Généralités sur les hémopathies malignes : introduction à la pathologie hématologique

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1 Généralités sur les hémopathies malignes : introduction à la pathologie hématologique Eric Lippert Laboratoire d Hématologie CHU Bordeaux

2 Hémopathie maligne ou maladie «générale»? Hémopathies malignes : relativement rares Anomalies hématologiques très fréquentes Physiopathologie des anomalies Physiopathologie des signes Structurer les connaissances apprentissage régulier Revoir les cours avant les ED +++ Revoir physio et autres sciences fondamentales avant patho

3 Hémopathies malignes Plan de l exposé Définition - généralités Notions d épidémiologie Pathogenèse Physiopathologie Diagnostic Classification des hémopathies Principes du traitement

4 Hémopathies malignes Maladies résultant d anomalies de la balance physiologique entre prolifération, différenciation et apoptose touchant une cellule hématopoïétique, responsables de l accumulation de cellules anormales, clonales et malignes. Selon le lignage, le stade de maturation, la localisation préférentielle de la cellule primitivement atteinte et selon le type de cellules qui s accumulent, les tableaux physiopathologique, clinique et évolutif sont très divers.

5 Mort cellulaire Différenciation Prolifération cellulaire Regénération, Développement, Tumeurs Mort cellulaire Différenciation Prolifération cellulaire Renouvellement /Homéostasie Mort cellulaire Arrêt Différenciation Prolifération cellulaire Regénération, Développement, Tumeurs

6 Hémopathies malignes Mécanisme primaire encore inconnu, probablement multi-factoriel Circonstances favorisantes : - Exposition à certains toxiques (benzène, chimiothérapie, radiations ionisantes) - Notion de terrain génétique (anomalies des systèmes de réparation de l ADN, T21) - Infections virales (EBV et lymphomes) - Immunodépression (HIV et lymphomes)

7 Anomalie «primaire» au niveau de l ADN Hémopathies malignes : pathogenèse A T C G A A T C G A A T C G A A T T G A Mutation ponctuelle A T C G A A T T G A A T C G A A T T G A A T T G A Insertion/duplication A T C G A A T T G A A T C T G A Délétion A T C G A A T T G A 22q- 9 9q+ 22 A T C G A A G C C G Translocation/fusion 22 G G C T A T G C C G G G C T A T T T G A

8 Hémopathies malignes : pathogenèse Retentissement au niveau protéique => fonctionnel : APOPTOSE Molécules pro/anti apoptotiques Protéines du cycle Suppresseurs de tumeurs Récepteurs/kinases/ molécules de transduction Structure de la chromatine PROLIFERATION Facteurs de transcription DIFFERENCIATION

9 Hémopathies malignes : pathogenèse Anomalie de l ADN : ANOMALIE GENETIQUE ACQUISE MULTIPLE UNE CELLULE ATTEINTE : MALADIE CLONALE Evolution clonale Anomalie balances : Renouvellement / Différenciation Prolifération / Apoptose Conséquences : -> trop de cellules soit matures, soit immatures -> trop de cellules immatures -> trop peu de matures

10 Hémopathies malignes : physiopathologie Conséquences de l accumulation cellulaire Système hématopoïétique Trop de cellules matures : GR - polyglobulie - hyperviscosité Plaquettes - thrombocytose - thrombose/hémorragie Leucocytes - hyperleucocytose - risques lytiques (éosinophiles) Parfois situations d urgence thérapeutique (Hte>60%)

11 Hémopathies malignes : physiopathologie Conséquences de l accumulation cellulaire Système hématopoïétique Trop de cellules immatures : -moelle : «étouffement» de l hématopoïèse normale, cytopénies - insuffisance médullaire -périphérie : leucostase Parfois situations d urgence thérapeutique

12 Hémopathies malignes : physiopathologie Conséquences de l accumulation cellulaire Syndrome tumoral Dans les organes lymphoïdes : Adénopathies (compressions) Splénomégalie hypersplénisme - rupture de rate Autres localisations : Foie (an. Biologiques) Neurologiques - méningées Testiculaires Hypertrophie gingivale Cutanées Osseuses

13 Hémopathies malignes : physiopathologie Conséquences de l accumulation cellulaire Conséquences métaboliques : *Hypermétabolisme cellulaire Lyse tumorale -Hyperuricémie, -Hyperkaliémie, -Désordres acido-basiques *Conséquences Acidose - Désordres hydro-éléctrolytiques. Insuffisance rénale *Marqueurs biologiques LDH, b2-microglobuline, lysozyme

14 Hémopathies malignes : physiopathologie Conséquences de l accumulation cellulaire Désordres liés au sécrétions des cellules tumorales : -Hyperprotidémies -Myélome, Waldenström, lymphomes -viscosité - IR - amylose -Hypercalcémies -Facteurs ostéoclastiques, myélome -Manifestations dys-immunitaires AHAI, thrombopénie -Facteurs d activation de la coagulation (CIVD) -Désordres cytokiniques -signes généraux

15 Hémopathies malignes : Diagnostic Circonstances du diagnostic *Signes d appel liés à l envahissement tumoral Signes généraux asthénie, fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement Syndromes liés à l insuffisance médullaire Syndrome anémique Syndrome hémorragique Syndrome infectieux Syndrome tumoral ADP, rate, foie, gencives, peau, os, etc. *Signes d appel liés aux conséquences métaboliques Hyperviscosité Désordres acido-basiques, ioniques

16 Hémopathies malignes : Diagnostic Circonstances du diagnostic -Découverte fortuite d une anomalie biologique : NF+++, Trop Trop peu 3 lignées hypercalcémie, hyperprotéinémie, accélération de la VS, perturbation du bilan hépatique etc...

17 Hémopathies malignes : Diagnostic Examens complémentaires Numération-formule sanguine Buts : 1- retentissement de l envahissement tumoral 2- recherche des cellules malignes Retentissement de l envahissement tumoral : *Insuffisance médullaire anémie - thrombopénie neutropénie *Excès d une lignée polyglobulie - thrombocytose -hyperleucocytose

18 Numération-formule sanguine : Hémopathies malignes : Diagnostic Examens complémentaires Recherche des cellules malignes /Présence de cellules anormales Cellules immatures blastes - myélémie - érythroblastes Cellules lymphoïdes anormales tricholeucocytes - prolymphocytes - lymphocytes atypiques - plasmocytes Erythrocytes anormaux dacryocytes - macrocytes... Granuleux anormaux dégranulation - anomalies nucléaires

19 Hémopathies malignes : Diagnostic Examens complémentaires Myélogramme BUT : 1- recherche / caractérisation des cellules malignes 2- retentissement de l envahissement tumoral *Moelle pauvre *Excès d une lignée *Blocage de maturation = arrêt de la différenciation *Excès d un type cellulaire -blastes *Présence de cellules anormales Cellules lymphoïdes anormales : lymphocytes atypiques - prolymphocytes - tricholeucocytes - plasmocytes Erythroblastes anormaux - Granuleux anormaux - dégranulation - anomalies nucléaires

20 Hémopathies malignes : Diagnostic Examens complémentaires Myélogramme INDICATIONS : Exploration d une cytopénie simple ou multiple, arégénérative Exploration d une blastose circulante Exploration de la présence de cellules anormales circulantes Diagnostic et évaluation pronostique d hémopathie maligne Diagnostic de leucémie aiguë, de myélodysplasie (cyto, phéno, bio mol, cytogénétique) Diagnostic de LMC (caryotype) Diagnostic de myélome multiple

21 Hémopathies malignes : Diagnostic Examens complémentaires Biopsie ostéo-médullaire BUT : 1- recherche des cellules malignes 2- retentissement de l envahissement tumoral *Conservation de l architecture de la moelle (lymphomes) *Appréciation plus précise de la richesse *Appréciation de la fibrose (échec du myélogramme) -Ponction +/- Biopsie ganglionnaire Lymphomes +++ -Autres biopsies Cutanées, hépatiques...

22 Hémopathies malignes Anomalies de la balance physiologique entre prolifération, différenciation et apoptose touchant une cellule hématopoïétique, résultant en l accumulation de cellules anormales, clonales et malignes. Selon le lignage, le stade de maturation, la localisation préférentielle de la cellule primitivement atteinte, les tableaux physiopathologique, clinique et évolutif sont très divers.

23 L Hématopoïèse Moelle Sang Tissus Granulocyte Monocyte Granulocyte Monocyte - Macrophage Erythrocyte Plaquettes Lignée Myéloïde Eosinophile Lignée Lymphoïde Thymus LyT LyB LyT LyT Rate/Gg LyB

24 Hémopathies malignes : Classification OMS Syndromes myéloprolifératifs chroniques Syndromes myélodysplasiques Syndromes mixtes myéloprolifératifs/myélodysplasiques Leucémies aiguës myéloïdes Néoplasies des cellules B Néoplasies des cellules T et NK Lymphome de Hodgkin Néoplasies des cellules dendritiques et histyocytaires Mastocytoses

25 sang moelle Hémopathies malignes : syndrome myéloprolifératif immatures matures hématopoïèse normale syndrome myéloprolifératif

26 LMC : anomalies génétiques en phase chronique Cytogénétique : chromosome Philadelphie translocation équilibrée t(9;22)(q34;q11) Fusion BCR-ABL Hyperactivation d'abl (tyrosinekinase)

27 LMC : pathogénèse 9 (ABL) 9 22 A T C G A A T T G A 22q- 9 9q+ 22 A T C G A A G C C G Translocation/fusion 22(BCR) G G C T A T G C C G G G C T A T T T G A Protéine de fusion(bcr-abl) Domaine de dimérisation de BCR Domaine Tyr-kinase de ABL

28 Signalisation ABL Facteur de croissance Inhibition apoptose ABL (tyr-kinase) Récepteur facteur de croissance Activation cycle (prolifération) BCR (dimérisation)

29 Signalisation BCR-ABL Hybride BCR-ABL Inhibition apoptose Activation cycle (prolifération) ABL (tyr-kinase) BCR (dimérisation) Récepteur facteur de croissance

30 Robb, Oncogene (2007) 26:6715

31 Hémopathies malignes : SMP Syndromes myéloprolifératifs Maladie cellule souche Pas de blocage de maturation Accumulation cellules matures, normales (ou presque) LMC (Granuleux ++, BCR-ABL) Vaquez (GR++) TE (Pqt++) MP (Mk, fibrose) Présentation clinique : - hypercytose (sg spécifiques : érythrose si GR, erythermalgies si plq ) - sd tumoral (rate++, foie) - parfois complications (Mboliques, rhéologiques)

32 sang moelle Hémopathies malignes : syndrome myélodysplasique immatures matures hématopoïèse normale syndrome myélodysplasique

33 Hémopathies malignes : Myélodysplasies Pathogénie : Maladie cellule souche Maturation très anormale Apoptose - hématopoïèse inefficace cytopénie Mécanismes mal connus, divers - anomalies de fact. transcription - anomalies synthèse protéique (ribosomes) Présentation clinique : - Insuffisance médullaire «pure» : peu de Sd tumoral Prise en charge : - Insuffisance médullaire : myélogramme -> dissociation moelle riche /cytopénies -> anomalies morphologiques

34 Cytopénie réfractaire avec DMP multilignée

35 Type de SMD Anomalies dans le sang Anomalies dans la moelle cytopénie réfractaire AR avec sidéroblastes en couronne cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (RCMD) RCMD avec sidéroblastes en couronne anémie réfractaire avec excès de blaste de type 1 (AREB 1) AREB 2 SMD inclassable syndrome 5q- cytopénie isolée blastes absents ou rares anémie pas de blastes bi ou pancytopénie blastes rares ou absents pas de corps d'auer monocytes < 1 G/L bi ou pancytopénie blastes rares ou absents pas de corps d'auer monocytes < 1 G/L cytopénie(s) blastes < 5% pas de corps d'auer monocytes < 1 G/L cytopénie(s) blastes : 5-19% corps d'auer +/- monocytes < 1 G/L cytopénie (sauf anémie) blastes rares ou absents pas de corps d'auer anémie thrombocytose possible blastes < 5% dysplasie touchant une seule lignée blastes < 5% sidéroblastes en couronne < 15% dysérythropoïèse isolée blastes < 5% sidéroblastes en couronne > 15% dysplasie touchant 2 lignées ou plus blastes < 5% pas de corps d'auer sidéroblastes en couronne <15% dysplasie touchant 2 lignées ou plus blastes < 5% pas de corps d'auer sidéroblastes en couronne >15% dysplasie sur 1 ou plusieurs lignées blastes : 5-9% pas de corps d'auer dysplasie sur 1 ou plusieurs lignées blastes : 10-19% corps d'auer +/- dysplasie sur une seule lignée blastes < 5% pas de corps d'auer hyperplasie de la lignée mégacaryocytaire mégacaryocytes hypolobés blastes < 5%, pas de corps d'auer 5q- isolé en cytogénétique

36 sang moelle Hémopathies malignes : leucémie aiguë immatures matures hématopoïèse normale leucémie aiguë

37 Hémopathies malignes : Leucémies aiguës Maladie touchant un progéniteur hématopoïétique précoce - maladie de la moelle - TOUJOURS MYELOGRAMME - Blocage de la différenciation - accumulation de cellules immatures Pathogénèse : - anomalies de type I : prolifération (Tyr Kinase, Ras ) - anomalies de type II : différenciation -facteurs de transcription anormaux Classification des LAM : - anomalie génétique récurrente - de novo ou secondaire (hémop chronique, génotoxique) - morphologie

38 Leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3) PML-RARA Spécificité thérapeutique Leucémie aiguë avec t(15;17)

39 Hémopathies malignes : pathogénèse Facteur de croissance Molécules anti apoptotiques Récepteurs/kinases molécules de transduction Facteurs de transcription Structure de la chromatine Différenciation Répression autorenouvellement récepteur nucléaire messagers

40 Hémopathies malignes : Leucémies aiguës en pratique Présentation clinique : - insuffisance médullaire+++ - Sd tumoral (+/-) - Sd métabolique Insuffisance médullaire => myélogramme - présence de cellules anormales (blastes > 20%) Nécessité de caractériser les blastes : - morpho - phéno (enzymes / CMF) - (cyto)génétique Evolution : grave => Ttt lourd

41 Hémopathies malignes : Classification OMS Syndromes myéloprolifératifs chroniques Syndromes myélodysplasiques Syndromes mixtes myéloprolifératifs/myélodysplasiques Leucémies aiguës myéloïdes Néoplasies des cellules B Néoplasies des cellules T et NK Lymphome de Hodgkin Néoplasies des cellules dendritiques et histyocytaires Mastocytoses

42 Moelle Leucémies aiguës Organes lymphoïdes Syndromes lymphoprolifératifs Lymphomes Moelle Waldenström Myélome Myélome

43 Hémopathies malignes : Leucémies aiguës Maladie touchant un progéniteur hématopoïétique précoce - maladie de la moelle - TOUJOURS MYELOGRAMME - Blocage de la différenciation - accumulation de cellules immatures : lymphoblastes Distinction primaire : myéloïde vs lymphoïde Morphologie - Cytochimies - Phénotype Classification LAL fonction du lignage et du stade de maturation Phénotype - T vs B -prob/t - pré B/T - B (burkitt) Présentation clinique : - insuffisance médullaire - syndrome tumoral

44 Hémopathies malignes : Maladies lymphoïdes chroniques Peut toucher tous les types B, T, NK Selon le stade de maturation / localisation de la cellule cible syndrome lymphoprolifératif / lymphome / myélome Frontières parfois floues, schématiquement : -Syndrome lymphoprolifératif : présentation médullo-sanguine LLC L à tricholeucocytes - Waldenström -Lymphome : primitivement organe lymphoïde - rate - ganglion - amygdale - MALT Hodgkin LMNH -Présentation clinique : - SLPC : rien +++, Sd tumoral, retentissement immuno/hémato - Lymphomes : Sd tumoral+++, Sd général

45 Hémopathies malignes : Principes du traitement Primum non nocere - abstention - surveillance - pronostic Adaptation risques / bénéfices - maladies aiguës / chroniques Soins de «support» : - anémie (transfusions, ASE) - infections (antibiothérapie, facteurs de croissance, immunoglobulines polyvalentes) Traitements non spécifiques : Chimiothérapie - simple - polychimiothérapies Blocage prolifération - apoptose Aspécifique - toxicité - court terme - long terme Radiothérapie - localisations tumorales - conditionnement

46 Hémopathies malignes : Principes du traitement Plus spécifiques Ac monoclonaux humanisés - lymphomes : anti-cd20 - LAM anti-cd33 Thérapeutiques ciblées Selon l anomalie moléculaire Inhibiteur tyrosine-kinase (ABL) Glivec ATRA dans LAM3 Thérapie cellulaire - greffe de moëlle Lourd - toxique Autogreffe - Intensification traitement - guérison Allogreffe - Intensification traitement - Effet immunologique

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