COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 9 mai 2012

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 9 mai 2012 ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable B/1 flacon (CIP : ) ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé B/60 (CIP : ) Laboratoire ROCHE Chlorhydrate de valganciclovir Code ATC : J05AB14, (anti-infectieux pour usage systémique, antiviraux pour usage systémique, antiviraux d'action directe). Liste I Dates des AMM initiales (procédure de reconnaissance mutuelle) : ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour solution buvable : 2/7/2008 ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé : 16/10/2002 Dernier rectificatif : 10/12/2010 Motif de la demande : Modification des conditions d'inscription Le schéma d administration en prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation rénale a été modifié avec une durée de la prophylaxie initialement fixée à 100 jours qui peut être poursuivie jusqu à 200 jours après la transplantation. 1/5

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Chlorhydrate de valganciclovir 1.2. Indications «Traitement d attaque et traitement d entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients atteints de syndrome d immunodéficience acquise (SIDA). Traitement prophylactique des infections à CMV chez les patients CMV-négatif ayant bénéficié d'une transplantation d organe solide à partir d un donneur CMV-positif.» 1.3. Posologie Traitement d attaque de la rétinite à CMV Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir deux fois par jour pendant 21 jours. Un traitement d attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire. Traitement d entretien de la rétinite à CMV En poursuite d un traitement d attaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir une fois par jour. Le traitement d attaque peut être répété chez les patients dont la rétinite s aggrave ; toutefois, la possibilité d une résistance virale au médicament devra être envisagée. Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organes solides : Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de ROVALCYTE dosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celleci. La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation. Chez les patients transplantés d'un organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de ROVALCYTE dosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. Les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. 2/5

3 3. ANALYSE DES NOUVELLES DONNES DISPONIBLES 3.1. Efficacité Une étude clinique contrôlée versus placebo 1, en double aveugle chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (Donneur +/ Receveur -) a évalué l efficacité et la tolérance du prolongement de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Les patients ont reçu les comprimés de ROVALCYTE (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation, soit jusqu à 200 jours après celle-ci, soit jusqu à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo. La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous. Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV 1 dans les 12 premiers mois après transplantation (population en ITT) Valganciclovir 900 mg/j 100 jours (N = 163) Valganciclovir 900 mg/j 200 jours (N = 155) Différence entre les Groupes de traitement Maladie à CMV confirmée 2 ou suspectée 3 Maladie à CMV confirmée 71 (43,6 %) [35,8 %; 51,5 %] 60 (36,8 %) [29,4 %; 44,7 %] 36 (23,2 %) [16,8 %; 30,7 %] 25 (16,1 %) [10,7 %; 22,9 %] 20,3 % [9,9 %; 30,8 %] 20,7 % [10,9 %; 30,4 %] 1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome viral avec virémie à CMV ou par une maladie à CMV avec invasion tissulaire. 2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvée cliniquement 3 Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMV avant cette période. Les résultats obtenus à 24 mois ont été comparables à ceux obtenus à 12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le groupe de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans le groupe de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était de 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %]. Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV après une prophylaxie par ROVALCYTE de 200 jours après transplantation est inférieur à celui des patients ayant reçu une prophylaxie par ROVALCYTE de 100 jours après la transplantation. Le taux de survie du greffon ainsi que l incidence d un rejet aigu prouvé par biopsie a été similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2% (160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1% (152/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés dans le groupe ROVALCYTE de 100 jours jusqu à 24 mois après la transplantation. L incidence d un rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après 1 The Efficacy and Safety of 200 Days Valganciclovir Cytomegalovirus Prophylaxis in High-Risk Kidney Transplant Recipients, American Journal of Transplantation 2010; 10: /5

4 transplantation était de 17,2% (28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0% (17/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours Résistance virale Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation : Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou les patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusqu'à 12 mois après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir Mises en garde spéciales et précaution d emploi Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte Tolérance Rappel : les effets indésirables les plus fréquemment rapportés suite à l administration de valganciclovir chez les adultes sont la neutropénie, l anémie et la diarrhée. Le valganciclovir oral est associé : - à un risque plus élevé de diarrhée que le ganciclovir utilisé par voie intraveineuse. - à un risque plus important de neutropénie et leucopénie que le ganciclovir oral La liste des effets indésirables de ces spécialités n a pas été modifiée dans le RCP depuis les avis précédents de la Commission de la Transparence (12 novembre 2008). 4/5

5 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Place dans la stratégie Les infections à cytomégalovirus (CMV) sont fréquentes chez les receveurs d organes solides et elles sont associées à un taux de morbidité important. Le risque d infection est majoré chez les individus ayant un statut CMV négatif, recevant un greffon avec un statut CMV positif (D+/R-), selon l intensité de l immunodépression et en fonction du traitement d induction (anticorps anti-lymphocytaires). Le traitement prophylactique primaire des infections à CMV fait appel principalement au valganciclovir pour une durée de 3 à 6 mois post-greffe (900 mg/j) 2. A l'arrêt du traitement peuvent apparaître des maladies dites "maladies tardives à CMV" nécessitant une surveillance prolongée Recommandations de la Commission de la Transparence Ce nouveau schéma d administration dans la prophylaxie des infections à CMV ne modifie pas les avis précédents de la Commission du 12 novembre Dont acte. Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique. 2 International consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid organ transplantation. Transplantation Society International CMV Consensus Group, Transplantation Apr 15;89(7): /5