I AGENTS ANTI-VIH. Table des matières I AGENTS ANTI-VIH. A. Le maraviroc est approuvé au Canada

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1 TraitementSida 164 vol. 19, n o 6 septembre/ octobre 2007 ISSN Disponible sur le World Wide Web à l adresse Table des matières I AGENTS ANTI-VIH A. Le maraviroc est approuvé au Canada 1 B. Le maraviroc résultats d un essai clinique après un an 3 C. Le maraviroc et la résistance 5 D. Le maraviroc comme traitement de première intention 6 E. INCB9471 un autre inhibiteur du co-récepteur CCR5 7 F. PRO 140 un anticorps bloque l accès du VIH au co-récepteur 8 G. Le raltégravir (Isentress) des résultats après un an 9 H. Les nouveaux médicaments suscitent de l espoir mais incitent à la prudence 10 I AGENTS ANTI-VIH A. Le maraviroc est approuvé au Canada Le 21 septembre 2007, Santé Canada a approuvé la commercialisation du maraviroc, un nouveau médicament anti-vih novateur. Vendu sous le nom de Celsentri, le maraviroc a été conçu à l intention des patients déjà traités porteurs d un VIH-1 qui est résistant à d autres médicaments anti-vih. Le maraviroc sera commercialisé par Pfizer Canada. Dans le cadre d essais cliniques ayant duré un an, le maraviroc a réussi à réduire significativement la production de nouveaux VIH et à augmenter le nombre de cellules T importantes dans le sang. Ces changements ont contribué à améliorer la santé de plusieurs personnes vivant avec le VIH/sida (PVVIH). De façon générale, le maraviroc s est avéré sûr lors des essais cliniques. Pourquoi le maraviroc est-il différent? Le maraviroc est le premier médicament oral à être homologué d une nouvelle classe d agents anti-vih appelés inhibiteurs de l entrée. À l heure actuelle, quatre autres classes de médicaments sont approuvées pour le traitement de l infection au VIH, à savoir : analogues nucléosidiques (INTI); analogues non nucléosidiques (INNTI); inhibiteurs de la protéase (IP); inhibiteurs de fusion. Ces médicaments sont habituellement efficaces lorsqu ils sont utilisés en combinaison. Le VIH peut toutefois apprendre à résister aux effets de ces médicaments, d où l importance de poursuivre la mise au point et l évaluation de nouveaux agents anti-vih. Le maraviroc possède une activité antivirale contre les souches du VIH produit par 555, rue Richmond Ouest, bureau 505, case 1104 Toronto (Ontario) M5V 3B1 Canada téléphone : sans frais : télécopieur : site Web : numéro d organisme de bienfaisance : RR

2 page 2 TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 qui sont résistantes aux autres médicaments actuellement sur le marché. La plupart des médicaments approuvés pour le traitement de l infection au VIH agissent en interférant avec le virus après qu il a infecté une cellule. Le maraviroc est différent parce qu il agit avant que le VIH entre dans la cellule. Son action consiste à bloquer l accès à une molécule appelée CCR5 qui est présente sur la surface des cellules du système immunitaire. Le VIH doit s attacher au CCR5 afin d entrer dans les cellules et les infecter. En bloquant l accès au CCR5, le maraviroc empêche le VIH d entrer dans les cellules, d où son appartenance à la classe de médicaments anti-vih appelés inhibiteurs de l entrée. Connaître ses co-récepteurs Le VIH a besoin de plusieurs co-récepteurs pour être capable d infecter les cellules. Le premier co-récepteur est la CD4. Ce dernier se trouve sur plusieurs cellules du système immunitaire, y compris les cellules T et les macrophages. Le VIH a également besoin d au moins un de deux autres co-récepteurs le CXCR4 (ou X4) et le CCR5 (ou R5) pour être capable d entrer dans les cellules. On dit que les souches du VIH qui préfèrent les récepteurs R5 sont des VIH à tropisme R5, alors que les souches qui préfèrent le récepteur X4 sont des VIH à tropisme X4. Certaines souches du VIH peuvent s attacher à l un ou l autre de ces co-récepteurs; on appelle ces dernières des VIH à tropisme mixte ou double. Afin de déterminer quelles souches du VIH sont prédominantes chez les PVVIH, la compagnie Monogram Biosciences a mis au point un test appelé Trofile. Ce test permet de déterminer le tropisme du VIH par l analyse d un échantillon de sang. Avant que le maraviroc soit prescrit, un test Trofile doit être effectué pour aider les médecins à décider si le médicament est susceptible d agir efficacement. Le point sur le test Trofile Afin d établir le profil de tropisme du VIH vis-àvis des co-récepteurs, le sang des patients souhaitant avoir recours au maraviroc doit être évalué par le test Trofile avant que le traitement puisse commencer. Cette étape est importante parce que certaines personnes présentent un tropisme pour le CXCR4 alors que d autres présentent à la fois un tropisme pour le CXCR4 et pour le CCR5. Puisque le maraviroc agit seulement contre les VIH à tropisme R5, le test Trofile aidera les médecins à déterminer quels patients pourront bénéficier de l usage de maraviroc. Le test Trofile peut donner lieu à trois résultats : tropisme R5 le VIH du patient préfère le co-récepteur CCR5; le maraviroc sera donc efficace; tropisme X4 le VIH du patient préfère le co-récepteur CXCR4; le maraviroc sera donc inefficace; tropisme mixte/double le VIH du patient peut s attacher indifféremment au corécepteur X4 ou au co-récepteur R5; le maraviroc n aura pas de bienfaits importants. Trofile est un test très dispendieux qui coûte des centaines de dollars. Toutefois, puisque le choix d utiliser le maraviroc repose sur la connaissance des préférences de co-récepteurs du VIH, Pfizer a accepté d assumer les coûts du test Trofile au Canada. Trofile devrait être offert sous peu dans les grands centres de traitement du Canada et est actuellement utilisé dans le cadre du progamme d accès élargi au maraviroc. Coûts Le maraviroc sera en vente au Canada dès la mioctobre Le prix de gros sera d environ 33 $ par jour pour une dose de 150 mg ou 300 mg en deux prises quotidiennes. Le médicament sera offert en flacons de 60 comprimés pelliculés. Aux États-Unis, le prix de gros du maraviroc est d environ 29 $ par jour, et le médicament se vend sous le nom commercial de Selzentry. Dans l Union européenne, le maraviroc sera vendu sous le nom de Celsentri, tout comme au Canada. Un long parcours Une fois que Santé Canada a approuvé un médicament, les médecins peuvent le prescrire mais les patients doivent le payer eux-mêmes à moins que le médicament soit couvert par leur régime d assurance médicaments privé. Le VIH/sida est une maladie catastrophique qui nécessite des soins dispendieux et qui empêche souvent les personnes atteintes de travailler. Au Canada, le coût de plusieurs médicaments anti- VIH est pris en charge par les ministères de la Santé provinciaux et territoriaux. Chaque

3 ministère a sa propre liste de médicaments remboursables (parfois appelé formulaire). Une fois l approbation fédérale accordée, chaque médicament doit faire l objet d un autre processus d évaluation sous l égide du Programme commun d évaluation des médicaments (PCEM). Dans le cadre de ce processus, des recommandations sont formulées quant à l éventuelle inclusion du médicament sur les listes de médicaments provinciales. Voici les trois possibilités : soit le PCEM recommande l inclusion du médicament sur les listes de médicaments; soit le PCEM recommande l inclusion du médicament sur les listes de médicaments moyennant des conditions; son usage est donc restreint; soit le PCEM refuse de recommander l inclusion du médicament sur les listes de médicaments. Il peut arriver que le PCEM ne rende aucune décision en attendant que d autres données soient recueillies. À l exception du Québec, toutes les provinces et les trois territoires participent au PCEM, ainsi que le ministère de la Défense nationale, Anciens combattants Canada et le régime des Services de santé non assurés. Le maraviroc sera évalué par le PCEM plus tard cette année et les résultats seront connus en Au Québec, qui ne participe pas au PCEM, on peut espérer que les autorités approuveront l ajout du maraviroc à la liste de médicaments remboursables vers le milieu de Programme d accès élargi canadien En attendant les décisions des autorités relativement au remboursement du maraviroc, les médecins canadiens peuvent envisager d inscrire leurs patients qui pourraient bénéficier de ce médicament au programme d accès élargi. Pour en savoir plus, les médecins peuvent composer les numéros suivants : ; , poste Le programme d accès élargi devrait se poursuivre jusqu à ce que la recommandation du PCEM soit rendue publique. TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 page 3 RÉFÉRENCES : 1. Efficacy and safety of maraviroc in antiretroviral experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 48- week results of MOTIVATE-1. Program and abstracts of the 47 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 2007, Chicago. Oral presentation H-718a. 2. Van der Ryst E and Westby M. Changes in HIV-1 coreceptor tropism for patients participating in the maraviroc Motivate 1 and Motivate 2 clinical trials. Program and abstracts of the 47 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 2007, Chicago. Oral presentation H Pfizer. Pfizer s Celsentri approved in the European Union, providing a novel treatment option for treatmentexperienced HIV patients. Press release. 24 September B. Le maraviroc résultats d un essai clinique après un an Des chercheurs ont recruté des participants dont les traitements antérieurs avaient échoué pour une étude appelée Motivate 1. L équipe a réparti les participants au hasard en trois groupes : placebo plus un traitement de base optimisé (TBO) choisi en fonction de leurs antécédents de traitement et les résultats des tests de résistance; TBO plus maraviroc 300 mg une fois par jour; TBO plus maraviroc 300 mg deux fois par jour. La dose a été réduite à 150 mg si les participants recevaient également des inhibiteurs de la protéase (sauf le tipranavir [Aptivus]) ou la delavirdine (Rescriptor). Au début de l étude, les participants avaient le profil suivant : 10 % de femmes, 90 % d hommes; âge 46 ans; compte des CD cellules; charge virale copies. Personne n a utilisé l inhibiteur de la protéase darunavir (Prezista) durant cette étude, et seulement 10 % des participants de chaque groupe avaient accès au T-20 (enfuvirtide, Fuzeon).

4 page 4 TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 Résultats changements dans la charge virale En moyenne, la charge virale de chaque groupe a diminué comme suit : placebo plus TBO réduction de 0,8 log; maraviroc une fois par jour plus TBO réduction de 1,66 log; maraviroc deux fois par jour plus TBO réduction de 1,82 log. Ces différences entre les participants recevant le maraviroc et ceux recevant le placebo sont significatives du point de statistique, c est-à-dire non attribuables au hasard seulement. Une autre façon d évaluer l efficacité du maraviroc consiste à déterminer dans quelle proportion la charge virale est passée sous le seuil des 50 copies dans chaque groupe. Voici les résultats : placebo 16 % des participants; maraviroc une fois par jour 42 %; maraviroc deux fois par jour 47 %. Ces différences entre le placebo et chacune des doses de maraviroc sont statistiquement significatives. Les participants dont la charge virale était élevée (plus de copies) au début de l étude ont vu cette dernière tomber sous le seuil des 50 copies dans les proportions suivantes : placebo 7 %; maraviroc une fois par jour 31 %; maraviroc deux fois par jour 32 %. Chez les participants dont la charge virale se situait à moins de copies au début de l étude, celle-ci est passée sous le seuil des 50 copies dans les proportions suivantes : placebo 27 %; maraviroc une fois par jour 55 %; maraviroc deux fois par jour 60 %. Abandons et innocuité En général, le maraviroc semblait sans danger durant cette étude, comparativement au placebo. De plus, on n a constaté aucune différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne la survenue d effets indésirables graves ou potentiellement mortels. Un moyen de se faire une idée de la tolérance à un médicament consiste à comparer le nombre de participants ayant abandonné l étude : placebo 6 % des participants; maraviroc une fois par jour 6 %; maraviroc deux fois par jour 5 %. Sida et mortalité Les proportions de participants ayant présenté une infection liée au sida durant l étude étaient relativement faibles et équivalentes dans les trois groupes : placebo 5 %; maraviroc une fois par jour 5 %; maraviroc deux fois par jour 5 %. Les proportions de décès étaient faibles, et les différences entre les trois groupes n étaient pas significatives du point de vue statistique : placebo 1 %; maraviroc une fois par jour 1 %; maraviroc deux fois par jour 2 %. Le maraviroc n a causé aucun décès. Infections et cancers Entre 10 % et 15 % des participants exposés au maraviroc étaient susceptibles d éprouver les symptômes suivants : pneumonie; toux; fièvre; étourdissements. Heureusement, on a constaté un seul cas de pneumonie liée au sida (PPC ou pneumonie à Pneumocystis jiroveci). Les autres causes de pneumonie n ont pas été divulguées. Les chercheurs ne peuvent expliquer avec certitude pourquoi les infections pulmonaires étaient plus fréquentes chez certains utilisateurs du maraviroc. On a constaté quelques infections à levures de la bouche et de la gorge chez les participants recevant le maraviroc (sept cas contre aucun dans le groupe placebo). Sept cas d herpès se sont également produits chez les participants recevant le maraviroc, comparativement à deux dans le groupe placebo. Toutes ces différences d infection entre les trois groupes étaient faibles et difficiles à expliquer.

5 Les PVVIH courent un risque accru de lymphome, un cancer du système lymphatique. Durant cette étude, on a observé deux cas de lymphome dans le groupe maraviroc et deux autres dans le groupe placebo. Que se passe-t-il dans le foie? La surveillance des taux d enzymes hépatiques et du taux de bilirubine, un produit de déchet, est un élément important des soins prodigués aux PVVIH parce que l augmentation de ces derniers fait soupçonner la possibilité de lésions hépatiques et d autres problèmes reliés. Pendant l étude Motivate 1, les chercheurs se sont efforcés de détecter tout cas d élévation des taux d enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) ou de bilirubine dans le sang. Ils ont procédé ainsi en réponse aux rapports de toxicité hépatique ayant découlé des études sur l aplaviroc, un antagoniste du CCR5 dont le développement a été suspendu. Cependant, les cas d élévation des taux d enzymes hépatiques n ont pas été fréquents lors de l étude Motivate 1. En effet, les proportions de participants ayant présenté un taux d ASAT extrêmement élevé (plus de 10 fois la limite supérieure de la normale) ont été les suivantes : placebo 1 %; maraviroc une fois par jour 1 %; maraviroc deux fois par jour 2 %. Les cas d élévation extrême du taux de bilirubine, un autre indice de la présence de lésions hépatiques, ont été peu fréquents également. Dans l ensemble, ces résultats laissent croire que le maraviroc peut s avérer un élément utile et généralement sûr d une multithérapie destinée aux PVVIH déjà traitées. RÉFÉRENCE : Efficacy and safety of maraviroc in antiretroviral-experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 48-week results of MOTIVATE-1. Program and abstracts of the 47 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 2007, Chicago. Oral presentation H-718a. C. Le maraviroc et la résistance Les utilisateurs du maraviroc risquent d acquérir une résistance à ce médicament. Une charge virale à la hausse peut dénoter l échec du traitement, donc la présence d une résistance virale. La résistance peut également être détectée TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 page 5 grâce à un test sophistiqué appelé Trofile. Ce dernier permet de déterminer si le tropisme (préférence) du VIH s est déplacé du co-récepteur R5 vers le co-récepteur X4. Afin de mieux éclairer cette question, les participants à l étude Motivate ont subi des prises de sang à plusieurs reprises avant le début de l étude ainsi qu à tout moment où leur charge virale passait au-dessus de la barre des 500 copies. Certains échantillons de sang ont été évalués dans le but de déterminer le tropisme viral le VIH préférait-il cibler le co-récepteur R5, le corécepteur X4 ou les deux? Ces évaluations ont été réalisées au moyen d un test appelé Trofile. Le test Trofile peut donner trois résultats différents : R5 seuls des virus à tropisme CCR5 (R5) ont été détectés; X4 seuls des virus à tropisme CXCR4 (X4) ont été détectés; double/mixte le test a détecté des virus à tropisme R5 et des virus à tropisme X4. Tous les candidats pressentis ont subi un test de dépistage pour déterminer s ils étaient porteurs d un virus à tropisme R5, c est-à-dire le seul genre de VIH contre lequel le maraviroc est efficace. Sur les participants ayant présenté un tropisme pour le R5 lors du dépistage initial, 8 % ont apparemment subi un changement de tropisme entre le moment du dépistage et le moment où ils devaient commencer à prendre les médicaments à l étude. Il est important de souligner ce point parce que, dans une faible proportion de cas, il paraît que Trofile ne réussit pas toujours à évaluer fiablement le tropisme du VIH. Après la conclusion de l étude, les chercheurs ont analysé les échantillons de sang qu ils avaient mis en réserve. Ils se sont concentrés sur les résultats obtenus auprès des 8 % des participants dont le tropisme avait apparemment changé. L équipe de recherche a trouvé que, au moment du dépistage, la charge virale de ce groupe était généralement plus élevée que celle des autres 92 % des PVVIH inscrites à l essai. De plus, le compte des CD4+ de ces 8 % des participants était plus faible que celui des autres participants. Ces différences laissent supposer que le système immunitaire de cette minorité de PVVIH se dégradait plus rapidement que celui de la majorité.

6 page 6 TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 En moyenne, les participants dont le tropisme R5 a changé en faveur d un tropisme X4 ou un tropisme mixte étaient susceptibles de subir un échec thérapeutique plus tôt (en moins de 70 jours) que les participants dont le tropisme n a pas changé. Les participants ont cessé de prendre le maraviroc aussitôt qu un échec thérapeutique s est produit. Dans moins d un mois, leur VIH a récupéré son tropisme pour le R5. De plus, les patients sous maraviroc dont les traitements avaient échoué en présence d un virus à tropisme X4 ou mixte avaient un compte des CD4+ plus élevé qu avant le début du traitement au maraviroc. Dans l ensemble, les résultats de l étude Motivate confirment l innocuité du maraviroc. RÉFÉRENCE : Van der Ryst E and Westby M. Changes in HIV-1 co-receptor tropism for patients participating in the maraviroc Motivate 1 and Motivate 2 clinical trials. Program and abstracts of the 47 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 2007, Chicago. Oral presentation H-715. D. Le maraviroc comme traitement de première intention Le maraviroc s est déjà révélé actif contre le VIH chez des personnes déjà traitées, donc il est logique de vouloir tester ce médicament chez des personnes qui s apprêtent à commencer leur premier traitement anti-vih. Conçu à cette fin, l essai Merit a comparé les deux combinaisons suivantes : éfavirenz (Sustiva, Stocrin) + Combivir (AZT and 3TC) groupe éfavirenz; maraviroc 300 mg deux fois par jour + Combivir groupe maraviroc. Les 721 volontaires recrutés pour cet essai avaient le profil moyen suivant : 29 % de femmes, 71 % d hommes; âge 37 ans; compte des CD cellules; charge virale copies. Résultats après un an Dans l ensemble, la charge virale des participants est passée sous la barre des 50 copies dans les proportions suivantes : groupe éfavirenz 69 %; groupe maraviroc 64 %. Les comptes des CD4+ ont changé comme suit : groupe éfavirenz augmentation de 142 cellules; groupe maraviroc augmentation de 169 cellules. Ces résultats tiennent compte de l ensemble des participants, mais il est à noter que l essai Merit s est déroulé à la fois dans l hémisphère Nord (Amérique du Nord et Union européenne) et l hémisphère Sud (Amérique du Sud, Afrique du Sud et Australie). Il se peut que les différences suivantes entre ces régions aient influencé les résultats de cette étude : Le type de VIH le plus répandu dans les pays riches est habituellement différent du VIH le plus répandu dans les pays pauvres; À cause du manque de soins universels, il est possible que les patients dans les pays pauvres étaient déjà plus malades lorsqu ils se sont inscrits à l étude. Compte tenu de ces différences, les concepteurs de l essai Merit avaient décidé à l avance d analyser leurs résultats en fonction des différentes régions géographiques. Dans l hémisphère Nord, les patients ont vu leur charge virale passer sous la barre des 50 copies dans les proportions suivantes : groupe éfavirenz 68 %; groupe maraviroc 68 %. Et dans l hémisphère Sud : groupe éfavirenz 71 %; groupe maraviroc 62 %. Les résultats de cette analyse portent à croire qu il y a des différences entre les populations vivant dans ces différentes régions. Espérons que l analyse poussée de ces données permettra aux chercheurs de Pfizer de déterminer l origine de ces différences régionales. Complications et effets secondaires Les participants de chaque groupe ont signalé des effets secondaires dans des proportions

7 semblables, soit environ 12 %. Le nombre de participants ayant présenté des complications liées au sida était plus élevé dans le groupe éfavirenz (12 PVVIH) que dans le groupe maraviroc (six PVVIH). Le nombre de personnes ayant présenté un cancer au cours de cette étude était légèrement plus élevé dans le groupe éfavirenz (16 PVVIH), comparativement au groupe maraviroc (10 PVVIH). On a déploré deux morts dans le groupe éfavirenz et une seule dans le groupe maraviroc. Les effets secondaires suivants étaient plus fréquents chez les patients du groupe maraviroc : fatigue ou manque d énergie inattendu; écoulement nasal ou mal de gorge; bronchite. Chez les patients du groupe éfavirenz, les effets secondaires suivants étaient plus fréquents : étourdissements; diarrhées; vomissements; infections pulmonaires; rêves étranges; éruptions cutanées; toux; douleurs abdominales. Changements dans les lipides En général, les patients du groupe éfavirenz étaient plus susceptibles de présenter une augmentation de leurs taux sanguins de cholestérol et de triglycérides que les patients du groupe maraviroc. Enzymes du foie Les changements dans les taux d enzymes hépatiques étaient peu fréquents durant cette étude, se produisant chez seulement 3 % des patients de chaque groupe. Résumé Cet essai a été conçu pour montrer que le maraviroc n est pas «pire» que l éfavirenz en tant que traitement de première intention. On appelle ce genre d essai une étude de «non-infériorité». Dans l ensemble, le maraviroc n a pas réussi à supprimer la charge virale sous la barre des 50 copies aussi efficacement que l éfavirenz. Pfizer, fabricant du maraviroc, tente actuellement de comprendre la source de cette différence. TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 page 7 RÉFÉRENCE : Saag M, Ive P, Heera J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, comparative trial of a novel CCR5 antagonist, maraviroc versus efavirenz, both in combination with Combivir (zidovudine [ZDV]/lamivudine [3TC]), for the treatment of antiretroviral naive patients infected with R5 HIV 1: Week 48 results of the MERIT study. Program and abstracts of the 4th IAS Conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention, July, 2007, Sydney, Australia. Abstract WESS104. E. INCB9471 un autre inhibiteur du co-récepteur CCR5 La corporation Incyte, dont le siège social se trouve dans l état de Delaware aux États-Unis, travaille au développement d au moins deux molécules anti-vih. L action de chacun de ces médicaments expérimentaux consiste à empêcher le VIH de s attacher au co-récepteur CCR5 et de s en servir pour entrer dans les cellules cibles d où l appellation inhibiteurs de l entrée. À l heure actuelle, les deux molécules d Incyte portent un nom de code; celui qui en est au stade le plus avancé de son développement s appelle l INCB9471. L INCB9471 a fait preuve d une forte activité anti-vih lors des expériences de laboratoire sur des cellules. Il semble aussi que son mode d action soit différent de celui du maraviroc. Ce médicament est bien absorbé par les humains et une seule prise quotidienne est suffisante. Dans le cadre d essais cliniques contrôlés contre placebo menés auprès de 23 personnes séropositives, 19 volontaires ont reçu des doses différentes de l INCB9471 alors que les quatre autres ont reçu un placebo. Selon les résultats, lorsqu une dose quotidienne de 200 mg était utilisée, la charge virale chutait de près de 2 logs après deux semaines d exposition à l INCB9471. Durant ces études, l INCB9471 était le seul agent anti-vih utilisé par les volontaires. Après le 16 e jour, la charge virale s est mise à augmenter, ce qui porte à croire que la résistance à l INCB9471 se développe lorsque ce dernier est utilisé en monothérapie. Sur les 19 personnes ayant reçu le médicament, deux ont connu un changement de tropisme viral (le tropisme R5 initial du VIH a été supprimé en faveur d un tropisme mixte [R5 et X4 à la fois]). Après l arrêt du traitement, le VIH des deux participants a récupéré son tropisme pour le R5. Ce retour du tropisme R5 porte à croire que le

8 page 8 TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 système immunitaire des participants n a pas été endommagé de façon durable. Effets secondaires Aucun secondaire grave ne s est produit, mais chacun des effets secondaires légers suivants s est produit chez un participant différent : constipation; diarrhées; nausées; maux de tête; hoquet; éruptions cutanées. Dans une autre étude, Incyte a testé des faibles doses d INCB9471 (12 mg ou 25 mg une fois par jour) en association avec 100 mg de ritonavir (Norvir), deux fois par jour. Le ritonavir fait augmenter le taux sanguin d INCB9471 et contribue à le maintenir ainsi. Lorsque les deux médicaments étaient pris en combinaison pendant 10 jours, le taux d INCB9471 n était que légèrement inférieur à ce qu il avait été lorsqu une dose quotidienne de 200 mg avait été utilisée en monothérapie. D autres études sur l INCB9471 se poursuivent. Un jour, la corporation aimerait éprouver cet antagoniste du co-récepteur chez des PVVIH déjà traitées. RÉFÉRENCES : Cohen C, DeJesus E, Mills A, et al. Potent antiretroviral activity of the once-daily CCR5 antagonist INCB over 14 days of monotherapy. Program and abstracts of the 4th IAS Conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention, July 2007 Sydney, Australia. Abstract TUAB106. F. PRO 140 un anticorps bloque l accès du VIH au co-récepteur Le PRO 140 est le nom d un anticorps qui a été conçu pour empêcher le VIH de s attacher au récepteur CCR5. Le PRO 140 agit de manière légèrement différente du maraviroc. L important, c est que l anticorps ne nuise pas au fonctionnement du récepteur CCR5. Par conséquent, le PRO 140 n a pas d effet sur la santé du système immunitaire et sa capacité à lutter contre les infections. Puisque le PRO 140 accomplit son action anti-vih de manière différente du maraviroc, il se pourrait qu il soit utile aux personnes chez qui le maraviroc n agit plus. L enthousiasme initial suscité par le PRO 140 était mitigé parce que le médicament devait être administré par voie intraveineuse toutes les deux semaines. De nos jours, la plupart des médicaments anti-vih se prennent par voie orale, donc un traitement intraveineux ne serait pas le premier choix des patients ou de leurs médecins. Heureusement, le créateur du PRO 140, Progenics Pharmaceuticals Inc., a mis au point une nouvelle formulation du médicament qui peut être administrée par injection souscutanée (directement sous la peau). Les injections devront être effectuées aux deux semaines, mais les patients pourront les faire eux-mêmes à domicile, une option qui améliorera les chances de succès du médicament. Lors d études contrôlées contre placebo menées auprès de 39 personnes séropositives asymptomatiques, des perfusions du PRO 140 à raison d environ 5 mg/kg du poids corporel ont réussi à supprimer la production du VIH d au moins 1,83 log et, dans certains cas, de jusqu à 2,5 logs. Ces différences pourraient sembler petites, mais quand il s agit de supprimer la production du VIH, toute contribution est la bienvenue. Dix jours après la perfusion du PRO 140, la quantité de VIH dans le sang a commencé à augmenter, ce qui laisse croire que l effet de l anticorps diminue lorsqu il est utilisé comme seul agent anti-vih. Le PRO 140 n a été associé à aucun effet secondaire grave. Les comptes des CD4+ ont augmenté d environ 29 % (130 cellules environ) chez les participants qui avaient reçu le médicament et se sont maintenus ainsi pendant jusqu à trois semaines après l injection. Espérons que les agences de réglementation approuveront la tenue d essais cliniques d envergure pour éprouver la nouvelle formulation injectable du PRO 140 au cours des prochains mois. RÉFÉRENCE : Jacobsen JM, Tompson M, Saag MS, et al. Antiretroviral activity and pharmacodynamics of PRO 140, a CCR5 monoclonal antibody, in HIV-infected individuals. Program and abstracts of the 47 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 2007, Chicago, USA. Abstract H-716.

9 G. Le raltégravir (Isentress) des résultats après un an Le raltégravir, autrefois appelé MK-0518, sera commercialisé sous le nom d Isentress. Il s agit d un nouveau traitement contre l infection au VIH. Les autorités canadiennes devraient approuver la commercialisation de ce médicament à l automne Le raltégravir marque un tournant important parce que c est le premier d une nouvelle classe de médicaments anti-vih appelés inhibiteurs de l intégrase. Ces médicaments agissent contre une enzyme qui est essentielle à la création de nouveaux virus. En ralentissant ou bloquant l activité de l enzyme intégrase, le raltégravir peut réduire considérablement la charge virale lorsqu il est utilisé dans le cadre d une multithérapie antirétrovirale. À mesure que la charge virale diminue, le nombre de cellules CD4+ augmente et l état de santé des patients s améliore. Le raltégravir est actif contre des souches du VIH-1 qui sont résistantes aux classes de médicaments anti-vih suivantes : analogues nucléosidiques (INTI); analogues non nucléosidiques (INNTI); inhibiteurs de la protéase (IP); inhibiteur de fusion (IF). Le raltégravir agit également contre les souches du VIH qui ciblent les co-récepteurs CCR5 ou CXCR4. Après six mois de traitement auprès d un groupe de volontaires lourdement prétraités, une multithérapie comportant le raltégravir a réussi à faire passer la charge virale sous la barre des 50 copies chez jusqu à 67 % des sujets. Des chercheurs ont récemment présenté les données recueillies auprès d une population de PVVIH déjà traitées qui ont été exposées au raltégravir pendant un an. L étude en question portait le nom Protocol 005. Au début de l étude, le profil moyen des participants était le suivant : 10 % de femmes, 90 % d hommes; àge 43 ans; compte des CD cellules; charge virale copies; 10 années d exposition antérieure aux médicaments anti-vih. TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 page 9 Tous les participants ont reçu un traitement de base optimisé (TBO) qui a été choisi en fonction de leurs antécédents de traitement et les résultats des tests de résistance. Les participants qui n ont pas reçu de raltégravir ont reçu un placebo. Au cours des six premiers mois, il s agissait d un essai contrôlé contre placebo. Après cette période, tous les participants ont reçu du raltégravir en association avec un TBO. Dans un premier temps, on a administré diverses doses du médicament aux participants. Cependant, au bout de six mois, on a fixé la posologie à 400 mg, deux fois par jour. Résultats charge virale Durant la période contrôlée de l étude (placebo), environ 60 % des participants sous raltégravir ont vu leur charge virale passer sous le seuil des 50 copies, comparativement à 10 % des participants ayant reçu le placebo. Après un an, 50 % des patients sous raltégravir avaient une charge virale sous le seuil des 50 copies. Résultats compte des CD4+ Durant la période contrôlée de l étude (placebo), le compte des CD4+ des patients sous raltégravir a augmenté d au moins 100 cellules. Cette augmentation s est maintenue pendant les six prochains mois de l étude. Chez les personnes ayant reçu le placebo et un TBO, le compte des CD4+ a augmenté d environ 25 cellules en moyenne. Toutefois, aucune augmentation n a été constatée après le sixième mois. Qu en est-il de la résistance? Les chercheurs ont trouvé que 33 des 133 participants (environ 29 %) sous raltégravir ont subi un échec thérapeutique au cours des six premiers mois de l étude. La plupart d entre eux présentaient des mutations détectables associées à la résistance au raltégravir. En général, deux mutations étaient nécessaires pour que la résistance au raltégravir se produise. Durant cette étude, les facteurs suivants ont été associés à une réduction du risque de résistance au raltégravir : une charge virale relativement faible (moins de copies) au début de l étude; l usage de T-20 (enfuvirtide, Fuzeon) comme nouveau médicament dans le TBO du participant.

10 page 10 TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 Complications et effets secondaires En général, le raltégravir s est avéré sans danger dans le cadre de cette étude. Les effets secondaires observés chez les participants sous raltégravir ont également été observés chez les participants du groupe placebo. Trois participants du groupe raltégravir ont présenté des taux d enzymes hépatiques significativement élevés dans le sang. Quatre complications graves se sont produites au cours de l étude : On a constaté un taux d acide lactique supérieur à la normale ainsi qu une dysfonction rénale chez un participant qui recevait le raltégravir à raison de 600 mg deux fois par jour. Subséquemment, cette personne est morte des complications d un empoisonnement sanguin causé par une infection bactérienne; Une inflammation grave du pancréas (pancréatite) s est produite chez une personne recevant le raltégravir à raison de 200 mg deux fois par jour. Les chercheurs ont attribué ce problème aux médicaments faisant partie de son TBO; Une tomodensitométrie (CT scan) a permis de détecter un blocage artériel partiel chez une personne du groupe placebo; Une perte de graisse sous-cutanée accélérée (lipoatrophie) s est produite chez une personne du groupe placebo. Cancers Aucun nouveau cancer n a été détecté au cours des six premiers mois de l étude. Cependant, après cette période, alors que tous les participants recevaient le raltégravir, le lymphome d un des participants s est aggravé et un autre a présenté un cancer de la peau. Un essai d envergure se poursuit pour comparer l efficacité des combinaisons comportant du raltégravir à celle des combinaisons comportant de l éfavirenz en tant que traitement de première intention. Les résultats de cet essai aideront les médecins et les patients à prendre des décisions concernant l amorce d une multithérapie. RÉFÉRENCE : Grinzstejn B, Nguyen B-Y, Katlama C, et al. Forty-eightweek efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple class resistant virus. Program and abstracts of the 47 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 2007, Chicago, USA. Abstract H-713. H. Les nouveaux médicaments suscitent de l espoir mais incitent à la prudence Le maraviroc et le raltégravir sont tous deux accessibles dans le cadre de programmes d accès élargi au Canada et dans d autres pays à revenu élevé. Ces médicaments, et les autres dont nous avons parlé dans ce numéro de TraitementSida, sont les fruits d excellents programmes de recherche et de développement pharmaceutiques. Une fois approuvés, ces deux médicaments devraient contribuer à améliorer la santé de milliers de PVVIH. Malgré l enthousiasme suscité par la perspective de l approbation de ces médicaments, nous incitons nos lecteurs à faire preuve de prudence avant d utiliser ces médicaments ou tout autre médicament récemment homologué. Les essais cliniques contrôlés sur le maraviroc et le raltégravir n ont duré qu un an et ont porté sur un maximum de deux ou trois mille PVVIH. Les médecins ont une certaine idée des effets secondaires qui peuvent se produire à court terme, mais l innocuité à long terme de ces produits est inconnue. Ainsi, des effets secondaires inattendus pourraient surgir au cours des prochaines années. Il est également à noter que la plupart des participants aux essais sur le maraviroc et le raltégravir étaient des hommes. L impact global de ces médicaments sur les femmes n est pas encore connu. Dans la section suivante, nous abordons quelques questions spécifiques qui ont été soulevées lors des essais cliniques sur ces médicaments et d autres. Inhibiteurs de l entrée co-infections Le CCR5 est un récepteur qui est utilisé par les cellules du système immunitaire pour envoyer des messages les unes aux autres. En bloquant l accès à ce récepteur, il est théoriquement possible que le maraviroc et les composés apparentés perturbent le fonctionnement du système immunitaire. Il semble cependant que ce phénomène ne se soit pas produit jusqu à présent, du moins dans les essais cliniques, peut-être parce que le système immunitaire a accès à d autres récepteurs qu il peut utiliser au lieu du CCR5. Il n empêche que des recherches récentes ont soulevé la possibilité que les récepteurs CCR5 soient particulièrement importants pour préserver l immunité contre le virus du Nil occidental

11 (VNO). Originaire d Afrique, ce virus s est largement propagé en Amérique du Nord au cours de la dernière décennie. Si elles ont recours aux inhibiteurs de l entrée, il est théoriquement possible que les PVVIH deviennent plus susceptibles aux effets du VNO, particulièrement au niveau du cerveau. Une surveillance à long terme pourrait donc s imposer en Amérique du Nord face à cette possibilité. Inhibiteurs de l entrée lésions hépatiques Le développement de l aplaviroc, un antagoniste du CCR5 expérimental, a été suspendu suite à l augmentation des cas de lésions hépatiques déclarés. Les recherches sur un autre agent de cette classe, le MrkA, ont été arrêtées lorsqu on a observé des lésions hépatiques chez des animaux. Ces lésions étaient attribuables à une attaque lancée contre le foie par le système immunitaire. Les chercheurs soupçonnent les effets de l inhibiteur de l entrée d avoir incité le système immunitaire à lancer cette attaque. Il est donc raisonnable de s attendre à ce que les PVVIH, surtout celles co-infectées par un virus de l hépatite et celles utilisant le maraviroc ou d autres inhibiteurs de l entrée, passent des examens sanguins réguliers pour surveiller l état de leur foie. Inhibiteurs de l entrée cancers Des essais cliniques sur le vicriviroc (SCH ou Schering D), un antagoniste du récepteur CCR5, se poursuivent chez des PVVIH. Selon les résultats d une étude contrôlée contre placebo menée auprès de 118 PVVIH, six cas de cancer se sont produits chez des participants ayant reçu le vicriviroc. Seulement deux cas de cancer se sont produits chez les participants sous placebo. L un des participants qui avaient reçu le placebo dans un premier temps a pris du vicriviroc plus tard puis a présenté un cancer. Puisque l infection au VIH augmente le risque de cancer, l équipe de recherche a déclaré qu «il faut un suivi à plus long terme pour les patients exposés aux antagonistes du CCR5 afin de déterminer le rapport, le cas échéant, avec l apparition du [cancer].» Inhibiteurs de l intégrase diminution du risque de cancer Le raltégravir est le premier inhibiteur de l intégrase à être approuvé aux États-Unis, et on s attend à ce qu il soit approuvé au Canada plus tard cet automne. Peu d effets secondaires graves se sont produits lors des essais cliniques sur le TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 page 11 raltégravir. Dans le cadre de son processus d homologation, l American Food and Drug Administration (FDA) a examiné le dossier sur le raltégravir que lui avait présenté la compagnie Merck. La FDA a remarqué un déséquilibre dans le nombre de cancers initialement observés lors des essais cliniques. En effet, vingt cas de cancers touchant 19 PVVIH sous raltégravir ont été rapportés, comparativement à aucun chez le groupe placebo. Voici une liste des types de cancers observés : cancer anal; cancer des organes génitaux; lymphome; cancer de la peau; sarcome de Kaposi; lymphome non hodgkinien; cancer rectal; cancer du foie. La FDA a souligné que les PVVIH ayant présenté un cancer avaient tendance à avoir une charge virale plus élevée ( copies contre copies) et un compte des CD4+ plus faible (34 cellules contre 140 cellules) que les PVVIH qui n ont pas présenté de cancer lors des essais sur le raltégravir. La FDA a également fait valoir que le déséquilibre dans le nombre de cancers observés dans le cadre des essais sur le raltégravir a récemment évolué de la façon suivante : raltégavir 2,5 % (19 PVVIH) ont présenté un cancer; placebo 1,5 % (5 PVVIH) ont présenté un cancer. Cette différence n est pas significative du point de vue statistique, et la FDA estime qu il n y a pas lieu de s alarmer. RÉFÉRENCES : 1. Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, et al. Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA 2002 May 1;287(17): Moore TJ, Cohen MR, Furberg CD. Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, Archives of Internal Medicine 2007 Sep 10;167(16): Department of Health and Human Services: Office of the Inspector General. The Food and Drug Administration s Oversight of Clinical Trials. Report. September Cornwell PD and Ulrich RG. Investigating the mechanistic basis for hepatic toxicity induced by an

12 page 12 TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 experimental chemokine receptor 5 (CCR5) antagonist using a compendium of gene expression profiles. Toxicologic Pathology 2007;35(4): Holst PJ, Orskov C, Qvortrup K, et al. CCR5 and CXCR3 are dispensable for liver infiltration, but CCR5 protects against virus-induced T-cell-mediated hepatic steatosis. Journal of Virology 2007 Sep;81(18): Ajuebor MN, Wondimu Z, Hogaboam CM, et al. CCR5 deficiency drives enhanced natural killer cell trafficking to and activation within the liver in murine T cell-mediated hepatitis. American Journal of Pathology 2007 Jun;170(6): Glass WG, McDermott DH, Lim JK, et al. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. Journal of Experimental Medicine 2006 Jan 23;203(1): Gulick RM, Su Z, Flexner C, et al. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc, a CCR5 inhibitor, in HIV-1- Infected, treatment-experienced patients: AIDS clinical trials group Journal of Infectious Diseases 2007 Jul 15;196(2): Food and Drug Administration. Background package for New Drug Application ; raltegravir. Memorandum. 8 August 2007.

13 TraitementSida 164 vol. 19 n o 6 page 13 Déni de responsabilité Toute décision concernant un traitement médical particulier devrait toujours se prendre en consultation avec un professionnel ou une professionnelle de la santé qualifié(e) qui a une expérience des maladies liées au VIH et des traitements en question. Le Réseau canadien d info-traitements sida (CATIE) fournit, de bonne foi, des ressources d information aux personnes vivant avec le VIH/sida qui, en collaboration avec leurs prestataires de soins, désirent prendre en mains leurs soins de santé. Les renseignements produits ou diffusés par CATIE ne doivent toutefois pas être considérés comme des conseils médicaux. Nous ne recommandons ni appuyons aucun traitement en particulier et nous encourageons nos clients à consulter autant de ressources que possible. Nous encourageons vivement nos clients à consulter un professionnel ou une professionnelle de la santé qualifié(e) avant de prendre toute décision d ordre médical ou d utiliser un traitement, quel qu il soit. Nous ne pouvons garantir l exactitude ou l intégralité des renseignements publiés ou diffusés par CATIE, ni de ceux auxquels CATIE permet l accès. Toute personne mettant en application ces renseignements le fait à ses propres risques. Ni CATIE ni l Agence de santé publique du Canada ni leurs personnels, directeurs, agents ou bénévoles n assume aucune responsabilité des dommages susceptibles de résulter de l usage de ces renseignements. Les opinions exprimées dans le présent document ou dans tout document publié ou diffusé par CATIE, ou auquel CATIE permet l accès, sont celles des auteurs et ne reflètent pas les politiques ou les opinions de CATIE ou les vues de l Agence de santé publique du Canada. La reproduction de ce document Ce document est protégé par le droit d auteur. Il peut être réimprimé et distribué à des fins non commerciales sans permission, mais toute modification de son contenu doit être autorisée. Le message suivant doit apparaître sur toute réimpression de ce document : Ces renseignements ont été fournis par le Réseau canadien d info-traitements sida (CATIE). Pour plus d information, appelez CATIE au Auteur Révision Traduction Crédits Sean Hosein David McLay Alain Boutilier CATIE, vol. 19, n o 6 septembre/octobre 2007 La production de cette revue a été rendue possible grâce à une contribution financière de l Agence de santé publique du Canada. Que fait CATIE? Le Réseau canadien d info-traitements sida (CATIE) s est engagé à améliorer la santé et la qualité de vie des Canadiens qui vivent avec le VIH/sida. CATIE sert les personnes vivant avec le VIH/sida, de même que les organisations et les gens qui leur viennent en aide, en leur donnant accès à de l information sur le traitement exacte, impartiale et récente. CATIE fournit de l information par le biais d un site Web complet, d un service téléphonique bilingue sans frais, de publications électroniques et imprimées, d une bibliothèque nationale de référence et d ateliers tenus dans le cadre de conférences partout au Canada. Les publications de CATIE TraitementSida une publication scientifique vedette de CATIE traitant des récentes percées de la recherche et des traitements VIH/sida (8 numéros par an). Abonnez-vous à TraitementSida et recevez automatiquement un courriel vous avisant dès qu un nouveau numéro est disponible en ligne. Pour vous abonnez cliquez ou contactez CATIE à pour recevoir votre abonnement par la poste. Un guide pratique de la multithérapie anti-rétrovirale Cet ouvrage présente les dernières connaissances en matière de traitement, ainsi qu une description du virus et du système immunitaire, des stades de l infection au VIH, des tests utilisés pour évaluer l état de santé et des médicaments anti-vih. Un guide pratique des effets secondaires des médicaments anti-vih Cet ouvrage fait le point sur les effets secondaires des traitements. En plus de décrire une gamme de problèmes allant de la perte de l appétit aux troubles sexuels, le guide offre des conseils pour combattre et prévenir les effets secondaires. Également dans la série de guides pratiques : Un guide pratique de la nutrition Un guide pratique des thérapies complémentaires Un guide pratique des plantes médicinales Vision positive Santé holistique, informations et perspectives à l intention des PVVIH/sida. Feuillets d information et suppléments alimentaires Ces documents offrent un aperçu concis des affections, des symptômes, des médicaments, des effets secondaires, des thérapies complémentaires, des vitamines et des plantes médicinales, entres autres. pré*fix Un guide sur la réduction des méfaits à l intention des consommateurs de drogues séropositifs. Communiquez avec nous par courrier électronique : info@catie.ca via le Web : par téléphone : (sans frais) par télécopieur : par la poste : 555, rue Richmond Ouest, bureau 505, case 1104 Toronto (Ontario) M5V 3B1 Canada