Infections Néphrotoxiques: aminosides, diurétiques, AINS, biphosphonates Syndrome de lyse tumorale. Liés spécifiquement à l immunoglobuline monoclonale Direct: dépôt ou précipitation tissulaire Indirect: activité autoanticorps Associations possibles!! Hutchison CA, et al. Nat Rev Nephrol. 2011; 8: 43-51

5 GN à dépôts de C3 isolés s et MIg Activation locale/systémique de la voie alterne du complément via activité autoac de la MIg (anti-h) Bridoux F et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:

6 Cubilin Megalin Light chains filtered (MW ~ 22 kda) mtal

7

8 Classification des néphropathies n associées aux gammapathies monoclonales Néphropathies tubulo-interstitielles A cristaux de CL : Néphropathie à cylindres myélomateux Syndrome de Fanconi, histiocytoses cristallines de surcharge Néphropathies glomérulaires A dépôts organisés d Ig monoclonale: Fibrillaires: Amylose AL et AH Microtubulaires: Cryoglobulinémies type I et type II GOMMID («GN immunotactoïde») A dépôts non-organisés (granulaires/amorphes) d Ig monoclonale: MIDD de type Randall : LCDD, HCDD, LHCDD GN proliférative à dépôts non-organisés d Ig monoclonale («immune-complex like») Autres (thrombi glomérulaires d IgM dans la MW) Sans dépôts d Ig monoclonale : GN à dépôts de C3 isolés MAT (POEMS ) Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, et al. Blood 2012; 120:

9 Néphropathie à cylindres myélomateux Principale cause d IRA dans le MM (30 à>80% dans études histologiques) MM de forte masse (MM à CL) κ = λ Protéinurie de CL prédominante (albumine < 10%) Facteurs précipitants Association possible à LCDD, SF, AL Réponse rénale : 50% (<20% si HD) Persistance IR: impact pronostique ++ Urgence thérapeutique Traitement symptomatique Introduction rapide d une chimiothérapie adaptée Schémas à base de Bortezomib+Dex High cut-off hemodialysis Essais randomisés en cours (MYRE) pour optimiser la prise en charge

10 Immunoglobuline (Ig) monoclonale Clone lympho et/ou plasmocytaire anormal «quiescent»: MGUS Étape intermédiaire (stade I) événement (s) oncogène (s) «actif»: hémopathie Lymphocyte B lympho - et/ou plasmocytaire plasmocyteavérée (Myélome, Macroglobulinémie de Waldenström, autre)

11 exposed surface Kappa exposed surface Gammapathie le plus souvent indolente voire MGUS antigen binding sites hinge region heavy chain Amylose AL, MIDD de type Randall, autres glomérulopathies hidden surface carbohydrate light chain Lambda Previously hidden surface and antibody target Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) = small B-cell clone + related renal disorder Syndrome de Fanconi Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)

12 Insuffisance rénale r et Ig monoclonale : Démarche diagnostique Composition de la protéinurie? EPU : si albuminurie < 30% (<0.5 g/j) Syndrome de Fanconi Néphropathie à cylindres myélomateux CL κ, MGUS ou MM indolent IRC + ostéomalacie omalacie Hypouricémie, hypophosphatémie, aminoacidurie, AT type 2, glycosurie normoglycémique, protéinurie de faible PM CL κ ou λ IRA «nue» Myélome à CL, forte masse

13 Syndrome de Fanconi et CL d Ig d monoclonales

14 Insuffisance rénale r et Ig monoclonale : Démarche diagnostique Composition de la protéinurie? Si albuminurie > 30-40% Néphropathie glomérulaire type? Autres manifestations rénales Symptômes extra-rénaux Caractéristiques de la gammapathie monoclonale Biopsie extra-rénale Amylose AL MIDD type Randall (L Cryoglobulinémies ou HCDD) Biopsie rénale : Autres: Insuffisance rénale, proteinurie, hématurie, HTA Protéinurie ± syndrome néphrotique, HTA Protéinurie ± syndrome néphrotique, SN, syndrome néphritique, IRA anurique hématurie, Insuffisance rénale Symptômes extra-rénaux fréquents Symptômes extra-rénaux ± symptômes extra-rénaux non-randall évocateurs MGUS ou MM stade I, 2λ/1κ (purpura vasculaire) MM, κ>λ Cryoglobulinémie type.. I ou type II - GOMMID (GN immunotactoïde) - GN à dépôts non-organisés - étude en MO, IF (Ac spécifiques CL ± sous classes IgG), ME - intérêt diagnostique et pronostique

15 MGRS: principes du traitement exposed surface hidden surface Kappa exposed surface hinge region type? MGUS ou non? heavy chain antigen binding sites carbohydrate Previously hidden surface and antibody target light chain Lambda Amylose AL MIDD, autres Manifestations extra-rénales? Quelle néphropathie? Fanconi (Histologie syndrome rénale) Sévérité de l atteinte rénale? Stade MRC?

16 Anti-lambda x 200 AL amyloidosis

17 AL amyloidosis MGUS or indolent MM renal impairment +++ extra-renal manif.: frequent +++ Mel-Dex, Mel-Dex + Bortezomib (Cyc-Thalidomide-Dex) Surveillance efficacité: réponse hématologique (FLCs) Cyc-Bortezomib-Dex (CyBorD) High-dose therapy + auto-sct? Cardiac stage 3 Cardiac stage 1-2 NT-proBNP, Troponin Mayo Clinic staging selected young pts (cardiac & CKD stage 1) Si gammapathie IgM: traitement de type MW

18 Type I cryoglobulinemia Anti-γ x 400 Anti-γ3 x 400 Anti-κ x 400

19 Type I cryoglobulinemia MGUS, MM, MW or other lymphoid disorders renal impairment ± extra-renal manifestations ± Few symptoms Symptomatic and/or progressive observation therapy adapted to the underlying lymphoid proliferation Plasmacytic (including IgG/IgA MGUS) Myeloma therapy (No Rituximab!) lympho-plasmacytic (including IgM MGUS) MW therapy (Rituximab ±.) other CLL/lymphoma therapy (usually with Rituximab) If renal failure, prefer Bortezomib, Cyclophosphamide and/or thalidomide (Fludarabin contraindicated)

20 Randall-type monoclonal Ig deposition disease

21 Monoclonal Ig deposition disease (LCDD and others) overt MM frequent renal impairment +++ extra-renal manif.: frequent, usually not symptomatic CKD stages 1-3 preserve the kidney CKD stage >3 preserve heart & other extra renal organs CKD stage >3 + planed renal transplantation preserve renal graft Trying to achieve the best tumor mass reduction Cy-Bor-Dex ± HDT & ASCT (if < 65 yrs) Cy-Bor-Dex Cy-Bor-Dex ± HDT & ASCT (if < 65 yrs, after renal Tx)

22 Gammapathies monoclonales de signification rénale r : Points forts 1. MGRS: petit clone B + atteinte rénale liée à Ig monoclonale sécrétée 2. Diagnostic précoce indispensable Confrontation des données cliniques et immunologiques (Moelle osseuse, immunofixation, FLCs, ± Western blot ) Histologie rénale : MO, étude en IF détaillée (CL + sous classes IgG ), ME ± immuno ME, protéomique + spectrométrie de masse 3. Pronostic rénal (et parfois vital) conditionné par la suppression rapide du clone B sous-jacent par chimiothérapie adaptée (au clone et à la fonction rénale) 4. Evaluation régulière de la réponse hématologique (FLCs) 5. La stratégie thérapeutique doit prendre en compte : Severité de l atteinte rénale : stade MRC? Projet de greffe rénale? Atteintes extra-rénales 6. Importance des mesures symptomatiques (contrôle HTA, protéinurie )

23 Remerciements Services de Néphrologie et Pathologie, CHU Poitiers Estelle Desport Corinne Lacombe, Beatrice Fernandez, Nathalie Quellard, Jean-Michel Goujon CNRS UMR7276, Limoges Christophe Sirac, Michel Cogné, Sébastien Bender, Claire Carrion Department and Laboratory of Nephrology, UCL Medical School, Brussels Olivier Devuyst, Sara Terryn, Claudia Raggi Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts d Ig monoclonales