Leçon 1 : La réaction inflammatoire, un exemple de réponse innée

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1 2 ème chapitre : LE MAINTIEN DE L INTEGRITE DE L ORGANISME : QUELQUES ASPECTS DE LA REACTION IMMUNITAIRE L organisme est constamment confronté à la possibilité de pénétration d organismes pathogènes (bactéries, virus, champignons, protozoaires) issus de son environnement ou à des modifications endogènes (cancers). Différentes barrières naturelles limitent la pénétration des organismes pathogènes : - mécaniques (peau, muqueuses, mouvements intestinaux.) - physicochimiques (acidité gastrique, enzymes digestives ) - écologiques (flore microbienne intestinale avec compétition ou sécrétion de substances antimicrobiennes ) Ces barrières peuvent être franchies notamment en cas de blessures. Leçon 1 : La réaction inflammatoire, un exemple de réponse innée L immunité dite innée intervient la première et de façon très rapide. Ce qualificatif «d innée» est lié au fait qu elle est présente dès la naissance et ne nécessite pas d apprentissage, elle est héritée génétiquement et immédiatement réactive (effectrice). AP 1 : Blessure par objet pointu Docteur House Problème : Comment l organisme réagit-il rapidement à la pénétration de Bactéries pathogènes suite à la blessure de la peau par un objet pointu? Stratégie : on observe un prélèvement de sang et de ganglion lymphatique ( lymphe), on s attend à observer des leucocytes mais pas de bactéries. On observe un prélèvement de pus au niveau de la plaie, on s attend à y trouver des «éboueurs cellulaires» = leucocytes / phagocytes et des bactéries Recherche d une éventuelle septicémie chez le patient du docteur House Bilan : pas de septicémie, infection locale au niveau de la plaie = réponse inflammatoire aigüe phagocytose des bactéries / éboueurs cellulaires = phagocytes = granulocytes + monocytes macrophages

2 I) le déclenchement de la réaction inflammatoire aigüe Réaction locale, présence de pus (leucocytes, phagocytes, bactéries ) A) une reconnaissance préalable de signaux de danger Suite à une blessure, des pathogènes (bactéries, champignons, virus ) pénètrent dans l organisme via la peau ou les muqueuses (poumons, intestins ). Dès son entrée, il est reconnu par les cellules sentinelles = cellules tissulaires de l'immunité innée comme les cellules dendritiques*, les macrophages** et les mastocytes***. * ** *** Ces cellules sont capables d identifier les pathogènes, grâce à des récepteurs (PPRs = Pattern Recognition Receptor) qui reconnaissent des motifs moléculaires caractéristiques des micro-organismes (PAMP = Pathogen Associated Molecular Pattern) = 1 er signaux de danger. Les PAMP sont des molécules accessibles et souvent très représentées sur les micro-organismes. Ils sont très conservés au cours de l'évolution car indispensables à la survie des micro-organismes et ils n'existent pas sur les cellules humaines saines. Chaque groupe de micro-organismes possède un certain nombre de PAMP caractéristiques. Par exemple, un ARN double brin ou des fragments d ADN non méthylés sont caractéristiques des virus, les mannanes sont des constituants importants des champignons, le lipopolysaccharide (LPS) est typique des parois des bactéries Gram négatif. Ces mécanismes de reconnaissance et d'action sont très conservés au cours de l'évolution ( mêmes récepteurs chez la Drosophile et l Homme). Les voies de l immunité innée de la drosophile (à gauche) et de la souris (à droite) ont beaucoup de points communs. NB : - autres signaux de danger : lésion de tissu, cancer - les macrophages tissulaires ont pour origine les monocytes circulants (sang et lymphe) qui ont passé la paroi des vaisseaux, de même les mastocytes ont pour origine les granulocytes circulants.

3 B) une cascade de réactions en chaînes Ces cellules sentinelles sécrètent des molécules ou médiateurs chimiques de l inflammation (prostaglandines, histamines ) à l'origine de symptômes stéréotypés de l inflammation (rougeur, chaleur, gonflement, douleur). Ces médiateurs chimiques activent aussi les acteurs cellulaires de la phagocytose. Granulocytes (G) et monocytes (M) Granulocyte et monocytes affluant dans les vaisseaux sanguins dilatés (vasodilatation) et quittant le vaisseau pour envahir le tissu infecté

4 C Les mécanismes de la phagocytose : La phagocytose par les granulocytes, macrophages et cellules dendritiques déjà présents dans les tissus ou arrivés sur place, permet l élimination des pathogènes.

5 Cytoplasme Lysosome avec enzymes digestives 3 DIGESTION 4 REJET DES DEBRIS CELLULAIRES / EXOCYTOSE Noyau 2 INGESTION / ENDOCYTOSE Phagosome 1 ADHESION (Bactérie sur phagocyte) La phagocytose (exp de la cellule dendritique) CL : La réaction inflammatoire aiguë est un mécanisme essentiel de l immunité innée. Très rapidement mise en œuvre, elle est la première à intervenir lors de à la perception de signaux de dangers (lésions des tissus, infection, cancer).

6 II) les suites de la RIA Une fois activées par les 1ers signaux de danger, des cellules dendritiques vont quitter la zone lésée pour rejoindre les organes lymphoïdes secondaires (ganglion lymphatiques ). Les cellules dendritiques se transforment en CPA = CELLULES PRESENTATRICES D ANTIGENE : elles présentent dans une corbeille moléculaire ou CMH (complexe majeur d histocompatibilité) caractéristique et spécifique de l individu un antigène = molécule caractéristique et spécifique du pathogène (ou de la cellule cancéreuse). CMH avec un antigène (peptide viral)

7 Cytoplasme Lysosome avec enzymes digestives 3 DIGESTION 4 REJET DES DEBRIS CELLULAIRES / EXOCYTOSE Noyau 2 INGESTION / ENDOCYTOSE Phagosome CMH présentant l antigène 1 ADHESION (Bactérie sur phagocyte) Antigène (marqueur spécifique de la bactérie) Du phagocyte (cellule dendritique) à la cellule présentatrice d antigène III) rôle et mode d action des anti-inflammatoires Pb : Quel intérêt peut-on trouver à prendre un médicament anti- inflammatoire après une blessure? AP2 : effets de 2 anti-inflammatoires docteur House Stratégie : Il faut expliquer pourquoi les relations entre l aspirine et 2 enzyme Cox1 et Cox2 font disparaître la douleur du patient mais entraînes des troubles gastriques et respiratoires. Alors que les relations du Celecoxib avec ces mêmes enzymes ne présentent que des avantages. On visualise avec Rastop la position du substrat = acide arachidonique dans le site actif de Cox1 et on vérifie de la même façon que l aspirine occupe aussi ce site actif ce qui bloque son action. On pourra alors en déduire qu elle peut aussi occuper le site actif de Cox2 et ainsi bloquer son action. Les documents permettront de montrer que le Celecoxib ne peut occuper que le site de Cox2

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9 L aspirine occupe bien les sites actifs de cox1 et de cox2 ce qui explique l état du patient (baisse de la douleur mais problèmes gastriques et pulmonaires). Le célécoxib n occupe que le site actif de cox2 (pas complémentaire de celui de cox1) : il limite uniquement les symptômes de l inflammation. Les anti-inflammatoires réduisent la RIA par diminution de la sécrétion des médiateurs chimiques de l inflammation (prostaglandines ). Ils en diminuent ainsi les symptômes (œdème, douleur, impotence fonctionnelle) tout en n entravant pas la défense immunitaire qui se met en œuvre et protège l organisme.

10 CL : La réaction inflammatoire aigüe est une première ligne de défense qui agit d'abord seule puis se prolonge pendant toute la réaction immunitaire