Faculté de Médecine de Marseille

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1 Tumeurs du poumon primitives et secondaires (157) Professeurs J.P. Kleisbauer, R. Giudicelli et Docteurs M.J. Payan, R. Choux, Th. Pignon Juin 2005 Objectifs : Diagnostiquer une tumeur du poumon primitive et secondaire Argumenter l attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient 1. Les cancers bronchiques primitifs 1.1. Introduction Les cancers du poumon sont, parmi les cancers les plus fréquents, ceux dont le pronostic reste redoutable. Il s'agit de cancers dont la découverte, demeure de nos jours tardive, avec pour la grande majorité d'entre eux, un diagnostic à un stade où ils ne sont plus curables. La chirurgie est la seule méthode thérapeutique qui permet la guérison, or seule une petite proportion de malades (20% environ) peut en bénéficier. En outre, ce n'est pas une maladie qui se prête au dépistage et depuis plusieurs décennies, le nombre de patients que l'on peut confier au chirurgien n'a pas augmenté de manière sensible. Le seul moyen réellement efficace pour lutter contre cette maladie est la prévention primaire contre le tabagisme. Toutefois, les campagnes visant à restreindre la consommation de tabac se heurtent à des intérêts contradictoires pour la société. Les situations cliniques et pronostiques sont cependant suffisamment bien codifiées actuellement pour permettre à la majorité des malades de bénéficier des traitements que l'on est amené à leur proposer Epidémiologie Epidémiologie descriptive Le cancer bronchique est en France, comme dans tous les pays industrialisés, la première cause de décès par cancer chez l homme. Les cancers bronchiques non à petites cellules (CNPC) représentent 75 à 80 % de ces cancers, soit environ cas par an en France ( aux USA). Le sex-ratio est défavorable aux hommes (7/1), néanmoins, il existe une stabilisation de la mortalité par cancers bronchiques chez l homme, alors que celle-ci continue d augmenter chez la femme. Enfin, l incidence de ce cancer augmente avec l âge. Il est à noter qu aux états unis le nombre de décès par cancers du poumon chez la femme est supérieur au nombre de décès par cancers du sein Epidémiologie analytique (étiologie) Le tabac est responsable de 95 % des cancers bronchiques. La durée de l intoxication tabagique semble être le facteur le plus péjoratif. Il n existe pas de dose seuil mais plus on fume plus on a de chance de faire un cancer, il en est de même pour l âge de début du tabagisme. Les cigarettes sont plus cancérigènes que la pipe ou le cigare. Les filtres réduisent un peu le risque cancérigène; la présence de tabac dit léger explique que les cancers sont maintenant plus périphériques avec une prédominance d adénocarcinomes (inhalation plus profonde pour compenser une teneur en nicotine plus faible). Certains agents d origine professionnelle peuvent être à l origine de cancers bronchiques, qui ont alors la possibilité d'être reconnus comme maladie professionnelle (n du tableau du régime général de la sécurité sociale) : rayonnements ionisants (6), chrome (10ter), goudrons DCEM 2 Module n 10 1

2 et huile de houille (16bis), arsenic (20bis), amiante (30 et 30bis), nickel (37ter), fer (44bis), cobalt (70 ) et bis-chlorométhyl-éther (81). Les cancers professionnels représentent 15 % des cancers du poumon, le plus fréquent est actuellement le cancer bronchique chez les sujets exposés à l amiante, dans ce cas le cancer survient après un temps de latence très grand (plus de 10 ans ) et est le plus souvent associé à un tabagisme (effet multiplicateur ou suppra-additif en terme de risque relatif). Certains agents cancérigènes d origine professionnelle induisent de manière préférentielle des cancers bronchiques à petites cellules (CPC) (bis-chlorométhyléther). Enfin, il existe certainement des prédispositions génétiques individuelles mais les familles à cancer du poumon sont moins fréquentes que pour les cancers du sein ou les cancers coliques Dépistage et prévention Les stratégies de diagnostic précoces sont peu performantes dans cette situation, y compris dans les groupes à risque. La cytologie des crachats avec fibroscopie si anomalie, les clichés thoraciques systématiques, la fibroscopie régulière avec brossage et lavage bronchique n'ont pas permis de mettre en évidence une amélioration du pronostic lors de la découverte du cancer. De se fait, la seule stratégie valable est celle de la prévention primaire par suppression des facteurs de risque connus et en particulier du tabagisme Anatomie pathologique Les cancers non à petites cellules représentent 80 % des cas On regroupe sous ce terme différentes tumeurs dont le pronostic et la conduite thérapeutique sont identiques carcinomes épidermoïdes cancer classique du fumeur.ils se développent à partir d un épithélium bronchique en métaplasie malpighienne ; de topographie volontiers bronchique proximale, lobaire ou segmentaire, plus rarement périphérique ; d aspect blanchâtre et friable, souvent nécrosé ; histologiquement ils se caractérisent par des ponts d union intercellulaire ou l élaboration de kératine, avec trois degrés de différentiation.ils représentent 40% des cas adénocarcinomes ils peuvent être de topographie centrale ou périphérique ; histologiquement ils se caractérisent par la formations de structures glandulaires, acineuses ou papillaires et/ou la présence d une sécrétion de mucus (colorations du PAS et Bleu Alcian) ; ils représentent 35 à 40% des cas le terme de carcinome bronchiolo-alvéolaire (dans la nouvelle classification OMS 1999) est réservé à une prolifération de cellules mucosécrétantes ou non, se développant à la surface des alvéoles sans modifications architecturales, stroma-réaction ni invasion vasculaire ou pleurale carcinomes pléomorphes et sarcomatoïdes ensemble de tumeurs malignes peu différenciées, non à petites cellules ; intérêt des marqueurs épithéliaux en immunohistochimie qui permet de les différencier d un authentique sarcome DCEM 2 Module n 10 2

3 carcinome adéno-squameux associant un contingent épidermoïde et glandulaire ; siège périphérique carcinomes à grandes cellules diagnostic d exclusion retenu devant l absence de critères permettant d évoquer un carcinome épidermoïde, glandulaire ou un CPC tumeurs neuro-endocrines carcinome neuro-endocrine à grandes cellules : tumeur d architecture neuro-endocrine, faites de cellules de grandes taille, à forte activité mitotique ; les marqueurs immunohistochimiques de différenciation neuro-endocrine (chromogranine, synaptophysine, molécule NCAM) sont une aide importante au diagnostic de cette entité Le cancer à petites cellules représente 20 % des cas Le CPC est une tumeur neuro-endocrine de haut grade de malignité. développement surtout sur les bronches proximales avec aspect d engainement tumoral, de coulées blanchâtres lardacées s étendant vers le parenchyme, le médiastin, les ganglions ; histologiquement ils sont caractérisés par des nappes cellulaires denses de petits éléments aux noyaux ronds ou allongés (oat), hyperchromatiques à forte activité mitotique, associées à des plages de nécrose Relations entre formes histologiques et les particularités évolutives Les cancers à petites cellules ont un temps de doublement très court de 8 jours à 1 mois, ils sont donc potentiellement métastatiques au moment du diagnostic. Ils sont très sensibles à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Les cancers non à petites cellules évoluent plus lentement, ils sont longtemps localisés bien que leur tropisme lymphatique soit important puisque l'envahissement ganglionnaire est fréquent lors du diagnostic. Le potentiel métastatique de ces tumeurs est également considérable. Lorsque ces cancers sont diagnostiqués tôt, avant toute dissémination régionale ou à distance, un traitement local peut être suffisant. Les cancers à grandes cellules ont un plus mauvais pronostic, dû essentiellement à leur pouvoir métastatique d'emblée très élevé Diagnostic Diagnostic clinique, signes d'appels 10 % des patients sont asymptomatiques au moment du diagnostic, et la maladie est découverte de manière fortuite. Dans les autres cas, les symptômes apparaissent rapidement manifestations thoraciques Les manifestations broncho-pulmonaires viennent au premier plan, avec par ordre de fréquence la toux, les douleurs thoraciques, les hémoptysies et la dyspnée (la toux et l expectoration abondante sont fréquentes dans les carcinomes bronchiolo-alvéolaires). Il peut s'agir d'une symptomatologie simulant une pneumopathie fébrile. DCEM 2 Module n 10 3

4 Les manifestations en rapport avec une extension loco-régionale ne sont pas rares : Vers le médiastin dysphonie par atteinte du nerf récurrent gauche, syndrome cave supérieur avec circulation collatérale, œdème de la face et du tronc, yeux injectés, céphalées. Il est beaucoup plus fréquemment observé dans les cancers à petites cellules où il peut constituer un mode de découverte dans environ 15% des cas o paralysie phrénique avec un hoquet ou une dyspnée. o péricardite avec des douleurs thoraciques, une dyspnée et parfois un état de choc, classiquement les bruits du cœur sont assourdis. o Dysphagie par atteinte œsophagienne et plus rarement fistule oesobronchique Vers la plèvre et la paroi thoracique Elle se traduit par des douleurs et un frottement pleural au début, puis une pleurésie associant une dyspnée avec la triade classique constituée d'une abolition des vibrations vocales, d'une matité et d'une abolition du murmure vésiculaire. L atteinte de la paroi entraîne des douleurs intercostales et parfois des tuméfactions sous cutanées aux points de ponction Vers le creux sus claviculaire Une forme clinique particulière est constituée par le syndrome de Pancoast-Tobias qui associe une tumeur de l apex, une lyse des arcs postérieurs des deux premières cotes, un syndrome de Claude-Bernard-Horner et une névralgie C8-D Vers les vertèbres Avec la possibilité de douleurs très importantes et parfois d impotence fonctionnelle en rapport avec une intrusion de la tumeur dans le canal médullaire manifestations générales Asthénie, anorexie, amaigrissement et anémie constituent rarement une modalité de découverte isolée de la maladie. L'anorexie est toutefois souvent associée aux autres signes cliniques. L existence de manifestations vasculaires thrombotiques récidivantes n est pas rare de même que les épisodes fébriles à répétitions. Le dégoût brutal du tabac est aussi un très bon signe clinique d'alarme Métastases La moitié des CNPC présente des localisations secondaires au moment du diagnostic, avec par ordre de fréquence : os, foie, système nerveux central et surrénales. Les plèvres, la moelle osseuse et le système cutané peuvent être atteints. Les métastases sont prévalantes et conduisent au diagnostic dans 15 % des cas. Le cancer à petites cellules est métastatique dans 70 % des cas au moment de sa découverte Syndromes paranéoplasiques Il précèdent parfois la découverte du cancer les syndromes ostéo-articulaires hippocratisme digital : fréquent, d une grande valeur s il est apparu récemment. DCEM 2 Module n 10 4

5 Ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique: arthralgies symétriques des grosses articulations, extrémité des doigts en baguette de tambour et appositions périostées sur les os longs font le diagnostic. Elle est fréquente dans les CNPC Les syndromes endocriniens Gynécomastie Syndrome de sécrétion inappropriée d ADH (Schwartz-Bartter) : très évocateur de CPC, il se manifeste par une hyponatrémie et une hypochlorémie plus ou moins associée à des troubles de conscience (asthénie, somnolence, confusion ) et à des nausées et vomissements. Il n y a pas d'œdème. Ce syndrome est amélioré par la chimiothérapie si elle est efficace. Syndrome de Cushing paranéoplasique : Peu fréquent, il est caractérisé par une hypertension artérielle, une mélanodermie, une hyperglycémie et une alcalose hypokaliémique. Les signes cliniques classiques étant plus rares. L hypercalcémie para néoplasique : s observe parfois dans les cancers épidermoides. Elle doit être différenciée de l hypercalcémie par ostéolyse. Elle se présente avec des signes psychiques (somnolence, confusion) et digestifs à type de nausées et vomissements. Il existe également une hypophosphorémie Les syndromes neurologiques Syndrome pseudomyasthénique de Lambert-Eaton : Affection auto-immune caractérisée par une fatigabilité musculaire proximale des membres inférieurs, des myalgies et des paresthésies. Elle est en rapport avec une IgG anti-canaux calciques se traduisant par une atteinte voltage-dépendants de la membrane présynaptique. Syndrome anti-hu et apparentés. Ils sont rares et de manifestations variées. Il s'agit le plus souvent de neuropathies périphériques sensitivo motrices (syndrome de Denny- Brown), elles sont parfois motrices pures ou sensitives pures. Les syndromes neuromusculaires sont plus fréquents dans les cancers à petites cellules. Il faut distinguer les syndromes paranéoplasiques directs en rapport avec la sécrétion d un produit par la tumeur qui apparaissent avec la tumeur et disparaissent si on la traite ( les syndromes endocriniens par exemple), des syndromes paranéoplasiques indirects par auto anticorps qui peuvent survenir bien avant l apparition de la tumeur mais aussi à la guérison de celle-ci ( tel les syndromes neurologiques anti HU ou anti YO). Au total, un cancer bronchique peut débuter sous divers aspects qui ne conduisent pas forcément le malade à consulter un spécialiste rapidement, ce qui explique le retard au diagnostic si souvent observé Les signes évocateurs, L'examen clinique Les signes cliniques sont variables en fonction de la situation et de l'évolution de la tumeur: L'examen de l'appareil respiratoire permet de retrouver : un wheezing à l auscultation qui correspond à un sifflement aux deux temps respiratoires témoin d une sténose d une grosse bronche. un syndrome de condensation pulmonaire une pleurésie également évocatrice. Cet examen peut se révéler tout à fait normal dans un grand nombre de cas. DCEM 2 Module n 10 5

6 La palpation des aires ganglionnaire permet parfois de retrouver une adénopathie susclaviculaire et plus rarement à ce stade une adénopathie axillaire. L'examen clinique général recherche une hépatomégalie ou des douleurs osseuses provoquées, témoins d'une dissémination métastatique précoce. Enfin, l'examen général permet également d'apprécier des facteurs pronostiques essentiels comme une perte de poids importante récente, une altération de l'état général (appréciée en fonction du score OMS ou de l'index de Karnofski).On peut mettre en évidence également un hippocratisme digital Examens paracliniques hiérarchisés radiologiques Une radiographie thoracique standard de face et de profils est indispensable. De nombreuses images peuvent se rencontrer mais aucune n est spécifique de cancer bronchique. Les plus fréquentes sont : les gros hiles mal limités l image ronde périphérique l atélectasie la pleurésie Mais on peut aussi rencontrer : un emphysème péri lésionnel un pneumothorax spontané une pneumopathie bilatérale une lymphangite carcinomateuse une caverne une coiffe de l apex. La radiographie normale est possible dans les zones d ombre de la radio en particulier en arrière du cœur et dans les gouttières vertébrales. Il en est de même si la tumeur est de taille inférieure a 5 mm et si la tumeur est uniquement endobronchique Endoscopiques Réalisée avec un fibroscope souple sous anesthésie locale, elle constitue l'examen clef permettant la visualisation directe de la tumeur, sa topographie bronchique exacte et permet sa biopsie dont seul l'examen permettra d'apporter le diagnostic de certitude du cancer. Elle est systématiquement couplée avec une aspiration bronchique aux fins d'examen cytologique. Elle permet d'obtenir le diagnostic dans plus de 80% des cas. Les aspects habituellement rencontrés sont : Un bourgeon endobronchique, irrégulier, hémorragique, avec des plaques friables de nécrose ; ce bourgeon sténose plus ou moins la bronche sur laquelle il est implanté. Une infiltration d allure inflammatoire, ulcérant la muqueuse bronchique, avec une sténose en entonnoir. Une compression extrinsèque avec ou sans aspect inflammatoire à ce niveau Dans le cas où la tumeur serait inaccessible au fibroscope (absence de tumeur endobronchique, tumeur très périphérique), d'autres explorations sont possibles. Peut-on discuter ici la place de la bronchoscopie rigide? DCEM 2 Module n 10 6

7 Invasifs chirurgicaux La médiastinoscopie sous anesthésie générale est indiquée pour les formations tumorales médiastinales La biopsie chirurgicale d'une adénopathie périphérique, le plus souvent susclaviculaire La thoracotomie exploratrice en cas de tumeur très périphérique, seule possibilité pour examiner la tumeur le diagnostic positif (9 Connaître les moyens diagnostiques histologiques) Il est indispensable avant de traiter un malade. Il repose sur des critères cytologiques selon la classification de Papanicolaou P0 pas de cellules P1 cellules normales P2 cellules inflammatoires P3 à refaire, douteux P4 quelques cellules néoplasiques P5 véritable micro biopsie On peut obtenir le matériel nécessaire à un examen cytologique : dans l expectoration dans le produit de l'aspiration bronchique réalisée sous fibroscopie par lavage broncho-alvéolaire (fibroscopie) ou par brossage bronchique (fibroscopie). Par ponction trans-pariétale de la tumeur, par ponction pleurale ou ponction d une adénopathie Histologiques Seul l'examen anatopopathologique de la tumeur permet d'affirmer le diagnostic de cancer. Le tissu nécessaire pour l'examen est obtenu : par une biopsie réalisée au cours d une fibroscopie, sous contrôle visuel (bourgeon ou sténose), par une biopsie trans bronchique dans une bronche segmentaire sous scopie par biopsie d une adénopathie au travers de la paroi bronchique. A partir d une adénopathie sus claviculaire opérée. A partir d une adénopathie médiastinale prélevée sous anesthésie générale lors d'une médiastinoscopie. sur la pièce d exérèse de la tumeur pulmonaire ou d une métastase. Au terme de cet examen on peut classer le cancer en cancer à petites cellules ou en cancer non à petites cellules Le diagnostic différentiel Tumeurs malignes primitives o Lymphomes DCEM 2 Module n 10 7

8 o Maladie de Hodgkin o Thymome malin Tumeurs malignes secondaires o Tumeurs bénignes o Pathologie infectieuse o Tuberculose o Pneumopathie et abcés o Pleurésies o Pathologie parasitaire o Kyste hydatique 1.5. Formes cliniques le syndrome de Pancoast-Tobias Il associe classiquement : Une tumeur de l apex s étendant à la paroi supérieure du thorax Un syndrome radiculaire par envahissement du plexus brachial se traduisant par une douleur dans le territoire C8-D1 Un syndrome de Claude Bernard-Horner par atteinte sympathique, lui-même composé d'une énophtalmie, d'un myosis et d'un rétrécissement de la fente palpébrale. Radiologiquement, une opacité en coiffe de l apex avec ostéolyse des arcs postérieurs des deux premières côtes le cancer bronchiolo-alvéolaire Il ressemble à l adénomatose du mouton il s agit d un véritable cancer du poumon qui envahi l alvéole il se propage de proche en proche par voie aérienne, reste très longtemps localisé au poumon et peut être bilatéral. Il donne peu de métastases et d envahissement médiastinal. C'est une variété très hypersécrétante Radiologiquement, il peut y avoir une opacité ronde, mais aussi une opacité pneumonique avec bronchogramme aérique Le syndrome cave supérieur les cancers synchrones Il peut se développer deux cancers de nature histologique différente dans deux bronches séparées par du tissu sain les cancers métachrones Développement après guérison d un cancer d un nouveau cancer de nature histologique différente Bilan pré-thérapeutique Il a pour but de rassembler les éléments pronostics nécessaires à la détermination de la stratégie thérapeutique. DCEM 2 Module n 10 8

9 Clinique Il s'agit essentiellement d'apprécier l'état général du patient afin d'évaluer les possibilités de l'application du traitement. On évalue : la perte de poids dans les 6 mois qui précèdent le diagnostic l'indice de performance (Karnofski ou OMS) Biologie L évaluation des fonctions hématologique, hépatique, et rénale est de rigueur, de même que la réalisation d un bilan phospho-calcique. Les marqueurs tumoraux les plus sensibles et les plus spécifiques sont le Cyfra 21-1 pour les carcinomes épidermoide, l antigène carcino-embryonnaire (ACE) pour les adénocarcinomes, et l énolase spécifique des neuronnes (NSE) dans les CPC. Ils n ont aucun intérêt dans le dépistage, le diagnostic ou le bilan d extension. Leur utilisation doit être restreinte à l appréciation de l efficacité thérapeutique et éventuellement au suivi des malades Radiologie Les examens radiologiques sont essentiels pour évaluer l extension loco-régionale et à distance de la tumeur qui va conditionner la resécabilité du cancer Extension loco-régionale La radiographie standard reste la technique d imagerie de première intention avec la fibroscopie bronchique. Mais c est surtout la tomodensitométrie (TDM) thoracique, sans et avec injection de produit de contraste, qui permet de préciser l extension tumorale. L'étude doit se faire en fenêtre parenchymateuse pour apprécier la taille tumorale. L'étude en fenêtre médiastinale apprécie son extension vers le médiastin et ses rapports avec la carène ou les gros vaisseaux.. L'extension à la paroi thoracique n'est pas toujours facile à préciser, de même que la délimitation entre une atélectasie et la masse tumorale. L'étude en fenêtre médiastinale permet également de mettre en évidence des ganglions pathologiques. Une adénopathie de taille supérieure à 1,5 cm est généralement considérée comme pathologique et nécessite une vérification si possible par médiastinoscopie. L Imagerie par Résonance Magnétique apporte des éléments complémentaires lorsqu'il s'agit de connaître précisément l'invasion des structures médiastinales ou de la paroi thoracique qui ne peut être affirmée par l'examen scannographique. L'échographie garde des indications très spécifiques. La fibroscopie bronchique permet de voir les tumeurs proximales sous forme de bourgeon ou de sténose, de pratiquer les divers examens à visées diagnostiques, de préciser la position de la tumeur vis a vis de la carène et d effectuer des prélèvements en périphérie. La fibroscopie œsophagienne peut être indiquée en cas de dysphagie liée à une compression extrinsèque ou un envahissement œsophagien, car elle permet des gestes thérapeutiques palliatifs comme la dilatation et la mise en place d une prothèse l extension à distance La recherche de métastases à distance doit être guidée par la présence de signes cliniques : Localisations secondaires cérébrales : leur recherche repose en premier lieu sur le scanner en coupes fines, après injection d iode. L IRM permet de préciser certaines anomalies du fait de sa plus grande sensibilité. DCEM 2 Module n 10 9

10 Localisations secondaires osseuses : la scintigraphie osseuse permet d explorer l ensemble du squelette. Sa faible spécificité nécessite parfois de préciser la nature de certaines hyperfixations par la radiographie standard, la TDM ou l IRM. Localisations secondaires hépatiques: elles sont détectées par l échographie, actuellement délaissée au profit du scanner permettant des examens comparatifs plus fiables (non dépendant de l opérateur). Localisations secondaires surrénaliennes: l examen de choix est là encore le scanner. Les surrénales doivent être systématiquement explorées à l'occasion de la réalisation du scanner thoracique en pratiquant en continuité des coupes de la partie supérieure de l'abdomen. Le scanner thoracique permet de visualiser des métastases pulmonaires La biopsie osteomédullaire peut se faire dans le cadre des CPC à condition d employer des techniques immuno-histochimiques pour mettre en évidence les cellules néoplasiques. Enfin, l'examen à l'aide du PET- Scan vient d'être reconnu comme indispensable pour évaluer l'extension des tumeurs bronchique. Il peut différencier les tumeurs malignes de 10 mm des bénignes avec une sensibilité, une spécificité et une précision respectivement de 96,88 et 94%. Il permet de préciser au mieux la taille tumorale et ses rapport avec les perturbations ventilatoires pulmonaires. Il permet de mettre en évidence des adénopathies médiastinales non prises en compte par le scanner, de même il permet de détecter des métastases à distances non visibles par les autres examens radiologiques. Son accès encore limité en France doit se développer prochainement sous l'impulsion des autorités sanitaires qui ont reconnu son utilité dans cette indication (AMM) Classifications et facteurs pronostiques Au terme de ce bilan, les patients doivent être classés selon la classification T (tumor) N (nodes) M (metastases), révisée en La ptnm est la classification réalisée au vu des prélèvements chirurgicaux ou de la pièce opératoire. T1 : Tumeur = 3 cm entourée de poumon ou de plèvre viscérale. T2 : Tumeur > 3 cm ou envahissant la bronche souche ou la plèvre viscérale ou associée à une atélectasie segmentaire ou lobaire. T3 : Tumeur envahissant la paroi thoracique (apex, diaphragme, plèvre médiastinale, péricarde pariétal), ou située à moins de 2 cm de la carène, ou associée à une atélectasie de tout un poumon. T4 : Tumeur envahissant le médiastin (gros vaisseaux, trachée, œsophage) ou un corps vertébral ou la carène, ou associée à un épanchement péricardique ou pleural malin, ou à des nodules dans le même lobe. N1 : ganglions hilaires homolatéraux. N2 : ganglions médiastinaux homolatéraux. N3 : ganglions hilaires, médiastinaux controlatéraux, et ganglions sus-claviculaires. M1 : présence de métastases à distance. Dans le cadre des cancers non à petites cellules, afin de faciliter les discussions, les patients sont regroupés en stades de pronostic comparable. Stade I IA IB T1N0 T2N0 Stade II IIA IIB T1N1 T2N1 et T3N0 Stade III IIIA IIIB T3N1 et T1-3N2 T4N0-3 et T1-4N3 Stade IV IV T1-4N0-3M1 DCEM 2 Module n 10 10

11 Dans le cadre des cancers à petites cellules : CPC localisé: la maladie est limitée à un hémithorax, avec atteinte ganglionnaire hilaire ou médiastinales homo- ou controlatérales et/ou sus-claviculaires, CPC disséminé : dès que la maladie est étendue au-delà des sites mentionnés ainsi que les patients présentant un épanchement pleural homolatéral (quelle que soit la cytologie). Certains proposent de séparer les CPC disséminés en deux groupes : patients dont la maladie est étendue au-delà d un hémithorax tout en restant limitée à la cage thoracique, patients présentant des métastases à distance. Le scanner thoracique, abdominal et cérébral est donc indispensable pour évaluer correctement le stade TNM : le scanner thoracique permet de préciser le T (en particulier contact avec la paroi ou envahissement médiastinal). Il permet aussi de préciser le N, mais une adénomégalie n est pas synonyme d envahissement tumoral, en cas de doute il faut donc envisager une médiastinoscopie afin de réaliser des biopsies Evolution et facteurs pronostiques L évolution du cancer non à petite cellule se fait par étapes, il reste longtemps localisé, puis se développe au niveau régional (thoracique) avant de devenir métastatique. Le malade non traité peut décéder de métastases, de cachexie ou d une complication thoracique (hémoptysie, infection, asphyxie). La présence de métastases osseuses ou de compressions nerveuses peut entraîner des douleurs nécessitant le recours aux morphiniques. Le risque d'évolution défavorable est lié à l'impossibilité chirurgicale, à la présence de métastases (d'autant plus qu'elles sont nombreuses) ainsi qu'à des marqueurs élevés au moment du diagnostic. Un mauvais état général évalué par une perte de poids significative dans les mois qui précèdent le diagnostic et par un indice de performance bas (index de Karnofski <70%) sont également des critères de mauvais pronostic. L évolution du CPC non traité est rapide, puisque le malade est déjà potentiellement métastatique au moment du diagnostic. La survie médiane est de 3 mois en l absence de traitement. Les causes de décès sont identiques à celles des CNPC. Les cancers limités au thorax ont évidemment un meilleur pronostic que ceux qui sont déjà disséminés. L âge inférieur à 60 ans et le sexe féminin sont des facteurs de bon pronostic, de même que le respect des doses du traitement et une réponse thérapeutique à la deuxième cure Traitement Carcinomes non à petites cellules Critères de décision thérapeutique L ensemble de ces cancers a le même potentiel de guérison lorsqu ils sont traités par chirurgie à un stade localisé. Les patients qui ont une maladie localement avancée non résécable peuvent voir leur tumeur contrôlée par radiothérapie, mais en de faibles proportions. L adjonction d une chimiothérapie semble bénéfique pour ces patients. La chimiothérapie seule, donne dans tous les cas de faibles taux de réponses qui sont de toutes façons de courtes durées. On distingue donc trois groupes de malades : maladie localisée, curable par chirurgie DCEM 2 Module n 10 11

12 maladie localement avancée ou à extension locorégionale traitées par radiothérapie et chimiothérapie maladie métastatique traitée par chimiothérapie, la radiothérapie intervenant à titre palliatif si nécessaire. La décision thérapeutique est donc centrée sur les possibilités chirurgicales. Sinon, il faut évaluer les conditions d'application de la radiothérapie (qui présente peu de contreindications) et /ou de la chimiothérapie dont la réalisation peut être limitée par une toxicité particulière en présence d'une co-morbidité précise. L'opérabilité du patient s'évalue à deux niveaux: en appréciant des paramètres liés à la tumeur qui conditionne sa résécabilité et en évaluant les paramètres liés au malade (14 Connaître les éléments du bilan d opérabilité d un cancer bronchique) La résécabilité Elle est liée à l'extension locorégionale de la tumeur. Certaines tumeurs étendues sont accessibles à une chirurgie, toutefois le geste n'apporterait aucun bénéfice au patient. La résécabilité est en fait directement liée au stade tumoral et concerne les stades I, II et certains IIIA L'opérabilité Ce bilan consiste essentiellement à évaluer si la fonction respiratoire résiduelle après chirurgie est compatible avec une vie normale. Il comprend une appréciation de la fonction respiratoire, comprenant une exploration fonctionnelle respiratoire et des gaz du sang. Une scintigraphie de ventilation/perfusion peut être indiquée afin de déterminer la part des deux poumons dans la fonction ventilatoire. L épreuve d effort est réservée aux cas très limites sur le plan fonctionnel. Le deuxième volet comprend un bilan cardio-vasculaire, ECG et échographie cardiaque, indispensable chez des patients présentant souvent une co-morbidité en rapport avec les mêmes facteurs de risque. Les contre-indications à la chirurgie sont : l'envahissement pleural l'envahissement médiastinal La présence d'un envahissement ganglionnaire N3 La présence de métastase Une perturbation de la fonction respiratoire : o hypercapnie o VEMS prévisible post-opératoire < 1/3 VEMS théorique du malade o FEV1 < 2,5 l rendant la pneumonectomie impossible o FEV1 < 1l rendant toute chirurgie impossible Fonction cardiaque : o infarctus du myocarde récent o insuffisance cardiaque Techniques de traitement - Moyens thérapeutiques chirurgie La voie d abord est en général postéro-latérale. Il s agit d une chirurgie d exérèse (lobectomie, pneumonectomie) associée à un curage ganglionnaire extensif. Elle est parfois élargie (péricarde, paroi ). La morbidité (infections, fistules ) et la mortalité (4 %) périopératoires sont faibles surtout dans les lobectomies. DCEM 2 Module n 10 12

13 Radiothérapie La radiothérapie externe Elle est réalisée à l'aide des photons de l'accélérateur linéaire d'énergie supérieure ou égale à 10 MV. Le champ irradié comprend la tumeur et les aires ganglionnaires qui drainent directement le site tumoral. La dose totale délivrée dans le volume tumoral initial est de l'ordre de Grays, à raison de 1,8 à 2 Grays par jour, cinq jours par semaine, ce qui correspond à un étalement de 6 semaines - 6 semaines et demi. Les aires ganglionnaires proximales non envahies sont traitées de manière prophylactique avec une dose moindre de 50 Gy en 5 semaines. Les complications aiguës sont principalement digestives (œsophagite radique) et pulmonaire (pneumopathie radique beaucoup plus rares). Les séquelles tardives apparaissent plusieurs mois après la fin du traitement et sont constituées essentiellement de fibroses dont la traduction est pour la plupart uniquement radiologique. Ces doses délivrées à l'aide des techniques classiques permettent rarement de contrôler ces tumeurs puisque la stérilisation n'est possible que dans environ 10% des cas lorsque la taille tumorale reste de l'ordre de 3 cm. Il est parfois possible, en s'aidant de techniques dites "conformationnelles" qui épargnent mieux les tissus sains, d augmenter de manière utile les doses au niveau de la tumeur. Le multifractionnement (2 fractions quotidiennes par exemple) permet d'éviter les complications tardives de la radiothérapie lorsque l'on veut délivrer des doses totales quotidiennes supérieures à 2 Grays. Elle est également utilisée à titre palliatif pour traiter des métastases symptomatiques La curiethérapie Elle consiste à introduire une source radioactive au contact de la tumeur en endobronchique. Cette technique permet de délivrer de fortes doses au niveau du volume à irradier tout en épargnant les tissus sains en raison du fort gradient de dose. Elle est indiquée pour de petits volumes tumoraux résiduels après radiothérapie externe, ou au niveau de recoupes bronchiques chirurgicales non saines. Cette technique reste peu diffusée dans les centres de radiothérapie chimiothérapie Il s agit en général de polychimiothérapies comprenant un sel de platine (cisplatine) associé à une ou deux autres drogues : vinorelbine (CDDP-NVB), étoposide (CDDP-VP16), mitomycine et ifosfamide (MIP). Les taux de réponse objective se situe entre 30 et 40 %. Les toxicités sont hématologiques, digestives, et neurologiques pour les plus fréquentes. De nombreux cytotoxiques font l objet d essais thérapeutiques : carboplatine, taxanes, gemcitabine traitements symptomatiques Souvent indispensables : antalgiques (notamment les dérivés morphiniques), corticoïdes, oxygénothérapie La mise en place de prothèses endobronchique ou oesophagienne est parfois nécessaire. Le laser ou la curiethérapie endobronchique permettent de traiter des lésions bourgeonnantes et d enlever l obstacle respiratoire. DCEM 2 Module n 10 13

14 Stratégies thérapeutiques dans les cancers non à petites cellules On peut les résumer de manière extrêmement schématique comme suit : Stade I et II Chirurgie Stade IIIA opérables Chimiothérapie (?) Chirurgie Radio-chimiothérapie (?) Stade IIIA inopérables Et stade IIIB Stade IV Radio-chimiothérapie Chimiothérapie (?) = essais en cours. Les décisions thérapeutiques doivent faire le plus souvent possible l objet de discussions multidisciplinaires. Les cancers bronchiques non à petites cellules ont un pronostic réservé même lorsque la maladie est localisée. Des progrès ont été effectués dans leur prise en charge, mais des avancées décisives restent nécessaires. Elles passent par la réalisation d essais thérapeutiques dans le cadre d équipes spécialisées Dans les Cancers à petites cellules Moyens thérapeutiques chirurgie Elle ne peut être qu exceptionnelle dans le cadre d une maladie dont la dissémination métastatique infra-clinique est presque systématique chimiothérapie Elle repose sur l utilisation de polychimiothérapies, dont les associations de référence sont cyclophosphamide adriamycine - vincristine (CAV), cyclophosphamide adriamycine - étoposide (CAE) et cisplatine - étoposide (PE) Radiothérapie A visée potentiellement curatrice, elle délivre en général dans le thorax et aux niveau des aires ganglionnaires médiastino-susclaviculaires des doses minimales de 50 Gy en fractions de 2 Gy ou 1,8 Gy en 5 semaines. Bien que très radiosensibles, il ne semble pas qu'il faille diminuer la dose totale délivrée pour contrôler durablement ces tumeurs. En raison de leur temps potentiel de doublement très court, l'accélération du traitement serait utile pour limiter la repopulation tumorale. L irradiation pancérébrale à visée prophylactique est discutée chez les patients répondeurs complets (disparition de la tumeur primitive). Elle peut être utilisée à visée palliative, soit au niveau d'une tumeur médiastinale compressive, soit au niveau d'un site métastatique symptomatique. DCEM 2 Module n 10 14

15 Stratégies thérapeutiques : CPC localisés Le traitement associe la chimiothérapie et la radiothérapie thoracique, selon des modalités qui ne sont pas encore clairement admises par tous. Toutefois, il semble que la radiothérapie thoracique doive être réalisée précocement après la mise en route de la chimiothérapie CPC disséminés Le traitement repose exclusivement sur la chimiothérapie. Les traitements symptomatiques (notamment par radiothérapie) se discutent au cas par cas résultats CNPC Il est fonction de l extension de la maladie et donc du stade. Stade IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV Survie à 5 ans (%) Survie médiane > 5 ans 5 ans 2 ans 14 mois 10 mois 7 mois 6 mois CPC Localisé Disséminé Réponses complètes 60% 15 % Réponses objectives 90% 50 % Survie médiane 14 mois 6-8 mois Survie à 5 ans 20 % 0 % Prise en charge des récidives Elle dépend du stade initial de la tumeur et des thérapeutiques délivrées lors de la prise en charge initiale de la maladie. Un malade opéré qui récidive dans le médiastin peut bénéficier d'une radiothérapie s'il n'en a pas eu une auparavant. On associe fréquemment une chimiothérapie. L'apparition de métastases est l'indication d'une chimiothérapie. Plus délicate est la décision chez un patient ayant été traité initialement par radiothérapie et/ou chimiothérapie. Dans ces conditions, la réalisation d'une chimiothérapie dite "de deuxième ligne" n'a pas fait la preuve d'un réel bénéfice pour le malade. le traitement de confort la douleur Elle est fréquente dans 50% des cancers du poumon. Il faut la traiter et ne pas hésiter à employer les morphiniques dans les douleurs de nociception ; de nos jours il est inadmissible qu un malade souffre. Dans les douleurs neurogènes il faut utiliser des anti épileptiques ou des anti dépresseur. La corticothérapie par son action anti inflammatoire est très souvent utile. S il s agit d une DCEM 2 Module n 10 15

16 métastase osseuse il faut savoir que la radiothérapie a un effet antalgique de même que les biphosphonates La dyspnée Elle peut avoir plusieurs causes : Une obstruction d une grosse bronche ou de la trachée, dans ce cas elle peut être améliorée par une cryothérapie, une désobstruction au laser, avec la possibilité de la mise en place d une prothèse. La curiethérapie endo bronchique agit plus lentement mais à l avantage de traiter la tumeur si celle ci est de petit volume. Une hypersécrétion avec des crachats visqueux nécessite des aspirations bronchiques, des fluidifiants et des aérosols L oxygénothérapie peut être indiquée s il existe une hypoxie soit par réduction importante du volume pulmonaire soit par effet shunt dans une zone mal ventilée mais encore perfusée. Il ne faut hésiter a faire une ponction pleurale ou péricardique s il y a un liquide abondant et envisager un talcage si la pleurésie récidive La dysphagie Elle est la conséquence de l envahissement œsophagien ou de la lésion de l œsophage par la radiothérapie il faut faire une endoscopie mettre parfois en place une prothèse, dilater l œsophage lorsque cela est possible et avoir recours à une alimentation parentérale La cachexie Elle survient le plus souvent dans l état terminal mais peut être une complication de la radiothérapie par sténose œsophagienne ou de la chimiothérapie par agression de la muqueuse L infection à candida est très fréquente il faut savoir calmer les brûlures œsophagiennes en utilisant les pansements œsophagiens, les anti acides, la morphine et les anti candida Aspects juridiques et éthiques Le cancer du poumon peut être d origine professionnelle Dans les tableaux 30 et 44, il est une complication de la maladie asbestosique ou de la sidérose. Dans les autres tableaux, il est reconnu comme directement responsable. La reconnaissance permet au malade d être pris en charge au titre des maladies professionnelles, ce qui est plus avantageux pour lui que dans le cadre de la prise en charge habituelle (indemnités journalières) de la sécurité sociale. En cas de contestation, le malade peut avoir recours au tribunal de la sécurité sociale. Le cancer du poumon est pris en charge à 100 % ( exonération du ticket modérateur ), chez le fonctionnaire il sera pris en charge dans le cadre des congés de longue durée. Les cancers du poumon peuvent survenir sur des cicatrices : donc être source de conflit et de demande d indemnité Economie de la santé Le cancer du poumon est très fréquent, le plus fréquent des cancers de l homme. L étiologie principale en est le tabagisme, qui rapporte à la collectivité par les taxes et par les emplois générés. Ceci est à opposer au coût de la maladie et de son traitement (en particulier les DCEM 2 Module n 10 16

17 chimiothérapies pour un rendement discutable). Dans l ensemble 85 % des malades décèdent, dont la plus grande partie dans la première année. Il est difficile de dire quel est le coût d une vie gagnée et quel est le bénéfice pour la société d un décès chez un malade ayant atteint l âge de la retraite. Figure1 Figure2 DCEM 2 Module n 10 17

18 Figure3 Figure4 DCEM 2 Module n 10 18

19 Figure5 DCEM 2 Module n 10 19

20 2. Tumeurs secondaires pleuro-pulmonaires Les cancers secondaires pleuro-pulmonaires sont fréquents. Ils viennent en 3ème position après les métastases ganglionnaires et hépatiques. Ils sont retrouvés dans 30% des autopsies de cancéreux. L'examen radiologique permet de les dépister rapidement lorsqu'ils se présentent sous forme de foyers multiples en lâcher de ballons. Cette métastase se présente parfois au début comme un foyer rond isolé. Elle pose alors de délicats problèmes de diagnostic. La présence d'une métastase pulmonaire change le pronostic de la maladie qu'il faut alors traiter en maladie métastatique Voies de propagation et implantation Propagation par contiguïté Les tumeurs du médiastin peuvent se propager au poumon en particulier le cancer oesophagien qui peut atteindre la partie inférieure de la trachée et la bronche principale gauche. Les cancers du sein peuvent atteindre la plèvre et le poumon par contiguïté, de même que des cancers sous-diaphragmatiques, en particulier de l'estomac Voies de propagation des métastases Propagation par voie sanguine C'est la voie la plus fréquemment empruntée lors de la dissémination. La voie sanguine, essentiellement veineuse peut être : de type cave, de type porte, intéressant essentiellement les tumeurs digestives. Les cellules néoplasiques embolisent, dans ce cas, de préférence dans le premier filtre, qui est le foie La voie lymphatique Elle peut être la seule suivie, comme dans le cas de rares tumeurs digestives. Dans certains cancers broncho-pulmonaires à l'origine de métastases également pulmonaires, le trajet suivi est : lymphatique, canal thoracique, puis voie veineuse. L'envahissement diffus donne l'aspect particulier de lymphangite carcinomateuse La voie aérienne est propre au poumon. Des fragments de cancers des voies aérodigestives supérieures peuvent tomber dans la trachée et les bronches et s'y greffer. De même, un cancer bronchique peut, par ce processus, s'implanter du côté opposé. À l'heure actuelle, cette théorie perd du terrain au profit d'un deuxième cancer bronchique synchrone. DCEM 2 Module n 10 20

21 Tableau Origine des métastases pleuro-pulmonaires (selon Lebeau B., Brechot J.M., Rochemaure J. - EMC 6002 G70) Sein 19 % Appareil digestif 17 % Rein - Vessie 10 % Génital 10 % Sarcomes 9 % Poumons 6 % ORL 4 % Thyroïde 3 % Prostate 2 % Autres 6 % Indéterminées 15 % Implantation On assistera aux étapes suivantes : L'extension alvéolaire. Elle peut adopter deux modes : Intra-alvéolaire. Les cellules cancéreuses, après avoir effondré la paroi vasculaire, pénètrent dans l'alvéole et se substituent progressivement aux cellules normales. Inter-alvéolaire par envahissement des plans conjonctifs qui servent de soutien à l'alvéole. Il peut donner un aspect de réseau périalvéolaire réticulé ou de pseudomiliaire. L'extension bronchique se fait par voie lymphatique sous-muqueuse. Les remaniements pulmonaires provoqués par le développement du cancer secondaire sont de deux types : remaniement de la tumeur : nécrose et hémorragie; phénomène de compression : atélectasie, emphysème, sclérose Aspect anatomo-pathologique En théorie une tumeur métastatique reproduit l'aspect morphologique de la tumeur initiale. Certaines métastases sont de diagnostic assez facile en raison d'une certaine spécificité morphologique ou immunohistochimique voire biologique: tel est le cas notamment des mélanomes ou des dysembryomes. Dans le cas des métastases des carcinomes les plus fréquemment rencontrés : carcinome épidermoide et adénocarcinome notamment, l'examen pathologique peut éprouver de grandes difficultés à affirmer la nature secondaire de la tumeur, puisque ces entités se rencontrent elles mêmes au niveau du poumon. Dans le cadre des adénocarcinomes, quelques inflexions morphologiques, et l'utilisation de rares marqueurs immunohistochimiques peuvent être utiles : ainsi les métastases pulmonaires de certains carcinomes thyroidiens peuvent être positives avec la thyroglobuline ou la thyrocalcitonine ou encore les carcinomes prostatiques avec la PSA.On peut faire la recherche de recepteurs hormonaux sur les métastases supposées de carcinome mammaires. En dehors de ces quelques exceptions, il n' y a pas encore d'autres marqueurs spécifiques DCEM 2 Module n 10 21

22 même si des essais utilisant plusieurs couples de kératines sont tentés ( CK7 et CK20 notamment) Ce problème de reconnaissance peut être également posés avec les carcinomes neuro endocrines : même si leur plus grande fréquence topographique est pulmonaire, ils peuvent être ubiquitaires. Il conviendra de s'en référer au contexte clinique. Les métastases des sarcomes peuvent être d'identification plus difficile car il arrive que la tumeur en métastasant se dédifférencie. La connaissance du type histologique initial doit impérativement être communiquée. Il existe, de plus d'authentiques sarcomes pulmonaires primitifs même s'ils sont rares. Au niveau de la plèvre différencier la métastase d'un adénocarcinome d'un mésothéliome peut s'avérer ardue. Outre les arguments cliniques dont l'exposition à l'amiante, il est impératif d'utiliser toute une batterie d'anticorps pour diagnostiquer et faire reconnaître par un collège agréé les cancers primitifs Radiologie On peut décrire un foyer unique limité, nodule plus ou moins volumineux, régulier, périphérique, donnant une opacité radiologique isolée, taille 2 à 5 cm; au bout de quelque temps accompagné de métastases au début invisibles à la radio. A la coupe, aspect variable, blanchâtre, nacré ou rouge. Quelquefois nécrose centrale. Certaines formes histologiques ont un aspect particulier Le choriocarcinome donne une métastase très hémorragique entourée d'une réaction inflammatoire. Quoiqu'elle soit parmi les tumeurs les plus malignes, la métastase pulmonaire peut être métachrone tardive. Les métastases de sarcome ostéogénique forment de l'os dans le poumon. - Les métastases de chondrosarcome produisent une arborisation faite de dépôts cartilagineux, grisâtres, semi-transparents dans les artères pulmonaires. Il est difficile de les distinguer du très rare chondrosarcome primitif. Parfois la seule évidence de sarcome secondaire à l'autopsie est la découverte de pastilles blanc-grisâtre, translucides intraluminales. Formes multiples macronodulaires : aspect classique en lâcher de ballons. Formes diffuses : en grains de mil, disséminés sur la surface du poumon ou de la plèvre, bien visibles en thoracoscopie, souvent plus volumineuses, de la taille d'un pois : aspect micronodulaire souvent associé à un ou plusieurs nodules. Dernière forme due à l'extension lymphatique du processus carcinomateux : aspect radiologique de miliaire dû à l'entrecroisement des lymphatiques bourrés de cellules néoplasiques. Lésions pleurales Les cellules tumorales peuvent se répandre dans la cavité pleurale et s'implanter à la surface du poumon. La plupart de ces métastases se trouvent sur la surface viscérale. Dans quelques cas, elles peuvent prendre naissance à partir des lymphatiques diaphragmatiques venus de l'abdomen. Dans d'autres cas, en particulier pour les tumeurs à point de départ mammaire, l'invasion se fait : soit directement à travers la paroi thoracique, soit le plus souvent par atteinte des espaces lymphatiques sous-pleuraux. Ganglions Les métastases pulmonaires provoquent elles-mêmes une seconde génération de métastases au niveau des ganglions lymphatiques, hilaires et médiastinaux. DCEM 2 Module n 10 22