Encyclopédie de la. Nutrition. Clinique Féline. Pascale Pibot Vincent Biourge Denise Elliott

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1 Fermez cette fenêtre pour retourner sur IVIS Encyclopédie de la Nutrition Clinique Féline Pascale Pibot Vincent Biourge Denise Elliott DMV, Responsable des Éditions Scientifiques, Communication, Groupe Royal Canin DMV, PhD, Dipl. ACVN, Dipl. ECVCN Directeur Scientifique Nutrition-Santé pour le Centre de Recherche Royal Canin BVSc (Hons) PhD, Dipl. ACVIM, Dipl. ACVN Directrice Scientifique Royal Canin aux États-Unis Ce livre est reproduit sur le site d'ivis avec l'autorisation de Royal Canin. IVIS remercie Royal Canin pour son soutien.

2 Thomas A. LUTZ DMV, PhD sucré félin : stratégies nutritionnelles 1- Prévalence du diabète sucré félin Tableau clinique Spécificités du métabolisme félin Classification du diabète sucré Introduction au diabète sucré félin Aspects physiologiques du contrôle de l homéostasie nutritionnelle Physiopathologie du diabète sucré félin sucré transitoire Conséquences à long terme du diabète sucré Diagnostic du diabète sucré félin Stratégies thérapeutiques Aspects diététiques du traitement du diabète sucré félin Influence du niveau de protéines sur la fonction rénale Recommandations pratiques pour le chat diabétique Conclusion Questions fréquemment posées Références Informations nutritionnelles Royal Canin AGNE : acide gras non estérifié AGPI : acide gras polyinsaturé AGPI n-3 : acide gras polyinsaturé oméga-3 DS : diabète sucré DS1 : diabète sucré de type 1 DS2 : diabète sucré de type 2 DSID : diabète sucré insulinodépendant DSNID : diabète sucré non insulinodépendant FT : fibres totales ABRÉVIATIONS UTILISÉES DANS CE CHAPITRE GK : glucokinase GLP-1 : glucagon-like peptide-1 GLUT (1, 2 ou 4) : transporteur du glucose de type 1, 2, ou 4 HGPIV : épreuve d hyperglycémie provoquée par voie intraveineuse IAPP : islet amyloid polypeptide IGF-1 : insulin-like growth factor 1 IL-1 : interleukine béta MS : matière sèche PIG : peptide insulinotrope glucose-dépendant ou polypeptide gastrique inhibiteur PPAR : peroxisome proliferator-activated receptor gamma TNF- : tumor necrosis factor alpha TSA : test de stimulation à l arginine TSG : test de stimulation au glucagon TSI : test de stimulation à l insuline 181

3 sucré félin : stratégies nutritionnelles Thomas A. LUTZ DMV, PhD Thomas Lutz est diplômé de la faculté vétérinaire de l Université de Berlin depuis Il obtient son doctorat de médecine vétérinaire à l Institut de Physiologie vétérinaire de l Université de Zurich en En 1995, il effectue un PhD sur le diabète sucré félin à l Université du Queensland (Brisbane, Australie) et revient en 1999 à l Institut de Physiologie vétérinaire de l Université de Zurich en tant que directeur de recherches. Depuis 2004, il est Professeur de Physiologie vétérinaire appliquée à Zurich. Ses domaines de recherche privilégiés concernent la régulation neuroendocrinienne de la consommation alimentaire et le diabète sucré félin. Il a publié plus de 80 articles scientifiques dans des revues indexées. Le diabète sucré est une maladie endocrinienne fréquente du chat. Sa prévalence a augmenté au cours des 30 dernières années : elle est d environ 1 cas pour 200 chats. Cette augmentation pourrait être directement corrélée à celle de l obésité chez le chat. Le diabète félin ressemble en beaucoup de points au diabète sucré de type 2 de l homme (DS2), notamment du point de vue de la physiopathologie, des facteurs de risques et des stratégies thérapeutiques. Les recommandations nutritionnelles pour le chat diabétique ont évolué au cours de ces dernières années et l accent est maintenant mis sur des régimes relativement riches en protéines et pauvres en glucides. La définition d un aliment riche en protéines et pauvre en glucides varie selon les auteurs, mais d une façon générale, ces termes font référence à un taux protéique de 50 % ou plus sur matière sèche et à une part glucidique inférieure à 15 %. Les valeurs sont précisées dans ce chapitre à chaque fois que cela est nécessaire. Ce type de régime, associé à une thérapie insulinique rigoureuse et bien conduite, a conduit à une augmentation des cas de rémission du diabète sucré félin. Ce chapitre fait le point sur la physiopathologie du diabète sucré félin et ses stratégies thérapeutiques, en tenant compte des besoins nutritionnels du chat et des recommandations au sujet des aliments hyperprotéiques et hypoglucidiques. 182

4 1 - Prévalence du diabète sucré félin Le diabète sucré (DS) est une maladie endocrinienne fréquente du chat. Sa prévalence se situe environ entre 1: 400 et 1: 100 (Panciera et coll, 1990; Rand et coll, 1997). Une étude rétrospective réalisée à partir des cas recensés dans des écoles vétérinaires montre que la prévalence du diabète félin a augmenté plus de 10 fois au cours des 30 dernières années: moins d un cas sur mille en 1970, plus de douze cas pour mille en 1999 (Prahl et coll, 2003;2007). Sur la même période cependant, le taux de mortalité a chuté de plus de 40 % à moins de 10 %, prouvant que les chats diabétiques peuvent être traités avec succès. Ceci peut en partie s expliquer par une meilleure compréhension de la physiopathologie du diabète sucré. Les facteurs de risque à prendre en compte pour le développement de cette maladie sont l âge, le statut sexuel et l obésité (Tableau 1). Lien entre diabète sucré félin et obésité Ce dernier facteur de risque est probablement responsable de l augmentation de la prévalence du DS félin de nos jours car l obésité féline est directement corrélée à la résistance à l insuline (Scarlett et coll, 1994; Hoenig, 2006; 2007; voir aussi Physiopathologie du diabète félin), et l obésité est très fréquente dans la population féline actuelle: 20 à probablement % des chats sont en surpoids ou obèses (Baral et coll, 2003; Lund et coll, 2005; Diez et Nguyen, 2006; German, 2006). Influence de l âge Le DS félin touche en général des chats d âge mûr et avancé, avec un pic après 7 ans. Les chats de moins d 1 an ont 50 fois moins de chance de développer un diabète que les chats de plus de 10 ans (Prahl et coll, 2003). Influence du statut sexuel Le risque de développer un diabète semble plus élevé pour les chats mâles que pour les femelles. Bien que cette situation soit similaire en médecine humaine au moins avant l âge moyen de la ménopause, la raison de cette prédisposition liée au sexe chez le chat est pour le moment inconnue. Elle n est probablement pas directement liée à l imprégnation hormonale puisque la plupart des chats mâles sont castrés, et que la castration ne fait pas varier le risque de développement du diabète lorsque le poids et l âge sont comparables (Prahl et coll, 2003). TABLEAU 1 - FACTEURS DE RISQUE POUR LE DÉVELOPPEMENT DU DIABÈTE SUCRÉ (DS) CHEZ LE CHAT (Nelson, 2005; Rand et Marshall, 2005; McCann et coll, 2007) Âge Sexe Stérilisation Obésité Activité physique Le DS félin est plus fréquent chez le chat âgé Le DS affecte plus souvent les chats mâles que les femelles Facteur de risque indirect : la stérilisation favorise l obésité Les chats obèses ont un risque augmenté de développer un DS Le DS félin survient plus volontiers chez des chats sédentaires Race Burmese? Traitements Maladie sous-jacente acétate de mégestrol, glucocorticoïdes infection systémique, stomatite 1 - Prévalence du diabète sucré félin Influence de la race Peu d études se sont intéressées à d éventuelles prédispositions raciales pour le diabète félin. Bien qu une étude rétrospective américaine ne montre aucune augmentation de la prévalence chez certaines races de chats, mais à l inverse un risque plus faible chez les chats de race par rapport aux chats de maison (Prahl et coll, 2003), quelques données australiennes révèlent une prévalence plus importante chez le Burmese (Rand et coll, 1997) (Figure 1). Une prédisposition similaire a été relevée en Angleterre (McCann et coll, 2007). En l absence d autres études du même type ailleurs qu en Australie et en Angleterre, il n est pas possible de généraliser cette observation. Figure 1 - Chat Burmese Une étude australienne indique que les chats Burmese sont prédisposés génétiquement au développement du diabète sucré (Rand et coll, 1997). Cependant, d éventuelles prédispositions raciales sont toujours discutées. 183

5 2 - Tableau clinique Avec l aimable autorisation du Prof. C. Reusch, Vetsuisse-Faculty University of Zurich Figure 2 - Chat obèse diabétique (10 kg) de 11 ans Les chats obèses ont un risque accru de développer un diabète sucré. 2 - Tableau clinique (voir également: Nelson, 2005) La plupart des chats diabétiques ont plus de 7 ans. Les signes cliniques classiques incluent une polyurie osmotique qui se développe suite à l hyperglycémie, une polydipsie secondaire et souvent une polyphagie. Une forte proportion de chats diabétiques est obèse au moment du diagnostic (Figure 2). Une perte de poids peut survenir malgré l augmentation de l appétit, mais les chats sont souvent en surpoids lorsqu ils sont présentés au vétérinaire pour la première fois. La maigreur est exceptionnelle. Certains chats diabétiques sont léthargiques suite à la déshydratation. La neuropathie diabétique peut entraîner une faiblesse des postérieurs et une démarche plantigrade (Figure 3). Une atrophie des muscles des postérieurs peut être présente. La lipidose hépatique se traduit par une hépatomégalie. Les complications infectieuses telles que stomatites ou cystites se développent ultérieurement. (Avec l aimable autorisation du Prof. C. Reusch, Vetsuisse-Faculty University of Zurich). Figure 3 - Chat plantigrade à cause d une neuropathie diabétique. La démarche plantigrade est typique de la neuropathie diabétique du chat. 3 - Spécificités du métabolisme félin Adaptation à un régime carnivore Le chat est un carnivore, ce qui le distingue du chien qui est omnivore. Ses proies naturelles (par exemple, les souris), contiennent 70 à 80 % d eau. Par rapport à la matière sèche (MS), ce type de régime contient environ % de protéines, 35 % de matières grasses, mais moins de 10 % de glucides. En revanche, la plupart des aliments industriels secs pour chats contiennent des taux élevés de glucides, principalement représentés par l amidon des céréales. Ce taux est plafonné autour de 40 % sur MS dans le cas de croquettes hyperdigestibles pour chats. Les chats nour- FIGURE 4A - ABSENCE D HYPERGLYCÉMIE POSTPRANDIALE CHEZ DES CHATS RECEVANT UN ALIMENT RICHE EN PROTÉINES (54 % DE PROTÉINES ET 8% DE GLUCIDES SUR MATIÈRE SÈCHE) 5 4 Glycémie (mmol/l) valeur de base fin du repas 15 min 30 min 1 h 2 h 5 h Après 24 heures de jeûne, les chats ont accès à un repas test correspondant à 50% de leurs besoins quotidiens. Ce repas est proposé pendant 10 minutes pendant lesquelles toute la nourriture est ingérée. Ce graphique montre la glycémie de 10 chats sains juste avant et après la présentation du repas. Temps 184

6 ris avec un aliment riche en protéines (54 % MS) ne montrent pas d hyperglycémie postprandiale (Martin et Rand, 1999) (Figure 4A), sauf lorsque des quantités assez élevées de sucres simples sont ajoutées (Figure 4B). Ceci explique probablement en partie pourquoi les aliments hyperprotéiques, c est-à-dire proches du régime carnivore initial du chat, facilitent le contrôle de l homéostasie du métabolisme nutritionnel chez le chat diabétique (voir ci-dessous). Les chats ont généralement un besoin élevé en acides aminés indispensables, comme l arginine et la taurine. Un déficit en taurine a été incriminé en tant que facteur prédisposant au développement du DS. Cependant, le fait que la taurine soit utilisée pour la prévention ou le traitement de la rétinopathie ou de la neuropathie diabétiques (Franconi et coll, 2006) ne permet pas forcément d établir un lien de cause à effet. Aucune preuve expérimentale n existe à ce jour permettant une telle association chez le chat. Glyémie (mmol/l) FIGURE 4B - INFLUENCE DU RÉGIME ALIMENTAIRE SUR LA GLYCÉMIE POSTPRANDIALE CHEZ LE CHAT repas aliment additionné de glucose (20%) aliment riche en protéines Temps après la prise du repas (min) 4 - Classification du diabète sucré Intensité de la néoglucogénèse Chez le chat, la néoglucogénèse à partir des acides aminés ne faiblit pas même si l ingéré protéique est insuffisant (Rogers et coll, 1977). Absence d hyperglycémie postprandiale chez 12 chats recevant un aliment riche en protéines (54% protéines et 8% de glucides sur matière sèche), sauf si 20% de glucose est ajouté. L activité des enzymes de la néoglucogénèse est bien plus forte chez le chat que chez le chien (Washizu et coll, 1998; Washizu et coll, 1999; Takeguchi et coll, 2005). D un autre côté, la faible expression hépatique de la glucokinase (GK) ou la faible activité enzymatique hépatique du chat entraîne une insuffisance fonctionnelle de la GK (Washizu et coll, 1999; Schermerhorn, 2005; Tanaka et coll, 2005). Cependant, la régulation de l activité de la GK chez le chat semble différer de celle d autres espèces car l activité de la protéine régulatrice de la GK est très faible (Schermerhorn, 2005), ce qui, dans d autres espèces entraînerait une forte activité de la GK. L activité des autres enzymes clés de la glycolyse, comme l hexokinase, qui compense peut-être partiellement la faible activité de la GK, est plus forte chez le chat que chez le chien (Washizu et coll, 1999). Lenfant/RC 4 - Classification du diabète sucré Les différentes formes de diabète sucré ont été décrites de plusieurs façons chez l homme et dans d autres espèces. La terminologie suivante est basée sur la physiopathologie sous-jacente et sera utilisée dans tout ce chapitre. Le diabète sucré primaire peut être divisé en un diabète sucré de type 1 (DS1) et un diabète sucré de type 2 (DS2) (Tableau 2). Chez l homme, il était d usage de les nommer respectivement diabète juvénile et diabète de l adulte. Cependant, l augmentation massive de l obésité chez l enfant fait que jusqu à 50 % des enfants diabétiques souffrent maintenant d un DS2 alors qu ils n étaient de 5-10 % auparavant. Ces termes ne devraient donc plus être utilisés. sucré insulinodépendant (DSID) et diabète sucré non-insulinodépendant (DSNID) sont des termes purement descriptifs qui se réfèrent à la nécessité ou non de traiter le patient diabétique avec de l insuline pour contrôler le métabolisme. La pathophysiologie sous-jacente n apparaît pas dans ces termes qui ne sont donc pas utilisés dans ce chapitre. D un point de vue physiopathologique, le diabète le plus fréquent du chat ressemble au DS2 de l homme (pour rappel, voir Henson et O Brien, 2006). Il est développé dans le paragraphe suivant. Des modifications histologiques évoquant un syndrome de type DS1 au sein des îlots pancréatiques sont décrites chez le chat (Nakayama et coll, 1990), mais cela n est pas fréquent. De plus, les chats ne for- De par son régime carnivore traditionnel, le chat a développé une capacité de néoglucogénèse intense à partir des acides aminés. 185

7 5 - Introduction au diabète sucré félin DS primaire Autres causes de DS (autrefois appelées DS secondaires) Type de diabète Maladie antagoniste TABLEAU 2 - CLASSIFICATION DU DIABÈTE SUCRÉ FÉLIN Fréquence chez le chat Anomalies majeures DS de type 1 (DS1) rare destruction auto-immune des cellules du pancréas DS de type 2 (DS2) Infection Pancréatite, tumeur pancréatique Acromégalie au moins 90% des cas environ 10 % des cas dysfonctionnement des cellules insulinorésistance, amyloïdose des îlots pancréatiques insulinorésistance destruction des cellules effet antagoniste de la GH Induction par les stéroïdes ex: chats traités par la progestérone (acétate de mégestrol) DS = diabète sucré GH = hormone de croissance ment pas d auto-anticorps contre des antigènes des cellules ou contre l insuline (Hoenig et coll, 2000), ce qui va à l encontre de l hypothèse d une forme de diabète auto-immune typique du DS1. Enfin, il est maintenant admis que la physiopathologie du DS2 fait également intervenir un processus inflammatoire et à médiation immunitaire (Donath et coll, 2005). La présence d un processus inflammatoire n exclut donc pas un DS Introduction au diabète sucré félin Problèmes majeurs liés au diabète sucré félin D un point de vue physiopathologique, le diabète félin et le DS2 de l homme sont des maladies endocriniennes comparables. Afin de mieux comprendre les modifications sous-jacentes, des références à des données issues de modèles expérimentaux, le plus souvent de rongeurs, sont faites dans ce paragraphe. Les problèmes majeurs rencontrés chez le chat diabétique et lors de DS2 chez l homme sont: - résistance à l insuline entraînant une modification de l utilisation des nutriments dans les tissus sensibles à l insuline. - perturbation de la fonction des cellules du pancréas, entraînant des anomalies de la sécrétion d insuline et d amyline. - dépôt d amyloïde au sein des îlots pancréatiques résultant de la précipitation de l amyline (islet amyloid polypeptide) (Figure 5). D autres problèmes seront également discutés plus loin. Le fait que le dysfonctionnement des cellules précède ou non la perturbation de l activité de l insuline lors de DS2 fait encore débat. Ces deux anomalies sont généralement présentes au moment du diagnostic et contribuent à détériorer la situation métabolique. La glucotoxicité les rend également responsables de la pérennisation de la maladie qui est couramment observée. sucré félin et génétique Chez l homme, les facteurs génétiques prédisposant les individus au développement du DS2 font l objet de recherches intenses. Plusieurs mutations et polymorphismes génétiques ont été associés à un risque accru de développement du DS2 chez certains individus diabétiques (pour une revue complète, voir e.g. Barroso, 2005; Malecki, 2005). Cependant, l augmentation massive du DS2 chez l homme n est pas le résultat d un changement profond du contexte génétique, mais plus la conséquence d un changement de mode de vie incluant l abondance de nourriture et le manque d activité physique, qui le rend plus vulnérable à l obésité et donc au DS2. Un contexte génétique favorable par le passé peut donc avoir des effets néfastes aujourd hui. 186

8 Mode de vie Environnement Génétique Stérilisation OBÉSITÉ FIGURE 5 - DÉRÉGLEMENTS PHYSIOLOGIQUES MAJEURS LORS DE DIABÈTE FÉLIN Acides gras + triglycérides augmentés Diminution de l expression de la GLUT 4 (transporteur sensible à insuline) Détérioration des cellules Amyloïdose pancréatique + sécrétion inadéquate d insuline et d'amyline DIABÈTE Insulino-résistance 6 - Aspects physiologiques du contrôle de l homéostasie nutritionnelle Les connaissances relatives au rôle possible de la génétique sur le développement du diabète sont bien moins avancées chez le chat que chez l homme. Certains chats pourraient présenter une prédisposition à l intolérance au glucose: en effet, chez les chats ayant développé une diminution plus importante de la sensibilité à l insuline en prenant du poids, la sécrétion basale d insuline est plus élevée et la sensibilité à l insuline est plus faible pendant la 1 re phase de réponse (Appleton et coll, 2001b). Des résultats similaires sont décrits par Wilkins et coll (2004). De plus, quelques études suggèrent une prédisposition raciale des chats Burmese au DS (Rand et coll, 1997). Malgré ces pistes, le mode de transmission et la nature des gènes qui pourraient être impliqués ne sont pas connus. 6 - Aspects physiologiques du contrôle de l homéostasie nutritionnelle Avant de détailler la physiopathologie du diabète félin, quelques aspects du rôle des facteurs hormonaux clés sont brièvement résumés. Chez l animal en bonne santé, la sécrétion pancréatique d insuline est contrôlée par de nombreux nutriments (Figures 6 et 7). L action de l insuline sur les tissus cibles s exerce par l intermédiaire d un récepteur à l insuline. La fixation de l une sur l autre active la tyrosine kinase liée à ce récepteur et entraîne des effets immédiats (comme la translocation du transporteur de glucose sensible à l insuline GLUT4 et la modification de l activité des enzymes métaboliques) et des effets retardés sous l influence de la transcription génique. Ces derniers sont liés au facteur de transcription PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Ce facteur de transcription est la cible des thiazolidinédiones antidiabétiques qui augmentent la sensibilité à l insuline. Dérivés de la sulfonylurée Glucose Glut2 FIGURE 6 - RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION D INSULINE PAR LES CELLULES DU PANCRÉAS K+ ATP Ca 2+ Ca 2+ CaMK Insuline Sécrétion d insuline Phosphorylation des protéines Le glucose pénètre dans les cellules du pancréas grâce au transporteur du glucose GLUT2. Il est métabolisé via la glycolyse et le cycle de Krebs dans les mitochondries. L adénosine triphosphate (ATP) entraîne la fermeture des canaux K + sensibles à l ATP qui sont également les structures cibles des dérivés de la sulfonylurée. Il en résulte une dépolarisation qui ouvre les canaux Ca 2+ sensibles au voltage; le flux de Ca 2+ entraîne l activation des kinases dépendantes du Ca 2+ (CaMK) et enfin la sécrétion d insuline. 187

9 6 - Aspects physiologiques du contrôle de l homéostasie nutritionnelle FIGURE 7 - RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION D INSULINE PAR LES ACIDES AMINÉS (AA) ET LES ACIDES GRAS (AG) DANS LES CELLULES DU PANCRÉAS AG AA AG Na + AG-CoA K + Ca 2+ CTP-1 ATP Le métabolisme des AA et des AG conduit à la formation d ATP, comme le glucose (voir Figure 6). Certains acides aminés comme l arginine entraînent une dépolarisation directe (transport électrogène) de la membrane des cellules et induit un flux de Ca 2+. Les acides gras activés (AG-CoA) peuvent également libérer du Ca 2+ depuis le milieu intracellulaire. CPT-1: carnitine palmitoyl transférase-1 Ca 2+ CaMK AA Ca 2+ Insuline Sécrétion d insuline Phosphorylation des protéines Détection du glucose par le pancréas chez le chat Une forte augmentation de la sécrétion d insuline suit l administration intraveineuse ou orale de glucose chez le chat. De la même manière, l administration intraveineuse d acides aminés comme l arginine augmente la sécrétion d insuline chez le chat. Dans des conditions naturelles d alimentation, la sécrétion d insuline induite par les nutriments semble très efficace car l hyperglycémie postprandiale n existe pas si le régime est riche en protéines (Figures 4 A et B). La contribution respective des acides aminés ou du glucose à l augmentation postprandiale du taux d insuline circulante reste à éclaircir bien que les voies de détection des nutriments dans le pancréas du chat ont été partiellement élucidées (Schermerhorn, 2006). Malgré la faible activité de la GK hépatique, il existe une GK pancréatique chez le chat et son activité semble comparable à celle d autres espèces. La GK est un des éléments clés qui déterminent la sensibilité au glucose (Schuit et coll, 2001). Parmi eux, des unités de canaux potassiques sensibles à l ATP (Figures 6 & 7), Kir6.2 et SUR1, sont également caractérisées chez le chat (Schermerhorn, 2006). Potentialisation de la stimulation de la sécrétion d insuline par les incrétines La stimulation de la sécrétion d insuline par les nutriments est potentialisée par des hormones incrétines, les plus importantes étant le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le polypeptide insulinotropique glucose-dépendant (PIG, connu auparavant sous le nom de polypeptide inhibiteur gastrique). Les incrétines sont des hormones sécrétées en réponse aux nutriments et qui potentialisent la sécrétion pancréatique d insuline. Les incrétines engendrent une réponse insulinique plus forte lorsque du glucose est administré par voie orale comparé à la voie parentérale (pour rappels: Drucker, 2001). Chez les hommes et chez le rat, la sécrétion de GLP-1 fait suite à l ingestion d un repas et son taux sanguin augmente en phase postprandiale. Une partie de la sécrétion de GLP-1 iléal est due à un effet direct du glucose intraluminal sur les cellules L par un mécanisme sensible au glucose. Les nutriments stimuleraient également indirectement la libération iléale de GLP-1 car le taux plasmatique de GLP-1 augmente quelques minutes après le repas, c est-à-dire bien avant qu un nutriment quelconque n ait atteint l iléon (Drucker, 2001). L effet insulinotropique puissant du GLP-1 est gluco-dépendant et disparaît lorsque le taux plasmatique du glucose devient inférieur à 4,5 mmol/l environ (80 mg/dl). Le GLP-1 n engendre donc généralement pas d hypoglycémie. Le GLP-1 potentialise la libération d insuline stimulée par le glucose, probablement en interagissant avec les canaux K+ ATP-dépendants (voir ci-dessus et Figure 6), mais aussi par des effets liés directement à la sécrétion d insuline. Il semblerait que le GLP-1 stimule également la biosynthèse d insuline et la synthèse des cellules sensibles au glucose, en particulier le transporteur de glucose GLUT2 et la glucokinase. Enfin, le GLP-1 a également des effets trophiques sur les cellules et leurs précurseurs, en en stimulant leur différenciation et leur prolifération. Cet effet s accompagne d une inhibition de l apoptose des cellules qui semble jouer un rôle majeur dans le développement du DS2 de l homme (Donath et coll, 2005) et pro- 188

10 bablement du DS félin. Comme l amyline, le GPL-1 diminue la libération de glucagon. Cette action dépend du glucose car cet effet existe en cas d eu- ou d hyperglycémie mais pas lors d hypoglycémie lorsque l action du glucagon est alors nécessaire et importante. L amyline pancréatique Les cellules du pancréas produisent également de l amyline qui est co-synthétisée et co-sécrétée avec l insuline en réponse à des stimuli appropriés (Lutz et Rand, 1996). Un déficit en amyline et en ses effets métaboliques pourrait jouer un rôle dans le développement du DS2 de l homme et du DS du chat. Ces effets sont indépendants de la tendance des amylines humaine et féline à former des dépôts d amyloïde, un autre facteur important contribuant au développement du DS félin (voir plus bas; O Brien, 2002). L amyline produit au moins trois effets hormonaux qui contribuent à la régulation du métabolisme des nutriments: - inhibition de la prise de nourriture (Lutz, 2005) - modulation de la sécrétion du glucagon pancréatique en réduisant une hyperglycémie postprandiale excessive (Edelman et Weyer, 2002) - régulation de la vidange gastrique (Edelman et Weyer, 2002). FIGURE 8 - CERCLE VICIEUX DE L INSULINORÉSISTANCE, DU DYSFONCTIONNEMENT DES CELLULES ET DE LA GLUCOTOXICITÉ, QUI CONDUIT PARFOIS À L ÉPUISEMENT DES CELLULES ET AU DIABÈTE FRANC Insulinorésistance Intolérance au glucose Hyperglycémie Obésité Prédisposition génétique Type d aliment Autres maladies Pathologie sous-jacente, anomalie des cellules Hyperinsulinémie Stress accru sur les cellules restantes Glucotoxicité 7 - Physiopathologie du diabète sucré félin L importance physiologique de ces effets est clairement démontrée à la fois chez l homme et chez les rongeurs mais aucun n est à ce jour confirmé chez le chat. Une étude préliminaire réalisée sur des chats sains montre cependant que l amyline pourrait diminuer le taux de glucagon circulant (Furrer et coll, 2005; voir également cidessous et Figure 16). Chez l homme, l analogue de l amyline, le pramlintide (Symlin ND) est maintenant autorisé comme traitement adjuvant de l insuline pour les patients diabétiques, en tant que réducteur de la sécrétion de glucagon et d inhibiteur de la vidange gastrique. L insulinorésistance, parfois causée par l obésité ou une prédisposition génétique, et les lésions éventuelles des cellules qui provoquent une diminution de la sécrétion d insuline, conduisent à l intolérance au glucose et l hyperglycémie secondaire. Les cellules restantes sont alors soumises à une pression de sécrétion augmentée. De plus, la glucotoxicité perturbe progressivement le fonctionnement des cellules et renforce l insulinorésistance. Finalement, les cellules pancréatiques ne parviennent plus à produire suffisamment d insuline, d où la déclaration du diabète sucré. 7 - Physiopathologie du diabète sucré félin Insulinorésistance et diabète sucré félin Après la perturbation de la fonction des cellules du pancréas, la deuxième caractéristique majeure du DS2 de l homme et du DS félin est l insulinorésistance. Cette sensibilité à l insuline inférieure à la normale se caractérise par une réponse diminuée des tissus cibles à un taux fixe d insuline. Chez les individus insulinorésistants, la capture insulinodépendante du glucose est réduite de manière importante. Si une sécrétion accrue d insuline peut partiellement compenser l insulinorésistance, une intolérance au glucose ou une hyperglycémie franche se développent ultérieurement car l hyperinsulinémie ne peut se prolonger ou conduit à l épuisement des cellules (Figure 8). > Mise en évidence de l insulinorésistance Les tests classiques permettant de mesurer la sensibilité à l insuline sont l épreuve de l hyperglycémie provoquée par voie intraveineuse (HGPIV) (O Brien et coll, 1985; Appleton et coll, 2001a,b) ou le test de sensibilité à l insuline (TSI; Feldhahn et coll, 1999; Appleton et coll, 2001a,b). Le HGPIV mesure le glucose sanguin et la concentration d insuline suite à une dose intraveineuse de glucose. Chez le chat normal, la demi-vie du glucose plasmatique (glucose T1/2) ne doit pas dépasser environ min (Lutz et Rand, 1996; Appleton et coll, 2001a,b). Le TSI mesure, lui, directement l effet hypoglycémiant de l insuline (Appleton et coll, 2001a,b). 189

11 7 - Physiopathologie du diabète sucré félin Au cours de l HGPIV, les chats diabétiques ou en phase prédiabétique présentent des concentrations de glucose supérieures et une demi-vie prolongée du glucose. L insulinémie à jeun est augmentée dans certaines études (Nelson et coll, 1990) mais pas dans d autres (Lutz et Rand, 1996). > Mécanismes de l insulinorésistance La diminution de la tolérance au glucose des chats diabétiques est secondaire à une réponse insulinique diminuée (O Brien et coll, 1985) à et une réduction de la sensibilité à l insuline. Cette dernière est 6 fois plus faible chez le chat diabétique que chez le chat normal (Feldhahn et coll, 1999). Les mécanismes précis de l insulinorésistance ne sont encore connus ni chez l homme ni chez le chat (Reaven, 2005; Reusch et coll, 2006b) mais, comme chez l homme, les causes principales de l insulinorésistance féline sont l obésité et la sédentarité. La sensibilité à l insuline est beaucoup plus faible chez les chats obèses que chez les chats normaux (voir plus bas). > Facteurs favorisant l insulinorésistance Les causes génétiques du dysfonctionnement des récepteurs ou des post-récepteurs n ont pas été étudiées dans le détail chez le chat, mais des outils moléculaires sont maintenant disponibles et vont permettre d approfondir la connaissance des mécanismes responsables de l insulinorésistance périphérique. L attention se porte surtout sur les transporteurs de glucose au sein des tissus sensibles à l insuline et sur les cytokines actives sécrétées par le tissu adipeux (Brennan et coll, 2004; Hoenig et coll, 2007a; Zini et coll, 2006). L existence d une différence de sensibilité à l insuline entre mâles et femelles est moins claire. D un côté, les chats mâles montreraient une sensibilité à l insuline plus faible et des concentrations basales d insuline plus élevées que les femelles (Appleton et coll, 2001a; Rand et Marshall, 2005). La dernière étude a été réalisée chez des animaux maigres recevant un aliment relativement riche en glucides mais tous les chats, mâles et femelles, étaient stérilisés au moment de l étude. Il est donc improbable que cette différence de sensibilité à l insuline puisse s expliquer par un effet direct des hormones sexuelles. Ces différences pourraient cependant s expliquer soit par un effet très précoce des hormones sexuelles avant la castration, soit par un effet indirect des hormones sexuelles. D autres études devront déterminer l influence du sexe sur la sensibilité à l insuline et le développement du diabète sucré félin. D un autre côté, l obésité est le facteur de risque majeur d insulinorésistance et la prise de poids après castration survient plus rapidement chez les femelles que chez les mâles (Martin et Siliart, 2005). Ceci contraste quelque peu avec une étude réalisée par Hoenig et coll (2007b) qui montre que l insuline entraîne une augmentation de l oxydation du glucose chez les mâles castrés alors que l oxydation des acides gras est plus importante chez les femelles stérilisées. Cette différence métabolique liée au sexe favoriserait donc une accumulation plus rapide de masse grasse chez les mâles que chez les femelles, ce qui expliquerait le risque plus élevé de DS chez le mâle castré. Cependant, les mêmes auteurs ont également montré que le statut sexuel n est pas un facteur de risque à lui seul en comparant les paramètres de la cinétique du glucose chez des chats maigres et obèses (Hoenig et coll, 2007a,b). Yves Lanceau/RC (Chartreux) Les glucocorticoïdes et les progestagènes sont des hormones directement antagonistes de l insuline et représentent d autres causes possibles d insulinorésistance. De plus, au moins chez d autres espèces, les glucocorticoïdes augmentent la prise alimentaire et contribuent donc au développement de l obésité. L hyperthyroïdie et l excès d hormone de croissance (acromégalie) diminuent la tolérance au glucose, probablement suite au développement d une insulinorésistance périphérique (Hoenig et Ferguson, 1989; Feldman et Nelson, 2004). 190

12 Insuline ( UI/mL) FIGURE 9 - CONCENTRATIONS PLASMATIQUES EN AMYLINE ET EN INSULINE CHEZ LE CHAT NORMAL ET LE CHAT INTOLÉRANT AU GLUCOSE Tolérant au glucose Temps après l infusion du glucose (1 g/kg poids corporel) Amyline (pmol/l) Intolérant au glucose Du glucose (1 g/kg) est injecté par voie intraveineuse et les concentrations d amyline et d insuline mesurées par radio-immunologie. Malgré des concentrations basales inchangées d amyline et d insuline, la capacité sécrétoire globale des cellules est clairement diminuée chez les chats intolérants au glucose. La demi-vie du glucose est inférieure à 80 min pour les chats tolérants au glucose. Elle est supérieure à 80 min pour les chats intolérants au glucose. (Voir également Figure 22). 7 - Physiopathologie du diabète sucré félin Dysfonctionnement des cellules du pancréas La deuxième caractéristique majeure du diabète félin est la perturbation du fonctionnement des cellules. Une diminution marquée ou une absence de la première phase de sécrétion d insuline et un retard de la deuxième phase de sécrétion d insuline sont classiquement notées. Même si la concentration basale d insuline reste parfois inchangée, la capacité globale de sécrétion d insuline est nettement diminuée chez les chats diabétiques (Figure 9). Dans la plupart des cas, l anomalie moléculaire sous-jacente à ce dysfonctionnement des cellules n est pas connue. Puisque l insuline et l amyline sont généralement sécrétées ensemble, la sécrétion d amyline présente des anomalies similaires (Figure 9). Cependant, le stade débutant du DS félin semble être associé à une hyperamylinémie relative (Lutz et Rand, 1996). Il n est pas encore sûr que cette sécrétion initiale accrue d amyline contribue à l accélération de la formation des dépôts d amyloïde pancréatique (voir plus bas); il pourrait aussi s agir d une réponse adaptative pour mieux contrôler la glycémie: l amyline inhibe en effet la sécrétion du glucagon postprandial (voir plus bas). Une fois installé, le déficit de sécrétion d insuline entraîne une hyperglycémie franche. Lorsqu il se prolonge, cet état perturbe alors progressivement le fonctionnement normal des cellules. Ce phénomène de glucotoxicité est expliqué ci-après (Prentki et coll, 2002). D autres complications sont dues à des phénomènes inflammatoires qui sont maintenant considérés comme importants dans l enchaînement physiopathologique des séquences aboutissant à l insuffisance des cellules dans le syndrome DS2 (Donath et coll, 2005; voir ci-dessous). FIGURE 10 - INDICES CORPORELS CHEZ LE CHAT Notation Très maigre : 1 Maigre : 2 Idéal : 3 Excès de poids : 4 Caractéristiques - Côtes, colonne vertébrale, os du bassin facilement visibles (poils courts) - Perte évidente de masse musculaire - Pas de graisse palpable sur la cage thoracique - Côtes, colonne vertébrale, os du bassin visibles - Ceinture abdominale (taille) évidente - Graisse abdominale minimum - Côtes, colonne vertébrale non visibles mais facilement palpables - Ceinture abdominale (taille) évidente - Faible quantité de graisse abdominale - Côtes, colonne vertébrale palpables avec difficulté - Ceinture abdominale absente - Distension abdominale évidente Obésité et développement du diabète sucré L augmentation récente de la prévalence du DS félin est vraisemblablement une conséquence de l augmentation de l obésité féline. Les chats obèses ont environ 4 fois plus de risques de développer un diabète que les chats maigres et au moins 60 % des chats obèses deviennent diabétiques (Hoenig, 2006a,b). De plus, comme Obèse : 5 - Dépôts adipeux massifs sur le thorax, la colonne vertébrale et dans l abdomen - Distension abdominale massive 191

13 7 - Physiopathologie du diabète sucré félin FIGURE 11 - ASSOCIATION ENTRE LA TOLÉRANCE AU GLUCOSE (DÉTERMINÉE PAR LA DEMI-VIE DU GLUCOSE LORS D UNE ÉPREUVE D HYPERGLYCÉMIE PROVOQUÉE PAR VOIE INTRAVEINEUSE [HGPIV]) ET LE POIDS DE CHATS CLINIQUEMENT NORMAUX Demi-vie du glucose plasmatique (min) poids (kg) La demi-vie du glucose est normalement inférieure à 80 min. Elle est augmentée de manière significative chez les chats en surpoids comparée aux chats normaux (Lutz et Rand, 1995). chez l homme, le degré d obésité semble être directement lié à l augmentation du risque de DS. Dans les études réalisées par Scarlett et coll. (Scarlett et coll, 1994; Scarlett et Donoghue, 1998), les chats en surpoids et les chats obèses ont respectivement 2,2 fois et 6 fois plus de chances d être diabétiques que les chats à poids optimal. Différents systèmes existent pour apprécier l état corporel: l échelle la plus classique est basée sur une notation en 5 points (Figure 10) (où une note de 3 correspond à un bon état corporel) ou en 9 points (où la note de 5 est idéale); (voir chapitre n 1). Il faut donc éviter toute prise de poids excessive pour réduire le risque de développement du DS chez le chat (Scarlett et Donoghue, 1998). Une fois l obésité installée, la production de chaleur et donc le besoin énergétique calculés par rapport au poids métabolique sont diminués (Hoenig et coll, 2006c; 2007a,b). Ceci contribue à entretenir l obésité sauf si la prise alimentaire est rigoureusement réajustée. Nguyen et coll. (2004a,b) a pourtant montré que la consommation totale d énergie reste inchangée chez les mâles castrés et entiers de différents poids si ces valeurs sont calculées en fonction du poids métabolique ou de la masse maigre. Cependant, la consommation énergétique totale était calculée différemment que dans l étude de Hoenig et coll. (2007b) ce qui pourrait expliquer la différence de résultats. > Obésité et insulinorésistance Les chats obèses ont un risque accru de développer un DS car leur taux d insuline basal est plus élevé, leur profil de sécrétion d insuline mesuré au cours de l HGPIV est anormal et ils sont insulinorésistants (Biourge et coll, 1997; Scarlett et Donoghue, 1998; Appleton et coll, 2001b; Hoenig et coll, 2002; 2007b). Selon la technique expérimentale et le stade de l obésité, la sensibilité à l insuline est diminuée de 50 à plus de 80 %. La Figure 11 montre comment la tolérance au glucose est liée au poids chez le chat (voir également Figure 13). La tolérance au glucose d un chat est considérée comme normale lorsque la demi-vie du glucose est supérieure à 80 min au cours d un HGPIV (Lutz et Rand, 1995). L insulinorésistance semble associée à une diminution de l expression du transporteur de glucose sensible à l insuline (GLUT4) alors que l expression du GLUT1, un transporteur de glucose non insulinodépendant n est pas affectée (Brennan et coll, 2004). Ceci apparaît très tôt dans le développement de l obésité, avant que l intolérance au glucose ne soit observée. De manière intéressante, l utilisation du glucose semble être normale chez les chats obèses avec des taux d insuline basaux. Cependant, en cas de stimulation (par exemple lors d un HGPIV), la sensibilité à l insuline, mais également l efficacité du glucose c est-à-dire sa capacité à promouvoir sa propre utilisation, sont réduites d environ 50 % (Appleton et coll, 2001b; Hoenig et coll, 2006c; 2007a,b). > Obésité et métabolisme lipidique Les concentrations basales d acides gras non-estérifiés (AGNE) des chats obèses sont supérieures à celles des chats maigres. Ceci montre que chez les chats obèses, le métabolisme des muscles squelettiques tend à utiliser préférentiellement les acides gras plutôt que le glucose. Une activité diminuée de la lipoprotéine lipase dans le tissu adipeux, associée à une activité augmentée de celle-ci ainsi que des lipases hormono-sensibles dans les muscles des chats obèses (Hoenig et coll, 2006b, 2007b), pourraient favoriser la redistribution des acides gras du tissu adipeux vers les muscles (Hoenig et coll, 2006). L accumulation de lipides dans le muscle squelettique chez les chats obèses pourrait diminuer la sensibilité à l insuline car les modifications du métabolisme lipidique entraînent une perturbation du signal insulinique et modifient l expression du GLUT4 (Wilkins et coll, 2004; Brennan et coll, 2004). Chez les chats obèses, les lipides s accumulent à la fois à l intérieur et à l extérieur des cellules musculaires. Il reste à montrer si un taux élevé de lipides à l intérieur des cellules musculaires perturbe l expression du GLUT4 et donc la sensibilité à l insuline, et si oui comment. Globalement, l obésité favorise nettement le développement de l insulinorésistance dans le muscle (Wilkins et coll, 2004). 192

14 Le lien entre obésité et modifications du métabolisme nutritionnel dans les tissus adipeux et musculaire est illustré par une expression différente du tumor necrosis factor-alpha (TNF ). Le TNF diminue la lipoprotéine lipase; il est surexprimé dans les adipocytes mais sousexprimé dans les muscles squelettiques des chats obèses (Hoenig et coll, 2006b). Le TNF est l une des nombreuses hormones et cytokines produites par le tissu adipeux et maintenant considérées comme extrêmement importantes dans le métabolisme nutritionnel (pour rappel, voir Lazar, 2005). Tous les facteurs endocriniens sécrétés par le tissu adipeux sont appelés des adipokines. Le TNF est particulier car il est produit par les adipocytes et aussi par les macrophages. En réalité, l obésité est une maladie inflammatoire à bas bruit du tissu adipeux. Beaucoup de cytokines sécrétées par le tissu adipeux entraînent une insulinorésistance périphérique. Par exemple, le TNF, parmi les plus étudiés, interfère avec le signal insulinique et provoque l insulinorésistance. L adiponectine est la seule adipokine connue dont le taux est inversement lié à la masse graisseuse (pour rappel, voir Ahima, 2005). L adiponectine améliore la sensibilité à l insuline en augmentant l oxydation des acides gras, en réduisant la néoglucogénèse hépatique et en inhibant la réponse inflammatoire. Chez l obèse, la diminution de sa concentration associée à l augmentation de la sécrétion de TNF entraîne l insulinorésistance. Cependant, aucun de ces effets n a été exploré en détail chez le chat (Figure 12). Des taux élevés d IGF-1 (insulin-like growth factor) pourraient faire le lien entre l obésité et l insulinorésistance (Leray et coll, 2006). Cependant, ceci n a jamais été prouvé chez le chat et les données sont contradictoires dans les autres espèces. Reusch et coll. (2006a) a montré que les chats diabétiques ont des taux plus faibles d IGF-1, qui augmentent avec l insulinothérapie. Malgré les nombreuses similitudes existant entre le DS2 de l homme et le DS du chat, certaines dissemblances sont toutefois présentes. Par exemple, l insuline diminue plus les concentrations sériques d AGNE chez le chat obèse que chez le chat maigre: dans ce cas, l insuline induirait une augmentation de l utilisation des acides gras (Hoenig et Ferguson, 2003). De plus, le tissu adipeux des chats obèses est également réparti entre la région sous-cutanée et les viscères. Ceci est important, car chez l homme, c est surtout la graisse viscérale qui est responsable des perturbations métaboliques de l obésité. Les chats sont soumis à une épreuve d'hyperglycémie provoquée > Réversibilité de l insulinorésistance par voie intraveineuse (HGPIV) avec une injection de 0,5 g/kg Chez le chat diabétique, l insulinorésistance induite par l obésité est de glucose à t = 0 min. réversible après correction du poids (Figure 13) (Biourge et coll, 1997). Le traitement d un chat diabétique obèse passe donc toujours par l amaigrissement. Dans l étude mentionnée ci-dessus (Biourge et coll, 1997), les chats reçoivent un aliment peu appétent entraînant une diminution de la consommation alimentaire et une perte de poids rapide. Il s en suit temporairement une diminution de la tolérance au glucose et une baisse importante de la sécrétion insulinique. L insulinorésistance est vraisemblablement un phénomène lié à la diminution des apports en nutriments et un glissement du catabolisme des glucides vers celui des matières grasses. Des taux élevés de triglycérides et d acides gras libres sont observés lors d obésité mais également au cours d une restriction calorique importante; ce phénomène doit être considéré comme un phénomène normal d adaptation métabolique (voir également Banks et coll, 2006). Insuline ( UI/mL) TNF FIGURE 12 - INSULINORÉSISTANCE adiponectine Sensibilité à l insuline capture du glucose stimulée par l insuline FIGURE 13 - CONSÉQUENCES DE L ÉVOLUTION DU POIDS SUR LE TAUX D INSULINE PLASMATIQUE (Biourge et coll, 1997) Valeurs de base au poids de forme : 4,7 ± 0,1 kg Phase de prise de poids : 6,0 ± 0,2 kg Phase d'amaigrissement : 4,9 ± 0,1 kg Temps (min) glucolipotoxicité inhibition de la lipolyse facteur de croissance insulin-like?? Le tumor necrosis factor- (TNF ) et la glucolipotoxicité réduisent la sensibilité à l insuline des tissus cibles (Rossetti et coll, 1990; Hoenig et coll, 2006), conduisant à une diminution de la capture du glucose et une levée de l inhibition de la lipolyse. L adiponectine augmente la sensibilité à l insuline (Ahima, 2005). Les données concernant le rôle du facteur de croissance insuline-like dans la diminution de la sensibilité à l insuline sont contradictoires (Leray et coll, 2006; Reusch et coll, 2006a). 7 - Physiopathologie du diabète sucré félin 193

15 7 - Physiopathologie du diabète sucré félin GLUCOTOXICITÉ ET LIPOTOXICITÉ Le concept de glucotoxicité ou de glucolipotoxicité n est pas nouveau (Rossetti et coll, 1990), mais les causes et les mécanismes sous-jacents sont beaucoup mieux connus depuis quelques années. La glucotoxicité et la lipotoxicité sont induites par un trouble du couplage stimulus-sécrétion qui entraîne irrémédiablement une insuffisance des cellules. Les deux phénomènes surviennent suffisamment rapidement pour que l hyperglycémie présente pendant seulement quelques jours modifie à la baisse le système de transport du glucose et que l élévation des acides gras libres pendant 24 heures diminue la sécrétion d insuline. Bien que la prise de poids des chats castrés soit observée depuis longtemps, les raisons n en sont connues que depuis quelques années. Chez les chats castrés, l augmentation du poids corporel associée à la diminution de la sensibilité à l insuline est liée à la fois à l augmentation de la prise alimentaire et à la diminution des besoins énergétiques (Root et coll, 1996; Biourge et coll, 1997; Fettman et coll, 1997; Harper et coll, 2001; Hoenig et Ferguson, 2002; Kanchuk et coll, 2002; Kanchuk et coll, 2003). La diminution des besoins énergétiques est cependant controversée car elle n est pas observée dans toutes les études chez les chats mâles (Kanchuk et coll, 2003). Des procédures différentes peuvent expliquer ces résultats: Kanchuk et coll (2003) exprime la dépense énergétique par rapport à la masse maigre, selon l hypothèse que la prise de poids chez les chats suralimentés résulte principalement de l augmentation d un tissu adipeux inactif du point de vue métabolique (Kanchuk et coll, 2003; voir également Martin et coll, 2001). Dans tous les cas, les chats castrés risquent plus de devenir obèses. Notions générales de glucotoxicité, lipotoxicité et glucolipotoxicité Le système de détection du glucose dans le pancréas semble être similaire dans l espèce féline et dans d autres espèces. Les Figures 6 et 7 montrent que le glucose et les acides gras libres (ou les AGNE) stimulent normalement la sécrétion d insuline. Le glucose renforce également l expansion normale de la masse des cellules. Ces deux mécanismes induits par le glucose (capture par le GLUT2 et prolifération cellulaire) semblent être directement liés au travers de signaux intracellulaires distincts (rappels dans Prentki et Nolan, 2006). L action du glucose sur la prolifération des cellules est renforcée par les incrétines comme la GLP-1 et les acides gras libres. La GLP-1 protège donc les cellules de l apoptose et stimule la croissance des cellules. Comme l étude de Prentki et coll. (2002) le rappelle, des concentrations de glucose inférieures à 10 mmol/l (180 mg/dl) ne sont normalement pas toxiques pour les cellules du pancréas. L hyperglycémie postprandiale physiologique entraîne en fait une prolifération des cellules (Donath et coll, 2005). De la même manière, des concentrations physiologiques élevées et isolées d acides gras ne sont pas toxiques, du moins lorsque le taux de malonyl-coa, un produit secondaire du métabolisme du glucose qui inhibe la récupération des acides gras par les mitochondries en vue d une -oxydation, est faible. Les acides gras favorisent la sécrétion d insuline en augmentant le Ca 2+ et le diacylglycérol (Figure 7). Les problèmes ne surviennent que lorsque l hyperglycémie et l augmentation des acides gras se produisent en même temps et sur des périodes prolongées. Alors que la sécrétion d insuline est initialement accrue par le glucose et les acides gras-coa à longue chaîne (Figures 6 et 7), elle baisse ensuite à cause de l élévation marquée du glucose, des acides gras activés et des molécules de signal lipidique qui déclenchent également une apoptose. Ces effets sont respectivement appelés glucotoxicité et lipotoxicité. Le terme de glucolipotoxicité a été choisi car la lipotoxicité est plus marquée lors d hyperglycémie sousjacente (Prentki et Nolan, 2006). Peu d aspects de la gluco- et lipotoxicité ont été étudiés chez le chat. Il n en reste pas moins que, à cause des nombreuses similitudes entre les modèles de DS2 de rongeurs et surtout le DS2 de l homme et le DS du chat (Henson et O Brien, 2006), plusieurs points discutés dans le paragraphe suivant sont probablement également vrais pour le chat. La réduction de la masse des cellules induite par l hyperglycémie chronique et la glucotoxicité, résulte d un déséquilibre entre la néogénèse cellulaire, la prolifération et l apoptose des cellules (Donath et coll, 2005). Au cours de la phase chronique d hyperglycémie et d hyperlipidémie, le glucose, les acides gras saturés et les triglycérides s accumulent dans les cellules et induisent la libération de cytokines, entraînant la diminution de la sécrétion d insuline et l apoptose des cellules. Au niveau cellulaire, la glucotoxicité est liée à un dysfonctionnement mitochondrial qui peut être responsable d un stress oxydatif des cellules du pancréas, lié à l augmentation du métabolisme oxydatif du glucose (Prentki et Nolan, 2006). Les composés réactifs de l oxygène peuvent être détoxifiés mais cela coûte en ATP et diminue d autant la sécrétion d insuline (Figures 6 et 7). Le dysfonctionnement du métabolisme lipidique, du cycle des triglycérides et des acides gras libres contribue également à l insuffisance des cellules. Une accumulation d acides gras-coa à longue chaîne a une influence directe sur les canaux K ATP-sensibles impliqués dans la sécrétion insulinique 194

16 après stimulation par le glucose. De plus, des taux élevés de malonyl-coa intracellulaires diminuent la capture d acides gras par les mitochondries et induisent donc un détournement du métabolisme de l oxydation des acides gras vers leur estérification et l accumulation de lipides. La production intracellulaire d ATP, importante pour le couplage stimulus-sécrétion, est de ce fait diminuée (Prentki et Nolan, 2006). Ces dernières années, les preuves d un lien direct entre glucotoxicité, lipotoxicité et inflammation des îlots ont également été rassemblées. L interleukine 1- (IL-1 ) est considérée comme l une des molécules clés (Donath et coll, 2005). Bien qu une régulation à la hausse de l IL-1 ait maintenant été décrite chez plusieurs modèles animaux de DS2, d autres études sont attendues sur le lien entre hyperglycémie et inflammation (Prentki et Nolan, 2006). À notre connaissance, de telles études n ont pas encore été réalisées chez le chat. Gluco- et lipotoxicité chez le chat En 1948, Dohan et Lukens, dans «expérimental produit par l administration de glucose», décrivent les effets d une hyperglycémie persistante sur les îlots de Langerhans, notamment la dégranulation des cellules suivie d une dégénération des îlots. Plusieurs chats développent un diabète sucré identifié à l époque par une glucosurie importante. 7 - Physiopathologie du diabète sucré félin > Glucotoxicité La glucotoxicité contribue clairement à l insuffisance des cellules chez le chat mais elle est réversible si l hyperglycémie disparaît. Si elle est maintenue, la perte des cellules peut devenir permanente. Chez le chat sain, une hyperglycémie persistante de 30 mmol/l environ (540 mg/dl), induite par une perfusion continue de glucose, abolit presque totalement la sécrétion d insuline en 3 à 7 jours. L histologie du pancréas révèle des changements importants dans la morphologie des cellules : vacuolisation, dépôts de glycogène, perte de coloration à l insuline et pyknose. Cependant, même ces modifications profondes sont réversibles après l arrêt de l hyperglycémie (Rand et Marshall, 2005). Des données non publiées de l auteur montrent aussi clairement qu une hyperglycémie d environ 25 mmol/l (450 mg/dl), pendant seulement 10 jours, suffit à diminuer considérablement la capacité de sécrétion d insuline par les cellules du pancréas chez des chats sains. Le premier article traitant de la glucotoxicité chez le chat date de Y. Lanceau/RC > Lipotoxicité La lipotoxicité n a pas été étudiée en détail chez le chat. Cependant, Hoenig (2002) a émis l hypothèse d un rôle pathogène possible de la lipotoxicité chez le chat diabétique. Comme cela est décrit dans le cycle glucose/acide gras (cycle de Randle; Randle, 1998), le glucose inhibe l oxydation des acides gras et vice versa (Figure 14). Puisque les concentrations d AGNE sont élevées chez le chat obèse et qu il est prédisposé au diabète sucré, il est probable que les AGNE abaissent le métabolisme du glucose dans les cellules. Cependant, le métabolisme du glucose est nécessaire à la sécrétion d insuline, qui serait donc réduite. Une étude réalisée par la même équipe montre que chez le chat les acides gras saturés sont préjudiciables au contrôle de la glycémie alors que les acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI n-3) auraient des effets bénéfiques (Wilkins et coll, 2004). Bien que moins étudiés, des mécanismes semblables à ceux déjà décrits pour les cellules du pancréas semblent également jouer un rôle dans la glucolipotoxicité des tissus cibles de l insuline. Comme cité précédemment, l accumulation de lipides intramyocellulaires diminue la sensibilité des cellules musculaires à l insuline (Wilkins et coll, 2004; voir également Hoenig, 2002). Chez le chat diabétique, une glycé- FIGURE 14 - CONCEPT SIMPLIFIÉ DU CYCLE GLUCOSE/ACIDES GRAS (cycle de Randle; Randle, 1998). A Oxydation du glucose Pyruvate Citrate Malonyl-CoA Inhibition de l'entrée des radicaux acyl-coa dans les mitochondries Inhibition de l oxydation des acides gras L apport de glucose stimule l oxydation du glucose, le stockage du glucose et des lipides et inhibe l oxydation des acides gras (A). Cette dernière compromet l oxydation du glucose (B) et peut renforcer le stockage du glucose sous forme de glycogène si les réserves de glycogène sont faibles. B Lipolyse Oxydation des acides gras Acétyl-CoA NADH Activation de pyruvate déshydrogénase (PDH) kinase Inhibition de l oxydation du glucose 195

17 7 - Physiopathologie du diabète sucré félin FIGURE 15 - HYPERGLUCAGONÉMIE BASALE CHEZ LE CHAT DIABÉTIQUE APRÈS UN JEÛNE DE 12 HEURES (Tschuor et coll, 2006). Glucagon (pg/ml) Chats sains Chats diabétiques Valeurs moyennes mesurées chez 7 chats normaux et 10 chats diabétiques. FIGURE 16 - L AMYLINE DIMINUE LÉGÈREMENT LE TAUX DE GLUCAGON SANGUIN DANS UN TEST DE STIMULATION À L ARGININE (TSA; FIGURE 16A) ET UN TEST DE RÉPONSE À UN REPAS (TRR; FIGURE 16B) (Furrer et coll, 2005) AUC du glucagon (mg/ml) x 310 mn AUC du glucagon (pg/ml) x 30 mn AUC = area under the curve (aire sous la courbe), n = 6. Les différences sont presque significatives. mie élevée et un métabolisme lipidique perturbé entraînent donc non seulement une insuffisance des cellules mais peuvent également diminuer la sensibilité à l insuline des tissus cibles. Pour résumer, gluco- et lipotoxicité sont des phénomènes qui contribuent à la détérioration progressive du contrôle du métabolisme du chat diabétique, par une action sur les cellules du pancréas et sur les tissus cibles sensibles à l insuline. Ceci souligne clairement l importance clé des stratégies visant à contrôler la glycémie afin de contrecarrer cette détérioration progressive. Une réduction précoce de la glycémie, de préférence grâce à un traitement agressif à l insuline, stoppe la glucolipotoxicité et permet une rémission du diabète chez beaucoup de chats (voir également le paragraphe sur le diabète transitoire; Nelson et coll, 1999). L amyline, hormone du développement du diabète sucré félin Comme mentionné ci-dessus, l amyline est un composant normal de la sécrétion des cellules du pancréas dans toutes les espèces. L amyline est synthétisée et sécrétée avec l insuline en réponse à des stimuli appropriés (Lutz et Rand, 1996). De ce fait, les modifications de l insulinémie sont associées à des modifications des taux plasmatiques d amyline. Au cours du DS2 chez l homme et du DS chez le chat, la situation hormonale se modifie au cours du développement de la maladie. Les stades débutants ou les formes modérées de la maladie sont souvent caractérisées par une hyperinsulinémie (compensatrice) et une hyperamylinémie absolue ou relative (O Brien et coll, 1991; Lutz et Rand, 1996). L hyperamylinémie précoce pourrait favoriser le dépôt d amyline féline en amyloïde pancréatique (voir plus bas). La dégénérescence progressive des cellules et des formes plus sévères entraîne cependant une hypoinsulinémie et une hypoamylinémie franches (Johnson et coll, 1989; Ludvik et coll, 1991). La plupart des cas de DS félin sont probablement présentés au vétérinaire à ce stade. La régulation du métabolisme nutritionnel par l amyline inclut la modulation de la libération du glucagon pancréatique, la régulation de la vidange gastrique (pour rappels: Edelman et Weyer, 2002) et une inhibition de la consommation alimentaire (Lutz, 2005). En conséquence, un défaut d amyline lors de DS entraîne une sécrétion trop importante de glucagon, une vidange gastrique accélérée et stimule l appétit. Chez l homme et les rongeurs au moins, il est prouvé que l amyline diminue l hyperglucagonémie postprandiale excessive que l on observe dans le DS (Fineman et coll, 2002) et régularise la vidange gastrique. L hyperglucagonémie existe aussi chez le chat diabétique, (Figure 15) (Tschuor et coll, 2006) mais elle n est pas encore attribuée à un manque d amyline. Des études préliminaires réalisées sur des chats normaux montrent cependant une réduction de la production de glucagon en réponse à l amyline (Figure 16) (Furrer et coll, 2005). Des études similaires ne sont pas encore réalisées chez le chat diabétique. De même, il n est pas établi que la vidange gastrique est accélérée chez le chat diabétique comme cela est le cas chez l homme et les rongeurs, ni si ces anomalies éventuelles sont dues à une insuffisance en amyline. En résumé, il est probable que la carence en amyline contribue à perturber le métabolisme chez le chat diabétique. L exemple le plus convaincant est l absence de suppression de la sécrétion postprandiale de glucagon par l amyline. Le traitement par l amyline est maintenant fréquent chez l homme, mais pas encore pratiqué chez le chat diabétique. 196

18 Le glucagon pancréatique, une hormone du développement du diabète sucré félin Le glucagon pancréatique a été négligé en tant que facteur pathogène du développement du DS à cause de la priorité absolue donnée à la carence en insuline. Néanmoins, une inhibition insuffisante de la sécrétion de glucagon, particulièrement en période postprandiale immédiate, semble être un facteur majeur de l hyperglycémie postprandiale (Figure 15) (O Brien et coll, 1985; Furrer et coll, 2005; Tschuor et coll, 2006). L hyperglucagonémie diabétique semble être directement liée à l insuffisance en amyline et par conséquence à la désinhibition de la sécrétion du glucagon. Ceci pourrait également être vrai chez le chat (Figure 16) (Furrer et coll, 2005); il reste alors à déterminer à quel point. Amyloïdose pancréatique L aspect morphologique le plus fréquemment retrouvé est l amyloïdose pancréatique (Figure 17A et B) (Yano et coll, 1981; O Brien et coll, 1985; Johnson et coll, 1986; Johnson et coll, 1989; Lutz et coll, 1994; Lutz et Rand, 1997). Des dépôts d amyloïde se retrouvent chez un grand nombre de chats atteints de diabète et de chats intolérants au glucose, un stade que l on qualifie également de prédiabétique (Johnson et coll, 1986; Westermark et coll, 1987; Lutz et Rand, 1995). L amyloïdose pancréatique joue apparemment un rôle important dans la pathogénie du DS2 et du DS félin car elle contribue à la perte progressive des cellules, typique de cette maladie (Höppener et coll, 2002). 7 - Physiopathologie du diabète sucré félin Les dépôts d amyloïde dans le pancréas contiennent principalement de l amyline, d où l autre nom donné à l amyline: islet amyloid polypeptide ou IAPP (Westermark et coll, 1987). La tendance de l amyline pancréatique à précipiter et à former des dépôts d amyloïde existe chez quelques espèces seulement dont l homme, les primates et les chats (Westermark et coll, 1987; Johnson et coll, 1989). Seules ces espèces développent un syndrome DS2 de manière naturelle. La condition nécessaire est la présence au sein de la molécule d amyline d une séquence d acides aminés particulière chez l homme et le chat (pas chez le rat), indépendante de l action hormonale de l amyline, mais qui prédispose à la formation d agrégats fibrillaires insolubles d amyline. Une seconde condition nécessaire est l hypersécrétion d amyline qui conduit à une concentration d amyline élevée dans les îlots pancréatiques (Cooper, 1994). C est surtout au cours du début de la formation d amyloïde que les oligomères solubles d amyline contribuent à la toxicité puis à la perte des cellules (Höppener et coll, 2002; Butler et coll, 2003; Konarkowska et coll, 2006; Matveyenko et Butler, 2006). Une troisième condition nécessaire encore mal définie est un dysfonctionnement des cellules du pancréas entraînant une transformation anormale de l amyline (Ma et coll, 1998). Comme il a été mentionné ci-dessus, les stades précoces du DS félin sont caractérisés par une hyperamylinémie (O Brien et coll, 1991; Lutz et Rand, 1996). Ceci pourrait favoriser le dépôt d amyline en amyloïde pancréatique. L insuffisance progressive des cellules dans les stades plus avancés du DS félin entraîne des taux faibles d amyline circulante (Johnson et coll, 1989; Ludvik et coll, 1991; Cooper 1994). Figure 17A - Îlot pancréatique chez un chat avec dépôt important d amyloïde composé principalement de précipités d amyline, hormone sécrétée par les cellules. Figure 17 B - Îlot pancréatique chez un chat témoin. Coloration immunohistochimique pour l amyline: les cellules intactes sont colorées en rouge, l amyloïde en rose. Thomas Lutz Thomas Lutz 197

19 7 - Physiopathologie du diabète sucré félin Nombre de chats (%) FIGURE 18 - FRÉQUENCE DE DÉPÔTS D AMYLOÏDE CHEZ 84 CHATS NORMAUX % volume de l amyloïde Certains chats montrent d importants dépôts d amyloïde sans pour autant développer des signes cliniques de diabète sucré (Lutz et coll, 1994). Le pourcentage du volume d amyloïde est mesuré par rapport au volume total des îlots (=100 %). Importance des dépôts d amyloïde dans le pancréas du chat Le dépôt d amyloïde dans les îlots du pancréas est la caractéristique histologique principale du diabète félin mais il est intéressant de noter qu il se retrouve également chez des chats non diabétiques. Certains produisent même une quantité importante d amyloïde sans pour autant manifester de signes cliniques (Figure 18) (Lutz et coll, 1994). La prévalence de l amyloïde pancréatique augmente avec l âge (Figure 19), tout comme la prévalence du diabète félin. Il faut cependant constater que les chats diabétiques forment des dépôts d amyloïde bien plus importants que les chats normaux et que l étendue des dépôts est directement corrélée à la sévérité des signes cliniques du DS félin (O Brien et coll, 1985; Johnson et coll, 1989; Lutz et coll, 1994). L association entre la quantité d amyloïde pancréatique et l intolérance au glucose est retrouvée lors de l évaluation de la demi-vie du glucose plasmatique au cours d un test HGPIV (Figure 20). Malheureusement, bien que l amyloïde pancréatique joue un rôle important dans la physiopathologie du DS félin, ce n est pas confirmé in vivo. Elle ne constitue donc pas aujourd hui un marqueur utile pour le pronostic de cette maladie. % du volume d amyloïde par rapport au volume des îlots pancréatiques FIGURE 19 - LES DÉPÔTS D AMYLOÏDE AUGMENTENT AVEC L ÂGE (Lutz et coll, 1994) Âge (années) Les jeunes chats cliniquement normaux ont peu ou pas du tout de dépôt d amyloïde pancréatique détectable. D une manière générale, les études sur des rongeurs transgéniques montrent clairement que l amyloïde dérivée de l amyline joue un rôle important dans le développement et la progression du DS2. Les oligomères solubles d amyline de faible poids moléculaire dans les espèces possédant une séquence d acides aminées amyloïdogéniques sont responsables de l apoptose des cellules (pour rappels: voir Muff et coll, 2004). Néanmoins, les événements primaires à l origine de la formation de ces oligomères toxiques dans le DS2 restent à élucider. Lien entre hyperglycémie et amyloïdose pancréatique Actuellement, un lien entre les principaux facteurs entraînant l insuffisance des cellules (gluco-lipotoxicité et amyloïde dérivée de l amyline) n a pas été mis en évidence chez le chat. Cependant, il se peut que des modifications du milieu intracellulaire induites par un taux de glucose ou d acides gras élevé (stress intracellulaire) créent des conditions favorisant la formation et la précipitation des fibrilles d amyloïde. La forme la plus toxique pour les cellules sont les fibrilles d amyline composées d oligomères de faible poids moléculaire, probablement formées au cours du stade précoce de la maladie. Toute thérapie visant à contrôler la glycémie, et donc à réduire la sollicitation excessive des cellules du pancréas le plus tôt possible dans le développement de la maladie, peut donc favoriser la rémission du diabète observée dans les DS transitoires (voir plus bas). Diminution de la sensibilité à l insuline chez les chats malades Comme chez l homme, l homéostasie glucidique est souvent altérée chez les chats atteints de maladies diverses: inflammation sévère, néoplasie, septicémie, infection virale, stade terminal de maladie rénale et insuffisance cardiaque chronique. Une association entre l augmentation de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires et la présence d hormones contre régulant l insuline serait une cause sous-jacente. Ceci a été vérifié chez les chats atteints d insuffisance cardiaque congestive avec des taux élevés de TNF (Meurs et coll, 2002). 198

20 De plus, stomatites, lésions pulmonaires (Mexas et coll, 2006) et infections urinaires (Jin et Lin, 2005) semblent être plus fréquentes chez le chat diabétique. Les chats gravement malades ont une hyperglycémie de stress marquée mais ils ne présentent pas toujours d hyperinsulinémie concomitante, témoin d une insulinorésistance (Chan et coll, 2006). FIGURE 20 - LA QUANTITÉ D AMYLOÏDE PANCRÉATIQUE EST POSITIVEMENT CORRÉLÉE À LA DEMI-VIE DU GLUCOSE (GLUCOSE T1/2) MESURÉE PAR UN HGPIV (Lutz et coll, 1994) transitoire Les mécanismes exacts associant une perturbation de l homéostasie du glucose et les diverses maladies ne sont pas connus chez le chat mais feraient intervenir plusieurs cytokines. Une étude préliminaire récente a montré que la perfusion pendant 10 jours d un lipopolysaccharide, constituant de la membrane cellulaire d une bactérie Gram négatif et à l origine de la libération de diverses cytokines, conduit à une moins bonne tolérance au glucose (non publié). Ces troubles seraient également associés à des taux réduits d adiponectine, l hormone du tissu adipeux qui semble être un facteur important dans la régulation de la sensibilité à l insuline des tissus cibles (Hoenig et coll, 2007a). En plus d un effet sur les tissus sensibles à l insuline, diverses cytokines pourraient directement diminuer la sécrétion pancréatique endocrine. Volume de Islet amyloid (%) Glucose T1/2 dans le plasma (min) Enfin, il faut admettre que nous sommes face au problème de l œuf et de la poule. D un côté, hyperglycémie et DS abaissent les défenses immunitaires, par exemple dans la sphère urogénitale (e.g., Lederer et coll, 2003; Bailiff et coll, 2006). De l autre côté, infections et inflammations sont associées à une insulinorésistance, peut-être par le biais du TNF, qui conduit irrémédiablement au DS (Figure 21). FIGURE 21 - AUTO-ENTRETIEN DU DIABÈTE sucré 8 - transitoire Le DS transitoire est relativement fréquent chez le chat diabétique. Environ 20 % des chats diabétiques rentrent d habitude dans cette catégorie (Nelson et coll, 1999; Nelson, 2005). Cependant, la proportion de chats atteints de diabète transitoire a augmenté récemment (voir plus bas). Le diabète transitoire se caractérise par une rémission spontanée, c est-à-dire que les signes cliniques comme la polyurie et la polydipsie disparaissent, la glycémie se normalise et la glucosurie disparaît également. Ceci survient en général 1 à 4 mois après le début du traitement (Nelson et coll, 1999). Le traitement antidiabétique peut alors être arrêté. Une fois le DS guéri, la sécrétion d insuline induite par le glucose se normalise. Néanmoins, la densité des cellules est toujours diminuée et la pathologie des îlots pancréatiques toujours présente. La plupart de ces cas constituent en fait des stades subcliniques de DS (Nelson et coll, 1999). Insulinorésistance Infections et inflammations (sphère urogénitale) Hyperglycémie Baisse des défenses immunitaires Conditions nécessaires pour observer une rémission du diabète félin Les conditions nécessaires à la rémission du diabète ne sont pas encore complètement connues. Il semble évident qu un certain nombre de cellules fonctionnelles doit encore exister (Nelson et coll, 1999). La résolution précoce de l hyperglycémie et donc la réduction, voire la disparition de la glucotoxicité serait un facteur important. Un contrôle strict de la glycémie, associé à un régime approprié (voir plus bas) peut rompre le cercle vicieux de l hyperglycémie, du dysfonctionnement des cellules du pancréas et de la diminution de la sensibilité à l insuline. Puisque la glucotoxicité est réversible dans un premier temps, il est permis de penser que plus la glycémie est maîtrisée tôt, plus les chances de rémission sont importantes. Cependant, il manque encore des données solides confirmant cette hypothèse. 199