LE TRAITEMENT HORMONAL DE LA MÉNOPAUSE. 22 Novembre 2007 Martine BOTTARO

Transcription

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2 LE TRAITEMENT HORMONAL DE LA MÉNOPAUSE 22 Novembre 2007 Martine BOTTARO

3 Les œstrogènes

4 Les hormones stéroïdes

5 Oestrone et Oestradiol oestrone oestradiol Cétone Alcool

6 Notions de biologie cellulaire

7 Une famille de récepteurs nucléaires: les récepteurs aux œstrogènes N-term C-term Le récepteur aux œstrogènes fait partie des récepteurs nucléaires, dont la fonction est l activation transcriptionnelle de gènes cibles porteurs de séquences ERE (Eléments de Réponses aux Estrogènes). Il existe deux récepteurs aux oetrogénes RE alpha RE bêta, répartis de façon différentes sur les tissus(re alpha dans les seins, RE beta dans les ovaires) RQ: il existe également des récepteurs aux œstrogènes orphelins : ERR alpha et ERR bêta, même organisation que les ER mais non génomiques.

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9 En pré ménopause, l E2 est synthétisé essentiellement aux niveau des ovaires. Cependant, d autres tissus expriment une enzyme capable de transformer des précurseurs stéroïdiens en E2: l AROMATASE. Cette source devient prédominante en post ménopause. Rq: les cellules adipeuses mammaires expriment l'aromatase et peuvent être une source locale d'œstrogènes. L enzyme peut aussi être exprimée par les cellules tumorales. L oestradiol (E2 ou 17-beta-oestradiol) diffuse dans la cellule et se fixe à son récepteur ER présents dans les tissus cibles (utérus, vagin, certains cancers du sein, etc. ). La fixation de l oestradiol sur le récepteur provoque l activation transcriptionnelle de nombreux gènes qui favorisent la prolifération et la survie cellulaire. Particularité du RE: régulation de son propre gène: la transcription étant augmentée par le présence d'œstrogènes. Rq: l expression du récepteur à la progestérone est sous contrôle oestrogénique.

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11 Les récepteurs Nucléaires et Leurs ligands.

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13 Les récepteurs nucléaires et leurs ligands

14 En résumé,

15 LES SERMs (Selective estrogen receptor modulator ou modulateurs sélectifs serm

16 Les SERMs Ce sont des ligands des ER qui ont la capacité de bloquer l action des oestrogènes dans certains tissus alors qu ils imitent l action des oestrogènes dans d autres tissus. Quelques exemples: Raloxifene Lasofoxifene Clomifene Tamoxifen

17 Les différents modes d actions DES OESTROGNES DES SERMs DES ANTI-AROMATASES

18 Les œstrogènes et l os

19 Localisation des récepteurs Les deux récepteurs ER alpha et ER bêta possèdent des propriétés très voisines au niveau de la fixation du 17-beta-oestradiol (ou E2) et agissent via les mêmes séquences ADN et les même ERE (éléments de réponse aux œstrogènes) mais se comportent de manière opposées sur un site nommé AF1. E2 active la transcription sur ce site via ER alpha MAIS le réprime via ER bêta. ER alpha est localisé dans les ostéoclastes mais ne semble être présent dans les ostéoblastes qu en concentration extrêmement faible (50 à 100 fois moins que dans les tissus reproducteurs) ER bêta n a pas encore été retrouvé dans les ostéoclastes mais pourrait être l ER majeur dans les ostéoblastes.

20 Effets des oestrogenes sur les cellules osseuses

21 D après B.L.RIGGS: (J Clin Invest:106: , 2000(73))

22 Les œstrogènes et le cartilage

23 Hormonosensibilité du cartilage La mise en évidence des 2 récepteurs ER alpha et ER bêta dans les cartilages articulaires et de croissance de diverses espèces en particulier chez l homme est venu appuyé l idée d une hormosensibilité du cartilage. Plusieurs travaux ont montré que ER alpha était exprimé dans les cartilages articulaires et de conjugaison chez l homme. Une étude a rapporté la détection en immunohistochimie de ER bêta dans la zone d hypertrophie du cartilage de croissance de l homme. Des transcrits des 2 récepteurs ont aussi été retrouvé dans des chondrocytes extraits de coxarthrose et gonarthrose. Effets des œstrogènes in vivo et in vitro chez l animal: La mise en évidence de récepteurs alpha et bêta dans le cartilage articulaire normal et arthrosique ainsi que les études de E2 sur le cartilage sont venues confirmer l'hormosensibilité de ce tissus avec un effet dose dépendant: bénéfiques aux concentrations physiologiques (comme pendant un THM) et délétères aux concentrations supra physiologiques. Les effets des œstrogènes dans l arthrose ne sont peut être pas expliqués uniquement par une modulation des synthèses ou de la dégradation des protéines matricielles chondrocytaires. Il est possible que le THM agisse chez les femmes ménopausées en diminuant l augmentation du remodelage osseux de l os sous-chondral qui est certainement un acteur important de la physiopathologie arthrosique. De plus, un effet sur les synoviocytes, est possible puisqu un récepteur ER est exprimé dans ce type cellulaire d ou l'hypothèse d une action envisagée.

24 LE THM Le principe du «THM», traitement hormonal de la ménopause est de remplacer 2 hormones, l estrogene et la progestérone, dont la production par les ovaires cesse au moment de la ménopause. Classiquement, le terme «THS» est réservé au traitement oestroprogestatif chez les femmes jeunes ayant été ménopausées très précocément. Le THM comprend généralement un estrogéne et un progestatif (progestérone ou un de ses dérivés),les progestatifs n ayant comme fonction, que de s opposer à l effet prolifératif des oestrogénes sur l endométre Le THM est disponible sous différentes formes, qui peuvent être combinées entre elles: L estrogene se présente sous forme orale, cutanée(gel, patch) et nasale(pulvérisateur); L estradiol(e2) est le produit le plus utilisé en France, les estrogénes conjugués sont plus rarement prescrits ; le valérate d E2, également utilisé est rapidement transformé en E2. Les progestatifs seuls se présentent uniquement sous forme orale; on les divise en plusieurs groupe La progestérone et son isomére, la dydrogestérone les dérivés de la progestérone: groupe pregnane(dérivés de la 17 hydroxyprogestérone, dont fait parie le MPA, qui a une affinité pour le récepteur glucocorticoide) et le groupe norpregnane(dérivé de la 19 norprogestérone) Il existe des associations estogénes et progestatif sous forme orale ou de patch. Le THM peut s administrer de 2 façons «avec» ou «sans» régles.

25 Les doses: LE THM: Doses et durée du traitement Un consensus existe actuellement sur la nécessité de prescrire les posologies les plus faibles pendant la durée la plus courte possible(cf données de l AFFSAPS, juin 2006), étant admis que le THS peut être poursuivi tant que persistent les symptomes et la carence oestrogénique L effet des oestrogénes sur le climatére s observe quelque soit leur mode d administration La prescription initiale d un THS nécessite une posologie d oestrogéne et de progestatif faible; celle-ci sera progressivement augmentée, en fonction de la persistance ou non des symptomes climatériques. Les posologies efficaces dans la prévention de l ostéoporose: Tous les oestrogénes n ont pas la même puissance en fonction de leur structure chimique;il existe une hiérarchie tissulaire dans la réponse aux oestrogénes et des doses apparaissant suffisantes pour gérer les symptomes climatériques peuvent ne pas être suffisantes pour freiner la perte osseuse. Il existe un «effet-dose» des oestrogénes sur la réponse densitométrique (étude de Field et al, 1993 ) Il a été retrouvé des «non-réponses» au THM en fonction des sites osseux explorés: dues à des facteurs cliniques propres à la patiente( développement du tissu adipeux, tabagisme, MNP précoce, naturelle au chirurgicale..) et à un certain déterminisme génétique conditionnant le métabolisme des oestrogénes ou la réponse des tissus cibles

26 Les posologies moyennes considérées comme efficaces sur l os ( et sur le climatére): E2: 2 mg, estrogenes conjugués: 0,625 mg, E2 transdermique: 50 microg, E2 percutané: 2 mesures ou 3 pressions(1,5 mg/j), E2 nasale: 1 pulvérisation par jour(300 microg) Des doses plus réduites seraient efficaces en prévention de la perte osseuse(grandes variabilités individuelles)

27 La durée du traitement : POUR LE SYNDROME CLIMATÉRIQUE: Elle est actuellement préconisée «la plus courte possible». Il faut souligner un fait important: aucune autorité de santé n a vraiment fixé une limite à la durée d un THM. Il existe un consensus au sein des sociétés savantes pour recommander de poursuivre le THM tant que durent les symptomes de carence estrogénique, en conseillant de réévaluer régulièrement le rapport «bénéfice-risque». POUR LA PRÉVENTION DE L OSTÉOPOROSE: Au plan épidémiologique, la totalité des études qui ont examiné la relation entre THM et risque de fracture de l ESF souligne la notion d une efficacité anti-fracturaire d autant plus importante que le THM a été prolongé et chez de0 s femmes de moins de 75 ans. Plusieurs études(medos(kanis et al, 1992), SOF 1995,étude de Maxim et all,1995) ont observé la disparition d un effet protecteur du THM sur le risque de fracture de l ESF au-delà de 80 ans. Sur la DMO,d autres études( FELSON et al,1993, cohorte de SAN BERNARDO,1997) ont noté l absence de différence chez des femmes de plus de 75 ans ayant été traitées pendant plus de 8 ans par THM et des femmes de même âge n ayant jamais bénéficié d un THM.

28 LE THM: INDICATIONS La décision de commencer un THS doit se prendre en concertation entre la patiente et le prescripteur 2 grandes indications: Le syndrome climatérique La prévention de l ostéoporose

29 CONTRE-INDICATIONS AUX OESTROGENES Accident thrombo-embolique documenté(thrombose veineuse profonde, EP)en évolution pendant les 2 dernières années ATCDs d accident thrombo-embolique à répétition ou thrombophilie connue chez une patiente non déjà traitée par AVK Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution Cancer du sein connu ou suspecté,ou ATCDs de cancer du sein, de l endomètre ou autre néoplasie hormonodépendante Atteinte hépatique aigue ou chronique et ATCDs d atteinte hépatique sans normalisation des tests hépatiques AVC Hémorragie vaginale non diagnostiquée Hypersensibilité connue à l un des composants

30 AFFECTIONS devant faire évaluer la balance BENEFICE-RISQUE ATCDS de tumeurs oestrogènodépendantes Leiomyome, endométriose, hyperplasie de l endomètre Maladie fibrokystique mammaire ATCDs thrombo-emboliques ou présence de facteurs de risque HTA Diabéte sucré avec complications vasculaires Affections hépatiques(porphyrie, adénome du foie) Lithiase biliaire Otosclérose, Otospongiose Migraines ou céphalées(sévères)

31 THM: les études de référence L étude HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) Etude américaine publiée en 1998, 2 publications successives : femmes MNP avec ATCDS cardio-vasculaires comparées à 1383 femmes, en double insu pendant 4 ans; 2 en ouvert 1156 femmes ayant continué leur THM pendant 2,7 années en moyenne L étude WHI (Women s Health Initiative): Étude d intervention randomisée en double insu; femmes américaines âgées de 50 à 79 ans; 2 bras, estrogénes seuls et utilisation d estrogénes conjugués + MPA (acétate de médroxyprogestérone) L étude MWS (MILLION WOMEN STUDY): Etude d observation prospective; femmes(infirmiéres) anglaises âgées de 50 à 64 ans de 1996 à 2001 L étude E3N(Etude épidémiologique auprés des femmes de la MGEN), branche française de la grande étude européenne EPIC,( EUROPEAN PROSPECTIVE INVESTIGATION INTO CANCER AND NUTITION) Etude prospective de cohorte, française au sein de la MGEN;sur les derniers résultats publiés(2005), femmes avaient été incluses et la durée de suivi et donc de prise de THM était de 7,7 ans L étude ESTHER (EStrogen and THrombo Embolism Risk) Etude française multicentique de type cas-témoins menée par l INSERM, chez des femmes ménopausées âgées de 45 à 70 ans.

32 L étude MISSION (Ménopause: risque de cancer du sein, morbidité et prévalence) (Hormones et cancer du sein: les résultats de l étude MISSION, la Lettre du Gynécologue, août 2007) Etude pragmatique française historico-prospective menées par 800 gynécologues volontaires et bénévoles chez 6755 femmes ménopausées avec utilisation d un THM «à la française»; entre l inclusion en 2004 et le 30/06/2006, 4949 patientes ont été revues en consultation : phase historique n 1(délai moyen : 1,2 ans) 2 groupes: -1 groupe de femmes MNP «non exposées»(nexp): n ayant jamais reçu de THM pu l avoir arrêté depuis au moins 5 ans, -2 groupe de femmes «exposées» Exp): sous THM au moment de l inclusion quelle qu en soit l ancienneté ou avoir arrêté ce THM depuis moins de 5 ans Le THM à l étude: estradiol (PO ou cutané) associé ou non à de la progestérone ou dérivé pregnane ou norpregnane,à l exclusion du médroxyprogestérone acétate (MPA). Caractéristiques des patientes: âge: 62,2 ans en moyenne (60,6 ans pour les Exp et 64,2 ans pour les Nexp) IMC : 24 kg/m2 pour les Exp, 25,2 pour les NExp(forte proportion d obése avec IMC> 30 dans le groupe NExp) MNP: 50 ans en moyenne Caractéristiques du THM «à la française» durée d exposition au THM: 8,3 ans (+/- 5,3 ans) et dans ce groupe de femmes exposées 31,2% ont eu un THM sur 10 ans et plus. RESULTATS: L incidence du cancer du sein était plus faible dans le groupe des femmes exposées que dans le groupe de femmes non exposées(rr: 0,64 groupe Exp; 0,70 groupe NExp) Il n existait pas dans ce suivi, de surrisque de cancer du sein chez les femmes exposées au THM par rapport aux femmes non exposées.(rr: 0,914(IC à 95%: 0,449-1,858)).

33 PRINCIPAUX RESULTATS d études d observation et d intervention concernant les effets du THM

34 EFFETS DU THM: CONCLUSIONS THM ET CANCER DE L ENDOMÉTRE:le cancer de l endométre augmente nettement à partir de la cinquantaine, atteignant un pic entre 65 et 70 ans puis diminue: Une oestrogénothérapie seule sans progestatif constitue un facteur de risque reconnu de cancer de l endométre(méta-analyse de GRADY et al: RR: 2,3(IC 95%:2,1-2,5)). L adjonction d un progestatif diminue ou annule le risque de l endométre inhérent aux oestrogénes (GRADY, RR: 0,8(IC 95%: 0,6-1,2) THM ET CANCER DE L OVAIRE: la plupart des études ayant porté sur la relation THM et cancer de l ovaire n aboutissent pas à des résultats significatifs en raison du petit nombre de cas de cancers de l ovaire chez des femmes sous THM.(ÉTUDE WHI; RR: 1,58(IC 95%0,77/3,24)) THM ET CANCER DU COLON:le THM semble jouer un rôle protecteur vis à vis du cancer du colon(étude WHI) THM ET APPAREIL CARDIO-VASCULAIRE: Sur les coronopathies, l étude HERS fut la1 à réfuter tout effet protecteur du THM en prévention cardiovasculaire secondaire, confirmée par l étude WHI THM ET AVC: une augmentation modérée du risque d AVC a été observée dans l étude WHI THM ET THROMBOSE VEINEUSE: la majorité des études d observation ou randomisées a retrouvé une augmentation du risque de thrombose veineuse sous THM. THM ET CERVEAU:

35 EFFETS DU THM: CONCLUSIONS THM ET CANCER DU SEIN: Les risques de cancer du sein dépendent considérablement du type de THM employé en particulier du progestatif. Les résultats alarmants de l étude WHI ont été extrapolés à tout type de THM, alors que l association hormonale étudiée est rarement prescrite en France. L étude E3N, portant sur femmes MNP qui n avaient jamais suivi auparavant de THM a conclu: Comparées au non-utilisatrices, les femmes prenant un THS ont globalement une augmentation modérée du risque de cancer du sein(rr: 1,4 contre RR:4 pour obésité et cancer du sein). Ce risque diffère selon le type de THS employé, Il s accroît avec l association oestrogène cutané et progestatif de synthèse, Aucune augmentation du risque de cancer du sein n est observée avec l association oestrogène cutané et progestérone naturelle micronisée.

36 OS, MENOPAUSE ET THM L essentiel des effets observés provient des estrogénes; Certains progestatifs induisent également des effets favorables susceptibles de compléter ceux des oestrogénes, surtout en cas d utilisation de posologies modérées. Effets sur la densité minérale osseuse: Les oestrogénes préservent et augmentent la DMO des femmes ménopausées L étude PEPI: 1996 : étude en double insu de 875 femmes suivies pendant 3 ans:efficacité du THM; au niveau des vertébres, perte de 1,4% à 12 mois, 1,8% à 36 mois sous placebo, gain de 3 à 3,6% à 12 mois et 3,5 à 5% à 36 mois sous THM;au niveau de la hanche, perte de 1,7% à 36 mois sous placebo, gain de 1,7% à 36 mois sous THM. L étude WHI: dans le bras oestroprogestatif, la DMO a augmenté sur les 2 sites étudiés:au col fémoral: + 1,7% la 1 année, +3,7% la 3 année contre -0,44% et +0,14% pour le groupe placebo;au niveau vertébral:+7,5% lors de la 6 année contre 2,6% pour le placebo L effet favorable des oestrogénes s observe quelle que soit la voie d administration: mais il existe un effet dose avec des variations individuelles.

37 Prevention des fractures ostéoporotiques Les études sont moins nombreuses: TORGENSON et al (2001):ont colligé 22 études sur oestrogénothérapie et risque de fractures non vertébrales: au total, réduction de fréquence de 27% de fractures non vertébrales: RR: 0,73(IC à 95%: 0,56-0,94),effet encore plus prononcé chez les femmes de moins de 60 ans: RR: 0,67(IC: 0,46-0,98)contre RR: 0,88(IC: 0,71-1,08) pour des femmes de 60 ans et plus(effet surtout protecteur sur les fractures du poignet du fémur); Mêmes auteurs mais sur une méta-analyse concernant 13 études randomisées analysées ont montré une protection sur les fractures vertébrales: RR: 0,67(IC à 95%: 0,45-0,98) L étude WHI: 1 étude d intervention randomisée qui a montré un effet «préventif» du THM sur la fracture ostéoporotique: aussi bien avec le bras oestroprogestatif que le bras oestrogéne seul pour le risque global de fractures ; pour les fractures de l ESF la réduction fut de 5 cas pour dans le bras oestroprogestatif que dans le bras oestrogénes seuls

38 L étude MWS(non randomisée) a aboutit à un résultat comparable à l étude WHI; RR de fracture globale: 0,62(IC à 95%: 0,58-0,66), sur tous les sites Pour les études WHI et MWS, la réduction globale de fracture s accentue avec le temps REGISTER et al(2004) a nuancé l effet préventif du THM sur le risque fracturaire: l effet du THM paraît peu contestable à condition de commencer le THM peu après la ménopause, et de le poursuivre indéfiniment pour maintenir son efficacité

39 LES PHYTOESTROGÉNES (SYLVIE BODIN et al; MEDECINE/SCIENCES 2003;19:1030-8) Ce sont des molécules extraites de végétaux,non stéroidiennes, capables de se fixer sur les récepteurs alpha et béta des oestrogénes et dotés de propriétés agonistes ou antagonistes des oestrogénes, probablement en fonction du taux d oestrogénes circulants, du nombre et du type de récepteurs 3 types de molécules:les isoflavones(le soja surtout), les coumestans(la glycine, la réglisse, la luzerne, le tréfle, le soja )et les lignans(lin, onagre ). Les effets extra-osseux sont les principales indications de ce traitement alternatif aux oestrogénes(glazier et al, 2001 revue de 3 études randomisées contre placebo): diminution significative surtout des bouffées de chaleur L effet cardio-vasculaire est incertain L effet osseux:discordance entre les différentes études quant à un effet positif sur la DMO; aucun effet anti-fracturaire prouvé.

40 LES 3 COMPOSANTS ESSENTIELS DE LA FAMILLE DES ISOFLAVONES