Aide Médicale à la. thrombotique

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1 Aide Médicale à la Procréation et risque thrombotique DIU Thrombose et Hémostase Clinique, Lyon, 25 mars 2015 Nathalie Trillot, Véronique Tintillier, Sophie Susen, Hémato-Transfusion Catherine Lefebvre, Geoffroy Robin, AMP CHRU, Lille.

2 1/ 6 couples demandent une aide à la conception La prise en charge dépend : du bilan et de l étiologie de l infertilité Trouble de l ovulation Pathologie tubopéritonéale endométriose Anomalie de l interaction glaire cervicale / spermatozoïde Altération spermatique Plurifactorielle Inexpliquée Chirurgie Induction de l ovulation simple Assistance Médicale à la Procréation: IIU FIV / ICSI

3 1/ 6 couples demandent une aide à la conception La prise en charge dépend : du bilan et de l étiologie de l infertilité Trouble de l ovulation Pathologie tubopéritonéale endométriose Anomalie de l interaction glaire cervicale / spermatozoïde Altération spermatique Plurifactorielle Inexpliquée cycles pour 33 centres européens en 2011 Grandone, TR, 2015 Chirurgie Induction de l ovulation simple Assistance Médicale à la Procréation: IIU FIV / ICSI

4 Traitements de stimulation ovarienne Troubles de l ovulation mono folliculaire AMP Assistance Médicale à la Procréation IIU pauci folliculaire ( < 3 follicules) FIV classique ou ICSI pluri folliculaire (minimum 5 follicules) oestradiolémie augmente proportionnellement au nombre de follicules

5 Les référentiels Induction de l ovulation: RBP les médicaments inducteurs de l ovulation afssaps 2004 Les gonadotrophines: Consensus et RPC afssaps actualisation 2007 Prévention et prise en charge du risque de thromboses artérielles et veineuses Agence de Biomédecine - HAS juillet 2013

6 RECOMMANDATIONS DE BONNE PRATIQUE LES MEDICAMENTS INDUCTEURS DE L OVULATION AVRIL 2004 Afssaps La prescription des inducteurs définis par l AMM en dehors du citrate de clomifène est réservée aux spécialistes

7 Les médicaments inducteurs de l ovulation Inducteurs de l ovulation Les anti-œstrogènes : le clomifène (Clomid et Pergotime ) Les gonadotrophines : FSH, LH et hcg : Urinaires (Fostimon, Menopur ) ou recombinantes (Gonal F, Luveris, Puregon, Pergoveris, Ovitrelle ) Inhibiteurs du pic de LH = Analogues de la GnRH Par effet agoniste (Decapeptyl, Synarel ) Par effet antagoniste (Cetrotide, Orgalutran )

8 Stimulation mono ou pauci folliculaire Traitement de première intention: anovulation ou dysovulation

9 Citrate de clomifène antioestrogène GnRH AMP FIVNAT Quelques chiffres FSH cycles 993 cycles/million hab 9693 délivrances soit 1.5% Registre nationaux 2002, Gyn Obst Fert oestradiol +/- Résultats exprimés en grossesse par ponction Monitorage Dans la littérature: 30 à 40% oestradiol Écho J10 HCG Ovitrelle 9

10 Stimulation Pluri folliculaire Protocole agoniste long Protocole agoniste court Protocole antagoniste

11 Assistance Médicale à la Procréation Inséminations Intra-utérines Fécondation in vitro classique Avec ICSI 11

12 Inséminations intra-utérines Gonadotrophines Monitorage +++ -Echo -E2 et LH +/- déclenchement de l ovulation HCG ou Ovitrelle Inséminations de spz dans l'utérus au moment de l'ovulation 12

13 Injectable S.C. Quotidien dés J2 Prudence OPK GnRH Monitorage ++ oestradiol écho oestradiol oestradiol +/- HCG OVITRELLE 13

14 Aide Médicale à la Procréation PLURIFOLLICULAIRE et risque thrombotique Test de grossesse 12 jours Post-transfert embryon Geoffroy Robin Catherine Lefebvre Hôpital Jeanne de Flandre - Lille Nathalie Trillot Pole d hématologie transfusion - CHRU Lille Classique ou ICSI 14

15 GnRH an Antagonistes Antagoniste de GnRH GnRH Agonistes GnRH Aide Médicale à la Procréation et risque thrombotique Geoffroy Robin Catherine Lefebvre Hôpital Jeanne de Flandre - Lille déclenchement de l ovulation HCG ou Ovitrelle Nathalie FIV Trillot / ICSI Pole d hématologie transfusion - CHRU Lille PLURIFOLLICULAIRE Soutien de phase lutéale MINIMUM 5 FOLLICULES 15

16 Le déroulement Diagramatic representation of controlled ovarian stimulation as part of assisted reproductive technology. Day of menstrual cycle Goal of iatrogenic regulation Exogenous hormones administered Development of OHSS Day 1 to 28 of previous cycle Day 5-12 of stimulated cycle Down regulation Ovarian stimulation Ovulation induction and oocyte retrieval Oral contraceptives +/- GnRH agonist GnRH agonist, FSH, GnRH antagonist Chan WS, ME Dixon, Thrombosis Research (2008) 121, Day Day 14 à 16 Day Day 16 onwards In vitro fertilization Embryonic transfer Luteal phase support until pregnancy confirmed days after embryonic transfer. Ongoing luteal phase support for the next 5-10 weeks if pregnancy is confirmed hcg Progesterone IM, suppository, oral estrogen OHSS (1 2 weeks after embryonic transfer) Ponction = 36 h après l injection d hcg (déclenchement)

17 Autres techniques d AMP FIV en cycles naturels ou semi naturels = absence de stimulation ou stimulation mono folliculaire (possible en l absence de troubles de l ovulation) Transfert d embryons congélés (TEC) = absence de stimulation ou stimulation mono folliculaire ou traitement hormonal substitutif. Dons d ovocytes = absence de stimulation mais nécessité d une oestrogénothérapie (œstradiol par voie orale ou transdermique) poursuivie 2 mois

18 Les outils de surveillance Mis en place par Agence de Biomédecine Registre National des FIV L AMP vigilance

19 Complication des traitements inducteurs de l ovulation Hyperstimulations ovariennes Accidents thrombotiques

20 Aide Médicale à la Procréation Complication de la stimulation ovarienne supraphysiologique qui survient au Geoffroy Robin cours de la phase Catherine Lefebvre lutéale ou en tout Hôpital Jeanne de Flandre - Lille début de grossesse et risque thrombotique Nathalie Trillot Pole d hématologie transfusion - CHRU Lille Formes sévères 0,1 à 3% Lamazou F (revue) j.gyn,

21 Hyper Stimulation Ovarienne Forme précoce: 3 à 7 jours après le déclenchement Forme tardive: 10 jours après le transfert embryonnaire (grossesse) Agence de Biomédecine 2013

22 Physiopathologie SHO Complication iatrogène de la stimulation ovarienne Formation de multiples corps jaunes Constitution d un 3 ème secteur Physiopathologie mal connue Rôle du VEGF Augmentation de la perméabilité capillaire et hémoconcentration sous influence de gonadotrophines exogènes

23 Modifications Fib, FV, VIII, VWF Antithrombine et Protéine S Hémostase HSO Résistance acquise à la Protéine C activée des marqueurs d activation de la coagulation: DDimères, Complexes TAT * corrélation rapportée entre Fib et rpca et estradiolémie. (Aune( 1991, Biron 1977, Curves 2001) «Hypercoagulability» Si HSO +++ Persistance > 3 semaines Hemoconcentration induite par le SHO entraîne activation de la coagulation (Le Gouez, 2011)

24 Les facteurs de risque de SHO Âge jeune (< 30 ou 35 ans) Faible poids corporel (IMC faible < 20) Anti-Müllerian Hormone: Marqueur quantitatif de la réponse ovarienne à la stimulation Seuil mal défini Compte des follicules antraux Marqueur quantitatif de la réponse ovarienne à la stimulation Seuil mal défini Cause de l infertilité: Présence d un syndrome des ovaires polykystiques FDR pendant la stimulation: Œstradiol élevé ou ascension rapide le l oestradiolémie Nombres d ovocytes ponctionnés

25 Les facteurs de risque de SHO Âge jeune (< 30 ou 35 ans) Faible poids corporel (IMC faible < 20) L Anti-Müllerian Hormone (AMH): Marqueur Absence quantitatif de de la valeur réponse prédictive ovarienne à la stimulation Seuil mal défini de chaque FDR Compte des follicules antraux (CFA) Absence de FDR dans 33% des cas Marqueur quantitatif de la réponse ovarienne à la stimulation Seuil mal défini Cause de l infertilité: Présence d un syndrome des ovaires polykystiques FDR pendant la stimulation: Œstradiol élevé ou ascension rapide le l oestradiolémie Nombres d ovocytes ponctionnés Lamazou F (revue) j.gyn, 2011

26 Prévention: OPK + à risque Aide Médicale à la Procréation prudence et risque thrombotique Monitorage Geoffroy Robin Catherine Lefebvre Hôpital Jeanne de Flandre - Lille Ne pas déclencher Si E+++ Si follicules+++ Nathalie Trillot Pole d hématologie transfusion - CHRU Lille Ne pas transférer emb. Si risque HSO 26

27 Prise en charge Surveillance +++ Aide Médicale à la Procréation Clinique: poids écho et risque thrombotique Hydroélectrolytique Geoffroy Robin Arrêt de la Catherine Lefebvre procédure Hôpital Jeanne de Flandre - Lille HBPM préventif+++ +/- hospitalisation Nathalie Trillot Pole d hématologie transfusion - CHRU Lille Risque de choc hypovolémique Risque thrombotique 27

28 Complications thrombotiques au cours des procédures d AMP The «ART» of thrombosis: A review of arterial and venous thrombosis in assisted reproductive Technology W.S. Chan Cur Op Obs Gyn 2009, 21: Revue de la littérature: Thromboses Veineuses ou artérielles Stimulations ovariennes simples ou FIV articles entre 1966 et 2006 «case report» et petites séries 2006 et 2008

29 Complications thrombotiques au cours des procédures d AMP Chan, 2008, (2009) 70 (95) femmes 71 (96) épisodes thrombotiques Après déclenchement par HCG : 98,5% (68/69) En cours de grossesse : 69% (n =49) Thromboses artérielles : 26 (35) Avec HSO: 95% (21/22) Thromboses veineuses: 45 (61) Avec HSO : 70% (31/44)

30 Complications thrombotiques au cours des procédures d AMP Chan, 2008, (2009) Thromboses artérielles (26 épisodes / 25 femmes) AVC : 54% (14/26) (2 décès) (60% 21/35) Accidents artériels distaux: 23% (6/26) Survenue en moyenne : 10,5 jours après transfert embryonnaire (10.7) 8,2 jours après HCG (7.8) Concomitant de l HSO Thromboses veineuses (45 femmes) thromboses du membre supérieur : 78 % (35/45) (80%, 49/61) Survenue en moyenne : 40,0 jours après transfert embryonnaire (42.4) 26,6 jours après HCG (26.6) Après résolution de l HSO

31 Complications thrombotiques au cours des procédures d AMP Chan, /96 grossesses = 77% 46% dans les cas de thromboses artérielles 97 % dans les cas de thromboses veineuses HSO 90% des thromboses artérielles 27/31 73 % des thromboses veineuses 47/60

32 Complications thrombotiques au cours des procédures d AMP Incidence 0.08 à 0.11% des cycles Chan 2009 Risque Thrombotique Veineux au cours de la grossesse après AMP: Jacobsen 2008 Risque de ETV de la grossesse x 4 si grossesse unique Risque de ETV de la grossesse x 6 si grossesse gémellaire. Pas de différence pour ETV du post partum

33 Complications thrombotiques au cours des procédures d AMP Incidence Rova 2012 Suivi 10 ans, 1 million de grossesses en Suède

34 Complications thrombotiques au cours des procédures d AMP Incidence Rova 2012 Suivi 10 ans, 1 million de grossesses en Suède Risque Thrombotique Veineux au cours de la grossesse x 10 au 1 er trimestre si obtenue par FIV. 6 à 7 % sont compliquées d HSO Diagnostic en moyenne réalisé au 62 ème jour de grossesse

35 Complications thrombotiques au cours des procédures d AMP Incidence Henriksson, BMJ, femmes ayant mené à terme une grossesse après FIV vs une grossesse spontanée pour femmes entre 1990 et HR 95% IC VTE 4.2 / / VT 1 er trimestre EP 1 er trimestre 1.5 / / / /

36 Incidence Complications thrombotiques au cours des procédures d AMP Hansen, Hum Reprod femmes ayant mené à terme une grossesse après FIV Etude de registre danois, (population de référence Virkus et al, TH, 2011)

37 Mécanisme des thromboses au cours des procédures d AMP Modification de l hémostase: (hypercoagulabilité) modérées en l absence d un SHO: proches des modifications au cours de la grossesse ou sous contraception oestroprogestative : limite des données publiées. plus importantes en présence d un SHO et persistent environ 3 semaines. Physiopathologie mal élucidée: Facteurs de risque cliniques et/ou biologiques propres à la patiente

38 Mécanisme des thromboses au cours des procédures d AMP Localisation inhabituelle des ETV au membre supérieur inexpliquée: Drainage par le canal thoracique? Compression par des kystes branchiaux? (Bauersachs 2007, Salomon 2009) Thrombose Artérielle Ratio Thrombose Artérielle / Thrombose Veineuse: AMP > CTO > Grossesse?? Thrombophilies Constitutionnelles: peu de données (Ricci, 2011)

39 Prévention des complications thrombotiques au cours des procédures d AMP Propositions de prévention des thromboses veineuses en cours d AMP, Nelson SM SM Nelson and IA Greer. The potential role of heparin in assisted conception Human Reproduction Update 2008; 14: 623 SM Nelson. Prophylaxis of VTE in women during assisted reproductive techniques Thrombosis Research 2009; 123 suppl 3: S8 Conard J et al. Thrombose et assistance médicale à la procréation (AMP). J Mal Vasc Feb 16.

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41 TV Données épidémiologiques hors AMP Antécédents personnels +++! Facteurs de risque biologique de thrombose

42 TV En cas de stimulation ovarienne et d AMP Risque antenatal: 0.26 %( ) Si SHO: 1.78 ( ) Risque x 4 Risque x 6 Risque x 10 grossesse unique grossesse gémellaire 1 er trimestre

43 TV En cas de stimulation ovarienne et d AMP Facteurs de risque associés +++! Site: membre supérieur

44 Quel est le mécanisme des thromboses liées à l AMP? Hypercoagulabilité 3 semaines Absence de test prédictif

45 Thromboses Artérielles

46 Thromboses Artérielles Antécédent personnel d évènement artériel Antécédent familial précoce Facteurs de risque CV Terrain migraineux avec aura Pathologies à risque d évènements artériels ischémiques

47 Avant l AMP Les facteurs de risque

48 Avant l AMP Les facteurs de risque FDR de SHO IMC faible Âge < 35 ans SOPK Atcd SHO Hormone Antimullérienne élevée Nbre élevé du compte des follicules antraux

49 Avant l AMP Les facteurs de risque

50 Les objectifs du bilan biologique Indications: recommandations françaises GEHT et SFMV, G Pernod, 2009 (J Mal Vasc ou site du GEHT) Éliminer thrombophilie acquise Syndrome des antiphospholipides ++ Syndrome inflammatoire Syndrome myéloprolifératif Éliminer une thrombophilie constitutionnelle Déficit en inhibiteur physiologique de la coagulation: AT ++, PC et PS FV Leiden et Mutation de la prothrombine (G20210A)

51 Avant l AMP

52 Avant l AMP Prévention des TV et TA en cas d AMP Discuter le type de procédure

53 Avant l AMP Prévention des TV en cas d AMP Oestrogénothérapie!

54 Les modalités de la prévention La choix de la procédure d AMP Le traitement anticoagulant Quand débuter? Quelle posologie? Pour quelle durée? Lequel? (HBPM) La contention veineuse

55 Complications thrombotiques HSO ACCP, fév 2012

56 En cours d AMP SHO Posologie prévention = HBPM 4000 à 5000 U/24h pendant la période d hyperstimulation ovarienne + 3 semaines en l absence de grossesse + 3 mois si grossesse > 3 mois si FR associés

57 En cours d AMP Dose curative = HBPM Enoxaparine ou Daltéparine 100 U/kg/12h Tinzaparine 175 U/kg/24h

58 En cours d AMP Posologie prévention = HBPM 4000 à 5000 U/24h Dose préventive plus élevée environ 6000 U/24h si déficit en AT, poids > 90 kg, plus de 2 FDR associés Thrombophilie majeure: déficit en AT hors type II HBS, mutation FV Leiden ou FII G20210A homozygote, anomalie combinée

59 En cours d AMP ATCD familial: 1 er degré avant 50 ans Dose préventive pendant les 2 ème et 3 ème trimestres si plus de 2 FR associés FDR Transitoire: intervention chirurgicale, immobilisation plâtrée, long voyage en avion

60 En cours d AMP FDR associés: âge > 35 ans, obésité, immobilisation, grossesse gémellaire, multiparité, varices, long voyage

61 En conclusion Évaluation des antécédents médicaux +++ et les facteurs de risque associés +++ Adapter la procédure d AMP: Stimulation ovarienne? Procédure d AMP: IIU? FIV? FIV en cycles spontanés Dons d ovocytes? Adapter la prévention au cas par cas Décision Multidisciplinaire +++++

62 En conclusion Si une procédure peut être initiée: Patiente informée Monitorage strict de la procédure qui peut ainsi être interrompue à tout moment Surveillance biologique +++ Surveillance échographique +++ Quelles que soient l indication et les modalités de prévention du risque thrombotique (abstention ou HBPM préventive)

63 Avant l AMP Concertation pluridisciplinaire

64 Avant l AMP Information patiente

65 Cf: atelier thrombose veineuse et grossesse