diabète Le traitement du de type 2 1. Introduction Le traitement diabète de type 2

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1 Le traitement diabète du de type 2 1. Introduction Des avancées considérables ont été réalisées au cours des dix dernières années en matière de prise en charge de personnes atteintes de diabète de type 2. S il est admis depuis longtemps (toujours ) que la pierre angulaire du traitement de l affection repose sur l association d une excellente hygiène de vie et de traitements médicamenteux appropriés, les connaissances scientifiques se sont récemment enrichies de données extrêmement solides qui ouvrent de nouvelles perspectives dans notre capacité à mieux comprendre et contrôler la maladie, et aussi à la prévenir plus efficacement. L affinement des acquis en matière de diététique, l apparition de médicaments innovants et l espoir né de la chirurgie de l obésité sont autant de garants de voir renforcée la volonté de tout un chacun de faire reculer cette maladie et les complications qui y sont associées. page 1

2 type 2 sans tenir compte de ces éléments, parties prenantes à part entière de la physiopathogénie de la maladie. La conception «glucocentrique» est aujourd hui abandonnée au profit d une vision holistique englobant l ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire. Les avancées dont il est question peuvent être résumées en trois points 1. Jusqu il y a peu, «diabète» signifiait pour d aucuns un excès de sucre dans le sang. Le lien entre cet excès de sucre et les complications du diabète était difficile à établir parce que certains coupables restaient tapis dans l ombre. Ceux-ci sont maintenant connus (ou reconnus), il s agit de l excès de graisse dans le sang, de l hypertension artérielle et du tabagisme. Impossible d envisager à l heure actuelle le traitement du diabète de 2. La stratégie globale de prise en charge du diabète de type 2 s est vue remise en cause par la publication récente d études à grande échelle qui ont permis de consolider deux concepts importants. Premièrement, le diabète est une maladie qu il faut traiter au plus vite, en déployant un maximum de moyens dans le but de coller strictement aux objectifs thérapeutiques. Dans leur jargon anglo-saxon, les médecins utilisent comme slogan: «the quicker, the better» (le plus vite au mieux). Avec cependant un sérieux bémol. Et c est le second enseignement; il convient de page 2

3 faire preuve de modération dans l agressivité du traitement dès qu il s agit de personnes âgées ou fragilisées par la présence de complications. diabète de type 2 reste donc une question de cas par cas et d individualisation qui rend indispensable le dialogue permanent entre le patient et son équipe soignante. 3. La pharmacopée s est enrichie par la mise sur le marché de nouvelles molécules innovantes, non pas tellement en ce qui concerne leur puissance d action, mais plutôt leur profil de tolérabilité, avec beaucoup moins de répercussion en matière de prise de poids et de survenue d hypoglycémies. Avec de tels outils, il est maintenant licite d aborder le traitement de la maladie de manière sereine avec la conviction d assurer aux personnes diabétiques un avenir où «qualité de vie» et «maîtrise des complications» seraient les maîtres-mots. Mais que ce soit bien clair dans l esprit de chacun, c est d abord dans sa propre volonté et la conviction qu il est indispensable de changer ses habitudes de vie qu une personne diabétique doit trouver les ressources pour se traiter. Ainsi, en s inspirant des recommandations récemment publiées par les diabétologues français, la prise en charge thérapeutique du doit: a. Etre précoce. b. Etre globale. c. Viser à normaliser la glycémie et à corriger l ensemble des facteurs de risque cardio-vasculaire. d. Etre adaptée à chaque patient en fonction de son âge physiologique, des comorbidités, de la sévérité et de l ancienneté de la maladie. e. S appuyer sur la participation active de la personne diabétique. f. Se faire en coordination avec l équipe soignante et le médecin traitant. page 3

4 2. La prise en charge non médicamenteuse Quoi que plus claires que les recommandations récentes de la Haute Autorité de Santé (HAS) française: «La lutte active contre la sédentarité, ainsi que la planification alimentaire représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge du» La prise en charge diététique Cette dernière fait l objet d un chapitre séparé, mais il est bon d en rappeler quelques grands principes et de faire référence à l une ou l autre études récentes qui nous obligent à reconsidérer sous un angle différent quelques idées reçues. La thérapie nutritionnelle, telle que la nomment les diabétologues canadiens, a pour objectif d améliorer la qualité de vie, de prévenir et de traiter les complications à court et à long termes du diabète. Elle implique la correction d erreurs alimentaires qualitatives dont les plus flagrantes sont l utilisation de graisses saturées, de sucres simples et la consommation de quantités importantes d alcool. Il faut garder à l esprit qu une prescription diététique modérément hypocalorique est déjà en soit très profitable, sachant qu une perte de poids, même modérée de 5 à 10%, entraîne des bénéfices métaboliques tout à fait appréciables. La difficulté principale d une prescription diététique, même discrètement hypocalorique (-300 à 500 Kcal/j), c est de s y tenir, en évitant un piège extrêmement déstabilisant et décourageant pour beaucoup, le très redouté effet YOYO. Les données de l étude DIOGENES, publiée récemment dans le prestigieux «New England Journal of Medicine», donnent à penser que des modifications discrètes de l alimentation, mais maintenues au long court, seraient de ce point de vue particulièrement efficaces. Les auteurs de cette étude recomman- page 4

5 dent d augmenter la teneur en protéines de 15%, habituellement conseillés, à 20-22%, en diminuant quelque peu la ration des glucides dont on privilégiera les non raffinés. En d autres termes, il s agit d une alimentation enrichie en viande blanche et produits laitiers maigres, poissons, œufs, légumes verts, protéines végétales (lentilles, haricots, boulgour ) et fruits oléagineux (noix, amandes, etc ). En fait, une prescription diététique tout à fait supportable à long terme, et même agréable à suivre. L explication de l efficacité d un tel «régime» est simple à comprendre. Le sucre que l on consomme est brûlé dans nos cellules. Si on en mange trop, l excédent est mis en réserve sous forme de glycogène dans le foie et les muscles, mais surtout sous forme de graisse dans les cellules graisseuses. A la longue, le sucre fait donc grossir, surtout s il s agit de sucre raffiné dont l index glycémique qui détermine la vitesse de résorption, est élevé. La consommation de sucres raffinés provoque, à partir du pancréas, des décharges d insuline qui favorisent le «remplissage» des cellules graisseuses, tout en empêchant le déstockage. Pour grossir, il n y a donc rien de mieux que l insuline! Et le principal stimulus de la sécrétion d insuline, c est précisément le sucre. Il est donc essentiel de privilégier les sucres à résorption lente: riz complet plutôt que blanc, pâtes al dente et plutôt froides que chaudes, pommes de terre nouvelles, etc Quant aux protéines, elles agissent sur la sensation de faim. La satiété survient plus vite après un repas enrichi en protéines. page 5

6 De plus, l estomac éprouve plus de difficultés à broyer un bol alimentaire enrichi en protéines; il se vide plus lentement, ce qui ralentit d autant la vitesse de résorption des glucides et les pics de libération d insuline. Excepté les personnes qui ont des problèmes rénaux, les protéines présentent des propriétés intéressantes qu il serait dommage de négliger. D où la réflexion des auteurs (réputés) de l étude DIOGENES, à savoir que: Les recommandations diététiques actuelles ne sont pas optimales pour prévenir le gain de poids. On a de bonnes raisons de penser qu ils n auraient pas tout à fait tort Inspirons-nous enfin de quelques messages-clés publiés par l association canadienne du diabète : a. La thérapie nutritionnelle peut réduire l hémoglobine glycosylée de 1.0 à 2.0%, surtout quand elle est associée à d autres composantes des soins diabétologiques. b. La régularité de l apport glucidique, ainsi que l heure et l espacement des repas peut contribuer au contrôle de la glycémie et du poids. c. Le remplacement des glucides à index glycémique élevé par des sucres à index glycémique faible lors de repas mixtes (enrichis en protéines) produit un effet cliniquement significatif sur le contrôle de la glycémie des personnes diabétiques. Enfin, n oublions pas qu il n existe pas de «régimes passe-partout» souvent annoncés à coups de battage médiatique par l un ou l autre «médecins», ou prétendus tels. Chaque prescription diététique doit être individualisée en fonction des choix et préférences des individus et tenant compte de leur réalité socio-économique et parfois religieuse. C est cette discussion qu il faut privilégier et entretenir avec l équipe soignante, en particulier les diététicien(ne)s. page 6

7 2.2. L activité physique La pratique régulière d une activité physique est importante pour tout un chacun. Avec une alimentation équilibrée, elle reste le meilleur rempart contre la prise de poids, et par conséquent, l émergence du. Une activité physique régulière de type aérobique et en endurance permet de réguler les taux de sucre et de graisse dans le sang, au-delà d ailleurs de la simple perte de poids. En fait, l activité physique, plus qu aider à perdre du poids, contribue surtout à ce que l on n en reprenne pas. Elle est donc une des solutions dans la lutte contre l effet YOYO. Il ne faut pas nécessairement s attendre à des miracles en termes de «bourrelets» mal placés, mais les conséquences sur les anomalies métaboliques, l insulinorésistance, la bonne humeur, la vigueur en général, l abaissement de la tension artérielle, et même la neuropathie diabétique, sont elles, bien réelles. Bref, l activité physique régulière est à l harmonie globale ce que les anciens proclamaient dans le célèbre «mens sana in corpore sano». L exercice physique régulier (que l on ne confondra pas avec activité sportive) est donc une composante incontournable de la stratégie thérapeutique des personnes diabétiques. Il faut privilégier celle qui rentre le mieux en adéquation avec les goûts de chacun. La marche à pied reste par définition l étalon d or de l activité physique, celle qui est la mieux adaptée page 7

8 à la personne diabétique d âge moyen ou avancé. Elle est l exemple même de l exercice aérobique modéré, à l inverse de la marche rapide en pente ou du jogging qui devraient être considérés comme des exercices aérobiques vigoureux. N hésitez pas non plus à jardiner, à enfourcher votre bicyclette, ou à nager si ce sont les activités que vous appréciez le plus. En d autres termes, faitesvous plaisir; qui plus est en groupe, si vous recherchez le contact social. Avant de débuter, certaines précautions élémentaires doivent impérativement être prises afin d éviter que des contre-indications ne génèrent des blessures ou des accros en tous genres. Comme problèmes potentiels, il faut retenir la neuropathie autonome ou périphérique grave et la rétinopathie préproliférante ou proliférante, qui doivent être traitées avant d envisager «un retour sur les courts». En fait, un examen cardio-vasculaire approfondi chez un cardiologue est fortement recommandé chez toute personne diabétique qui nourrit le projet d effectuer des exercices plus vigoureux qu une simple marche rapide (quoique cette initiative soit de toute façon fortement recommandée chez toute personne diabétique). Il faut y aller aussi très progressivement et se limiter parfois au début à cinq à dix minutes par jour, puis augmenter graduellement la durée et éventuellement l intensité de l activité. Il faut aussi garder à l esprit que découper l effort en le multipliant au cours de la journée sous forme de courtes séances de dépense physique (d au moins 10 minutes) est probablement plus rentable pour la santé qu une seule séance de durée et d intensité équivalentes. Il y a donc toujours moyen de dégager un peu de temps au cours de la journée pour bouger. Tout est question de volonté et d organisation. On n oubliera pas non plus les pieds dont on sait qu ils sont fragilisés par le diabète. Les voûtes et soles plantaires sont particulière- page 8

9 ment exposées en cas de diabète et fortement sollicitées en cas d exercice, quel qu il soit. Les staturopodologues sont ici des professionnels dont l avis sera requis pour la prévention et le soin des blessures. Voici un tableau reprenant certaines recommandations émises par des diabétologues canadiens en matière de dépense physique. Table 1. Exercices aérobiques Définition et fréquence recommandée Intensité Exemples Mouvements rythmiques et répétés des mêmes grands groupes musculaires pendant au moins 10 minutes à la fois Au moins 150 minutes par semaine (intensité modérée) Effort modéré : 50 à 70% de la fréquence cardiaque maximale Effort vigoureux > 70% de la fréquence cardiaque maximale Bicyclette Marche rapide Nage continue Danse Ratissage des feuilles Exercices aérobiques en piscine Marche rapide en pente Jogging Exercices aérobiques Hockey Basket-ball Nage rapide Danse rapide page 9

10 Pour terminer, inspironsnous de quelques recommandations émanant des sociétés savantes: a. Les personnes diabétiques devraient faire des exercices aérobiques, à tout le moins modérés, trois jours par semaine afin de cumuler 150 minutes d exercice et ne pas rester inactives plus de deux jours de suite. b. On doit prévoir un électrocardiogramme d effort quand une personne diabétique, jusque-là sédentaire et très exposée aux maladies cardiovasculaires, souhaite effectuer des exercices plus vigoureux que la marche rapide L arrêt du tabac Est-il encore nécessaire d en rappeler l importance pour tous, et en particulier pour les personnes diabétiques? C est évidemment la recommandation répétée en cœur par toutes les sociétés professionnelles dont nous reprendrons celle de LA Haute Autorité de Santé française: «Une aide à l arrêt du tabac doit être proposée à toute personne diabétique fumeuse». Le dire, c est bien; le faire, c est beaucoup plus difficile, étant donné que pour beaucoup, il s agit d une addiction les rendant dépendant d une drogue, la nicotine, particulièrement toxique pour les vaisseaux, dès lors que l on englobe les 3000 à 5000 autres substances délétères présentes dans la fumée de cigarette (et le cigare et la pipe ne page 10

11 font pas exception; que cela soit redit haut et fort ). On recommande aux personnes diabétiques fortement dépendantes une prise en charge en centre spécialisé de tabacologie, en particulier si cette addiction s accompagne d anxio-dépression. On sera particulièrement attentif à toute prise de poids et déséquilibre du diabète inhérents à la polyphagie qui résulte souvent d un arrêt du tabac et à une modification de la sensibilité à l insuline. Mieux que la traiter, il est impératif de l anticiper. Arrêter, c est parfait; mais réduire c est déjà bien, au moyen éventuellement de substituts nicotiniques. 3. La prise en charge par médicaments Il y a encore quelques années, le traitement médicamenteux du diabète de type 2 reposait sur une démarche relativement simple. Le corps médical proposait aux personnes diabétiques, en dehors des sacrosaintes mesures hygiéno-diététiques, deux types de molécules, les biguanides (dont le seul représentant à l heure actuelle est la metformine) et les sulfamidés hypoglycémiants. «Simplicité» ne rimant pas nécessairement avec «efficacité», il a fallu se rendre à l évidence, avec la mise au point du dosage de l HbA1c dans les années quatrevingt et les résultats d une étude majeure en diabétologie, l étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dans les années nonante, que la plupart des personnes diabétiques n atteignent pas les objectifs fixés (Figure 1) et que surtout, les désordres glycémiques s aggravent inexorablement à évolution pondérale inchangée. La mise à disposition du corps médical de nouvelles classes thérapeutiques, la conviction qu il faut agir vite et fort, le plus précocement possible dans l évolution de la maladie et quelqu en soit le stade, l initiation plus rapide de l insulinothérapie à partir page 11

12 64.2 % des personnes diabétiques de type 2 ont une valeur d HbA1c > 7%!! HbA1c (%) 12.4 % des personnes diabétiques de type 2 ont une valeur d HbA1c > 10%* % des personnes diabétiques de type 2 ont une valeur d HbA1c > 9%* 37 % des personnes diabétiques de type 2 ont une valeur d HbA1c > 8%* 35.8% des personnes diabétiques de type 2 ont une valeur d HbA1c 7%* %: sujets âgés, diabète de longue durée, complications cardiovasculaires présentes et risque augmenté d hypoglycémie 7%: sujets d âge moyen, durée modérée de diabète, peu de complications cardiovasculaires et risque réduit d hypoglycémie 6.5%: sujets jeunes, diabète récent, pas de complications cardiovasculaires et absence de risque d hypoglycémie * d après des données américaines Figure 1 : Rappel des objectifs glycémiques et pourcentage de personnes diabétiques les atteignant. de nouveaux produits plus reproductibles avec moins d effets secondaires; telles sont les principales nouveautés des dix dernières années concernant la stratégie de prise en charge par médicaments des personnes diabétiques. Le revers de la médaille, c est que la démarche thérapeutique (Figure 2) s est considérablement complexifiée sans qu il n y ait pour autant de véritable consensus international quant à la meilleure manière de la mettre en place. Tout le monde y va de sa petite recette influencée en fait surtout par les habitudes, doublée des effets de mode liés à l apparition de nouveaux médicaments. Il n en reste cependant pas moins vrai qu en tout, il y a une part de vérité. C est vrai aussi pour le traitement médicamenteux du qui, heureusement, repose en partie sur la médecine basée sur les évidences, page 12

13 Diagnostic Modifications des habitudes de vie (diététique et dépense physique) Stratégies thérapeutiques Au galop (insuline d emblée) Au trot (bithérapie d emblée en vue d une intensification rapide) Au pas (monothérapie et échelonnement progressif) Si HbA1c 8% ou complications présentes Metformine ou Sécrétagogues ou Acarbose Si après 3-6 mois HbA1c 7%: bithérapie Metformine/ Sulfamidés (glinides) bithérapie "a" Sécrétagogues/ Glitazones bithérapie "b" Metformine/ Glitazones bithérapie "c" ou ou ou Metformine/ Inhibiteurs DPP-4 bithérapie "d" Associer Metformine/Glitazones/ Sécrétagogues trithérapie "a" Si après 3-6 mois HbA1c 7%: trithérapie Rajouter un Analogue GLP-1 (trithérapies "b" et "c") Rajouter une Insuline basale (trithérapie "d") (incompatible avec les Inhibiteurs DPP-4, les Analogues GLP-1 et les Glitazones!) Si HbA1c 8% Rajouter une Insuline basale (trithérapie "d") (incompatible avec les Inhibiteurs DPP-4, les Analogues GLP-1 et les Glitazones!) Figure 2: Proposition d algorithme pour le traitement médicamenteux du. Cet algorithme est inspiré de ceux publiés par les sociétés professionnelles internationales et tient compte des règles de remboursement propres à la Belgique. Il est l expression du rédacteur de ce chapitre (Dr. I.M. Colin) et ne peut en aucune manière être considéré comme un algorithme de traitement reconnu des sociétés professionnelles. Dès que le diagnostic est posé, on exhorte les personnes diabétiques à adopter des habitudes de vie saine en matière de diététique et de dépense physique. Quel que soit le stade de la prise en charge de la maladie, les mesures hygiéno-diététiques restent valables et devraient être renforcées en permanence. L attitude actuelle est d y associer d emblée un traite- page 13

14 ment par metformine (en bleu turquoise). En cas d intolérance ou de contre-indications (insuffisance rénale par exemple), on optera pour un sécrétagogue (sulfamidés hypoglycémiants ou glinides), en particulier chez les sujets ayant un index de masse corporelle inférieur à 27 Kg/m 2. En ce qui concerne les sulfamidés hypoglycémiants, une grande prudence s imposera en cas de prescription chez des sujets âgés et/ou en d insuffisance rénale, vu le risque d hypoglycémie. Une autre alternative à laquelle on a peu recours en Belgique est la prescription d acarbose qui n est cependant pas remboursée. Si les objectifs thérapeutiques ne sont pas rencontrés, on optera pour une des trois stratégies thérapeutiques: «au pas», «au trot» ou «au galop». La première est valable pour une grande majorité des personnes diabétiques. Elle consiste à ajouter et à combiner entre eux les médicaments, au fur et à mesure et en prenant le temps du recul pour en apprécier les effets. Cette stratégie correspond en fait à celle dite «étape par étape «qui était virtuellement l unique utilisée jusqu il y a peu. D une monothérapie, on passe donc à une bithérapie dont les binômes les plus populaires (en bleu turquoise) en Belgique sont l association metformine/sécrétagogues (surtout les sulfamidés hypoglycémiants) et l association metformine/inhibiteurs de la DPP-4 (ou gliptines) dont on a peu de recul mais qui génèrent peu d effets secondaires, en particulier les hypoglycémies. L avantage néanmoins du binôme metformine/sécrétagogues, c est qu il est bien connu, utilisé depuis des décennies et bon marché. Il permet en outre de basculer rapidement en trithérapie en cas d échec de la bithérapie. Les trithérapies les plus utilisées en Belgique sont celles où l on ajoute un analogue du GLP-1 à une association metformine/sécrétagogues (trithérapie «b») ou à une association metformine/ glitazones (trithérapie «c»), toutes deux en bleu turquoise. Cette dernière (la «c») est préconisée par un célèbre diabétologue américain car elle cible non seulement l insulinorésistance des sujets diabétiques, mais aussi le déficit sécrétoire du pancréas. Les analogues du GLP-1 contrecarrent en outre la prise de poids générée par les glitazones. La trithérapie «b» s est révélée particulièrement efficace en terme d abaissement de la valeur de l HbA1c, sans que l on sache cependant si les effets se maintien- page 14

15 nent à long terme. Cette option thérapeutique apparaît maintenant comme une alternative intéressante à l insulinothérapie des personnes diabétiques de type 2. L insuline reste néanmoins l arme la plus efficace qui soit dans ce domaine et ne doit pas être postposée si la conviction est acquise qu elle doit être utilisée sans délai. Combinée sous forme d insuline basale à l association metformine/sécrétagogues, elle constitue la quatrième possibilité de trithérapie (trithérapie «d») qui récolte de nombreux suffrages chez bon nombre de médecins, même si cette option est parfois difficile à faire admettre aux sujets diabétiques. Si l insulinothérapie au moyen d une insuline basale ne s avère pas suffisante, on passera à un schéma «basal-plus», voire «basalprandial» après arrêt progressif des sécrétagogues. Un traitement à deux, voire trois injections d insuline, reste aussi possible mais s avère moins flexible que le basal-plus ou le basal-prandial. A côté de la stratégie dite «au pas» qui pourrait être activée en cas de diabète peu déséquilibré (HbA1c entre 6.5 et 7.5%), certaines équipes soignantes préconisent une prise en charge «au trot» ou «au galop», en particulier en cas de déséquilibre avéré, éventuellement accompagné de complications. Dans la stratégie «au trot» (en cas d HbA1C entre 7.6 et 9.0%), on associera d emblée metformine/sécrétagogues (voire metformine/glitazones) dans l optique de basculer rapidement (il faut cependant attendre 3 mois en Belgique pour obtenir le remboursement) en trithérapie, soit avec un analogue du GLP-1, soit avec une insuline basale, mais après qu aient été néanmoins stoppés les glitazones, les analogues du GLP-1 et, le cas échéant, les inhibiteurs de la DPP-4. En d autres termes, l insuline n est compatible qu avec les sécrétagogues si utilisée sous forme basale et avec la metformine seule (que l on poursuivra autant que faire se peut), lors du passage en schéma basal-prandial. En cas de diabète très déséquilibré (HbA1C > 9.0%, ou présence de complications), on préconisera une approche «au galop» avec introduction quasi immédiate d une insulinothérapie de type basal, à deux, trois injections, schémas basal-plus ou basaprandial. Le but ici est d atteindre les objectifs thérapeutiques au plus vite, en n omettant pas de limiter la «puissance de feu» chez les sujets les plus âgés ou débilités. Mais cette dernière restriction s applique quelle que soit la stratégie choisie. page 15

16 la comparaison des molécules et des arguments de physiopathologie. Un algorithme de traitement est proposé dans la Figure 2. Il s inspire d algorithmes existants (ceux de la «Haute Autorité de la Santé» en France, de l «American Diabetes Association», de l «European Association for the Study of Diabetes», de la «Fédération Internationale du Diabète», du «National Institute for Health and Clinical Excellence» anglais et de l «American Association of Clinical Endocrinology»), de certaines habitudes et des règles de remboursement en vigueur dans notre pays. Cet algorithme se décline en trois axes; la prise en charge dite «au pas», celle qualifiée «d au trot», et enfin celle dite «au galop». La première s adresse à la grande majorité des personnes diabétiques, celles chez lesquelles l intensification progressive du traitement s effectue «étape par étape». Elle concerne des personnes dont le déséquilibre glycémique est modéré, avec peu ou pas de complications, et chez lesquelles on peut se permettre d analyser sereinement les effets des médications progressivement introduites. Les stratégies plus rapides dites «au trot» et «au galop», seront plutôt utilisées chez des sujets plus «avancés» dans leur maladie et pour lesquels l équipe soignante considère qu il est urgent d agir. En langage militaire, «rapidité d action» ne signifie pas nécessairement «puissance de tir». Cette dernière, même si tout est mis en place rapidement, restera donc modérée chez les sujets les plus fragiles, contribuant de cette ma- page 16

17 nière à ce que les médecins respectent un des grands principes du serment d Hippocrate: «Primum, non nocere». Le principe thérapeutique des stratégies «au trot» et «au galop» consiste à associer rapidement les médicaments entre eux (contrairement à la stratégie «au pas» dans laquelle ils sont ajoutés au fur et à mesure), de manière à aboutir éventuellement rapidement à une trithérapie, voire une insulinothérapie plus ou moins complexe. La déclinaison de chaque stratégie est expliquée dans la légende de la Figure 2. L escalade rapide du traitement est justifiée par la découverte récente d un principe important selon lequel l obtention de bons résultats glycémiques reste acquise pour toujours en matière de prévention des complications. En utilisant une métaphore financière, on pourrait dire que chaque période de vie caractérisée par un bon équilibre glycémique pourrait être comptabilisée dans la rubrique des «actifs», alors que les périodes plus défavorables seraient répertoriées par l organisme dans la colonne du «passif». Comme pour tout bilan comptable sérieux, la colonne des actifs devrait au moins être en équilibre avec celle du passif, voire, et c est mieux, la dépasser. Ce bilan, l organisme l enregistre en permanence et ad vitam. C est ce que l on désigne sous le vocable de «mémoire métabolique». Au plus la rubrique des actifs est chargée, au moins le risque de développer des complications est élevé (à patrimoine génétique identique). En d autres termes, même s il n est pas toujours facile de maintenir en permanence un bon équilibre du diabète, notre corps se souvient toujours des bons moments. Autant donc qu ils soient les plus fréquents et les plus longs possibles. C est pour cela qu il est important d atteindre rapidement les objectifs thérapeutiques et de s y maintenir, moyennant un suivi régulier et un ajustement continu du traitement dont l escalade sera rapide, mais dont l intensité sera ajustée en fonction du profil de chacun. page 17

18 3.1. Quels sont les objectifs du contrôle glycémique? «L objectif principal de la prise en charge du diabète de type 2 est la réduction des complications micro et macrovasculaires. On y parvient par un contrôle strict des valeurs glycémiques, des lipides sanguins, de la tension artérielle, et l arrêt du tabac». Telle est la recommandation «générique» actuelle des sociétés savantes. diabète de type 2 s apparente donc maintenant à un exercice élaboré exigeant des équipes soignantes une grande maîtrise des concepts et un professionnalisme pointu Dans ce chapitre, nous rappellerons d abord quels sont les objectifs à atteindre sur le plan glucidique puisqu ici un accord s est dégagé, en particulier depuis la publication récente de grandes études qui ont considérablement marqué les esprits. Mais que signifie «control strict du diabète»? Jusqu il y a moins de cinq ans, tous les diabétologues du monde auraient répondu en cœur qu il fallait viser une HbA1c inférieure à 6.5%, voire même 6%. Mais cela, c était avant la publication de la fameuse étude «ACCORD» en 2008 (et confirmée début 2011) qui a considérablement refroidi l ardeur des médecins à vouloir maîtriser à tout prix l équilibre glycémique des personnes diabétiques. Ce programme expérimental avait été conçu au dé- page 18

19 part pour répondre à une question simple, à savoir: la normalisation du profil glycémique avec une valeur d HbA1c inférieure à 6% permettrait-elle de réduire le risque cardio-vasculaire à un niveau inférieur à celui obtenu par une stratégie moins agressive consistant à maintenir la valeur d HbA1C aux alentours de 7.5%? La réponse fut plus que perturbante quand on s aperçut que le pourcentage de décès par accidents cardio-vasculaires était de fait plus élevé dans le groupe dit «intensif» par rapport au groupe «standard», et que l augmentation de la mortalité était associée à une multiplication par trois de la fréquence des hypoglycémies. Cela amena les sociétés professionnelles à pondérer leurs recommandations en fonction d un certain nombre de critères tels que l âge du sujet, la durée du diabète, la présence de complications et la puissance hypoglycémiante des médications utilisées. Pour faire simple, on aurait aujourd hui tendance à recommander une cible moyenne d HbA1c si possible inférieure à 7% pour les personnes d âge moyen, c est-à-dire avec une durée de diabète modérée, peu de complications cardiovasculaires et ayant un risque modéré d hypoglycémie. Pour les sujets jeunes (de moins de 45 ans), avec un diabète récent, sans aucune complication cardiovasculaire et traités par médications sans risque d hypoglycémie, la cible pourrait être abaissée à 6.5%. Une cible de 8%, voire 8.5% devrait par contre être préconisée chez les personnes âgées (sûrement au-delà de 75 ans), avec un diabète de longue durée déjà grevé de complications cardiovasculaires graves, et traitées par des médications à haut risque d hypoglycémie. La plupart des personnes diabétiques font partie des deux premières catégories. A charge pour l équipe soignante de bien «paramétrer» chaque individu et de lui proposer le meilleur traitement en fonction de son profil de risque. On ne page 19

20 le répétera jamais assez; le n est pas une affaire de «prêt-àporter», mais au contraire une prise en charge taillée sur mesure. Les solutions préconisées pour les uns ne sont pas forcément applicables à d autres. C est pour cela que chaque personne diabétique doit être considérée comme un cas unique et partie prenante de la prise en charge multidisciplinaire au centre de laquelle elle se situe. Il faut rappeler qu aujourd hui encore l objectif glycémique est atteint par à peine un tiers des personnes diabétiques (32% des sujets diabétiques suivis en centres conventionnés, voir aussi figure 1) et que la majoration d un point d HbA1c s accompagne d un gain de 25 à 30% de microangiopathie et d artérite des membres inférieurs et de 15% d insuffisance coronaire. En Belgique, le projet IPQED (Initiative pour la Promotion de la Qualité et Epidémiologie du Diabète sucré) a montré qu en moyenne l équilibre des sujets diabétiques suivis dans les centres conventionnés est de 7.6% d HbA1c en On comprend mieux cette politique décrite plus haut qui consiste à intervenir plus tôt et plus fort (mais avec pondération quand cela s avère nécessaire), dans le but d atteindre sans délai les objectifs thérapeutiques avec l espoir de voir augmenter significativement le nombre de personnes diabétiques atteignant ces objectifs Quelle stratégie médicamenteuse? Pour comprendre pourquoi et comment associer les médicaments, il est important de rappeler quelques points essentiels de la physiopathologie de la maladie tels qu ils ont été déjà abordés dans cet ouvrage. Le résulte de la convergence de deux anomalies; une incapacité pour l insuline d exercer ses effets hypoglycémiants au niveau des tissus-cibles, en particulier le foie et les muscles (c est ce que l on désigne sous le page 20

21 terme d insulinorésistance), et une réduction progressive de la sécrétion d insuline par les cellules béta du pancréas (c est le déficit sécrétoire). Ces anomalies sont schématisées dans la Figure 3. Pancréas Déficit Sécrétoire Foie Insulinorésistance Hépatique Augmentation de la Production Hépatique de Glucose HYPERGLYCEMIE Insulinorésistance des Tissus Périphériques Diminution de l Utilisation Périphérique de Glucose Muscles Tissu Graisseux Intestins Absorption des Glucides Alimentaires Figure 3: Représentation schématique des anomalies physiopathologiques conduisant au et qui permettent de comprendre comment agissent les médicaments du diabète (voir figure 4). Le diabète est le résultat d une double anomalie; celle qui résulte d une l insulinorésistance qui affecte le foie (augmentation de la production hépatique de glucose et donc du flux entrant de glucose dans le sang) et les muscles (altération de la captation du sucre normalement utilisé comme fuel cellulaire, diminuant d autant le flux sortant) et le déficit de sécrétion de l insuline par les cellules béta du pancréas. Ces deux mécanismes se combinent et expliquent parfaitement l augmentation progressive de la glycémie, au début, durant les phases postprandiales (intolérance au glucose), et ensuite, à jeun au moment où le diagnostic de diabète peut en principe être posé. page 21

22 Insulinosécrétagogues Gluco-indépendants» }«Glinides Sulfamidés Hypoglycémiants Pancréas Cerveau Estomac Pancréas Analogues GLP-1 Glucagon Insulinosécrétagogues «Glucodépendants» Foie Biguanides: Diminution de la Production Hépatique de Glucose Diabète de type 2 Inhibiteurs des Alphaglucosidases Intestinales: Ralentissement de la Résorption des Glucides Alimentaires Intestins GLP-1 Insulines Inhibiteurs de la DPP-4: Augmentation des Taux Endogènes de GLP-1 Pancréas Thiazolidinediones: Diminution de la Résistance Périphérique à l Insuline/ Différentiation des Cellules Graisseuses Muscles Tissu Graisseux Glucagon Figure 4: Mécanismes d action des différents traitements médicamenteux du. La metformine (biguanides) et les thiazolidinediones (glitazones) diminuent l insulinorésistance, plutôt au niveau hépatique en ce qui concerne la metformine et d avantage au niveau des muscles en ce qui concerne les glitazones. Les sulfonylurées et les glinides vont stimuler la sécrétion d insuline par le pancréas de manière non gluco-dépendante. Le mode d action des analogues du GLP-1 est multiple. Ils stimulent la sécrétion d insuline de manière gluco-dépendante. Ils inhibent la sécrétion du glucagon. Ils exercent un effet satiétogène au niveau du cerveau et diminuent la vitesse de vidange gastrique. Leurs effets s accompagnent d une perte de poids. Les inhibiteurs de la DPP-4, en majorant les taux endogènes de GLP-1, contribuent à augmenter de manière gluco-dépendante la sécrétion d insuline, tout en freinant celle de glucagon. Les inhibiteurs des alphaglucosidases étalent et ralentissent la résorption intestinale du glucose. Les différentes formes d insuline représentent le traitement de référence du diabète. page 22

23 Autre point important à garder en mémoire, quoiqu il ait été déjà mentionné: le diabète est une maladie évolutive caractérisée par l épuisement progressif de la réserve sécrétoire du pancréas, nécessitant une révision périodique des objectifs et une adaptation permanente du traitement. C est la raison pour laquelle l équipe soignante s inquiète de revoir régulièrement les personnes diabétiques dans le but de rectifier le tir et de maintenir intacte leur motivation. Rappelons une fois encore, à l instar de toutes les sociétés professionnelles: «Que le programme alimentaire et l activité physique constituent la pierre angulaire du traitement du «et que ces mesures doivent être maintenues, voire renforcées, tout au long de la prise en charge des personnes diabétiques ou à risque de le développer (prévention primaire), à risque de développer des complications (prévention secondaire), ou de les voir s aggraver (prévention tertiaire)». Quand les interventions axées sur le mode de vie ne suffisent plus, il faut alors avoir recours aux médicaments (voir Figure 4). On ne rappellera jamais assez combien il est important de démarrer rapidement, dès lors que les objectifs ne sont pas atteints. En terme de timing, il faut s accorder 6 mois, un an tout au plus pour y arriver, en n hésitant pas à progresser rapidement dans l escalade thérapeutique suivant l allure du «trot» ou du «galop», et sans ostracisme par rapport à l insuline qui ne doit plus être vécue comme un échec, mais au contraire comme une opportunité de contrôler au plus vite le diabète et de réduire d autant les complications. page 23

24 Table 2: Résumé de la stratégie thérapeutique avec les avantages et désavantages de chaque traitement. Règles d utilisation Types de traitement Amélioration attendue de l HbA1c (%) Mesures hygiéno-diététiques Monothérapies Metformine Sulfonylurées Glinides Inhibiteurs des alphaglucosidases Bithérapies Trithérapies Inhibiteurs de la DPP Glitazones Analogues du GLP Insulines page 24

25 Avantages Désavantages En permanence Neutre sur le plan pondérall Rapidement efficaces Bien connues Bon marché Rapidement efficaces Neutres sur le plan pondéral Neutres sur le plan pondéral Risque d hypo - glycémie faible Risque d hypoglycémie faible Perte de poids Très vite insuffisantes Effets secondaires digestifs CI si insuffisance rénale Carence en vitamine B12 Prise pondérale Risque d hypoglycémie Efficacité transitoire Administrés trois fois par jour Prise pondérale Relativement chers Effets secondaires digestifs Non remboursés Administrés trois fois par jour Relativement chers Infections de la sphère respiratoire haute Peu ou pas de recul Questions par rapport aux bénéfices cardiovasculaires Rétention hydrosaline Prise pondérale Fractures osseuses Relativement chères Relativement chers A injecter Effets secondaires digestifs (souvent transitoires cependant) Peu ou pas de recul Questions par rapport aux bénéfices cardiovasculaires Pas de limite de traitement Rapidement efficaces Bien connues Lourdeur du traitement Risque d hypoglycémie Prise pondérale Analogues relativement chers page 25

26 3.3. Le traitement en monothérapie Après que le diagnostic ait été posé, on exhortera le sujet diabétique à optimiser ses habitudes de vie tant dans la composante diététique que de dépense physique. Il est maintenant recommandé d y associer systématiquement la metformine, à moins qu elle ne soit contre-indiquée ou non tolérée (voir Figure 2). a. La metformine (Glucophage, Metformax ) Elle fait partie du groupe des insulinosensibilisateurs. On la recommande très vite chez la plupart des personnes diabétiques du fait de ses excellents rapports bénéfice/risque et coût/ bénéfice; ce qui en fait un médicament de premier choix. L histoire de la metformine remonte au moyen âge puisque présente sous la forme d un principe actif appelé galégine ou isoamyline biguanidine dans le Galega officinalis ou lilas français qui fut utilisé comme agent hypoglycémiant dans toute l Europe. Elle est la «rescapée» d un groupe de trois biguanides dont l utilisation moderne comme agent hypoglycémiant a débuté en Europe en Elle n obtint, pour la petite histoire, ses lettres de noblesse aux Etats-Unis qu en Et pourtant, on ne finit pas d en découvrir les effets bénéfiques avec très récemment, la découverte que son utilisation serait associée avec une fréquence moindre de cancers. Les résultats de l étude UKPDS ont montré qu elle réduit significativement les complications micro et macroangiopathiques chez les personnes diabétiques en surpoids ou obèses. Elle n expose pas au risque d hypoglycémie. Son utilisation n entraîne pas de prise de poids. Les effets secondaires les plus fréquents sont digestifs (nausées, ballonnement abdominal et diarrhées), effets secondaires qu il est possible de réduire à condition d augmenter progressivement les doses et de l administrer en cours page 26

27 ou en fin de repas. La complication redoutable de la metformine, heureusement fort rare, est l acidose lactique métabolique, mais qui ne survient qu à condition d être négligent en ce qui concerne les contre-indications, à savoir une insuffisance rénale sévère, un état hypoxique, une insuffisance hépatocellulaire sévère, un choc cardiogénique, un infarctus du myocarde en phase aigüe, une anesthésie ou l administration de produits de contraste iodés, dès lors qu ils seraient administrés chez des individus à haut risque d insuffisance rénale, cardiaque ou hépatocellulaire. Des articles scientifiques très récents ont fait état de possible carence en vitamine B12 chez les personnes diabétiques recevant de la metformine sur le long terme. On recommande par conséquent de vérifier ce paramètre et le cas échéant de le corriger puisqu une carence en vitamine B12 est susceptible d aggraver une neuropathie périphérique. b. Les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, Glucobay ) En cas d intolérance ou de contre-indication à la metformine, les inhibiteurs des alphaglucosidases intestinales peuvent être prescrits. Cette classe de médicaments dont le seul représentant est l acarbose (Glucobay ) n est cependant pas remboursée en Belgique. On s en sert essentiellement pour le traitement des hypoglycémies réactionnelles postprandiales résistant au traitement diététique (fractionnement de l alimentation et bannissement des sucres à résorption rapide). Ils ralentissent en effet l absorption intestinale des glucides complexes dans la phase postprandiale (après les repas). Les effets secondaires sont d ordre digestif (météorisme, flatulences, inconfort intestinal et diarrhées). Leur utilisation reste très limitée dans notre pays. page 27

28 c. Les sulfamidés hypoglycémiants (ou sulfonylurées) (Glibenclamide, Glyburide, Daonil, Euglucon ; Gliclazide, Diamicron, Unidiamicron ; Glimépiride, Amarylle ; Gliquidone, Glurenorm ; Glipizide, Glibenese, Minidiab Autre alternative en cas d intolérance ou de contreindication à l utilisation de la metformine, les sulfamidés hypoglycémiants, surtout quand l index de masse corporelle est inférieur à 27 Kg/m 2. Ce sont des insulinosécrétagogues que l on utilisera si le risque d hypoglycémie est faible (vigilance donc chez les personnes âgées!) et si l hyperglycémie est marquée. Ce sont aussi des molécules anciennes dont le développement remonte au début des années quarante quand des médecins français découvrirent les propriétés hypoglycémiantes de certains sulfamides à visée antibactérienne. Le carbutamide et le tolbutamide en furent les premiers représentants. On ne les utilise plus aujourd hui puisque d autres molécules, au profil de tolérabilité meilleur, ont pris le relai. Les sulfamidés hypoglycémiants stimulent la sécrétion d insuline par le pancréas et sont capables de réduire la valeur de l HbA1c d environ 1% à 1.5%, ainsi que les complications microangiopathiques oculaires et rénales proportionnellement à l abaissement de l HbA1c, comme montré dans l étude UKPDS. Ce sont de médicaments bien connus des médecins qui les utilisent depuis longtemps et ils ont l avantage d être bon marchés. Cependant, outre la prise de poids, on se méfiera des hypoglycémies parfois sévères qu ils induisent, en particulier chez les personnes âgées ou en insuffisance rénale. On verra aussi des hypoglycémies survenir en cas de prise concomitante d alcool ou de médicaments potentialisateurs (certains antimycotiques, des inhibiteurs de l enzyme de conversion), en cas de suppression d un repas ou lors d un exercice physique inhabituel. On les a accusés dans les années page 28

29 septante de provoquer des effets cardiovasculaires néfastes, mais cela n a finalement jamais été confirmé et ils ont retrouvé aujourd hui une position dans notre arsenal thérapeutique, position qui pourrait cependant s étioler dans l avenir vu l arrivée sur le marché de nouvelles molécules au profil de tolérabilité meilleur. Ceci d autant que des études à grande échelle ont montré que quoique les sulfamidés hypoglycémiants soient rapidement efficaces, cette efficacité se trouve rapidement prise à défaut. L amélioration de la valeur de l HbA1c est marquée au début (avec en plus un risque d hypoglycémie), mais ne perdure pas. A moyen terme, il faut donc de toute façon, soit les remplacer soit en renforcer l action par d autres molécules. d. Les glinides (ou meglitinides) (repaglinide, Novonorm ) Ils font aussi partie du groupe des insulinosécrétagogues avec un mode d action proche de celui des sulfamidés, mais avec une durée d action plus courte. Ils produisent une diminution de la valeur d HbA1c de l ordre du pourcent. Il n y a cependant pas de données à long terme sur leur capacité à prévenir ou stabiliser les complications du diabète. Comparé aux sulfamidés, le risque d hypoglycémie est moindre, en particulier en cas d insuffisance rénale. On les utilisera cependant avec prudence en majorant progressivement les doses chez les sujets âgés ou insuffisants rénaux. Les sulfamidés hypoglycémiants et les glinides peuvent être regroupés sous le vocable d insulinosécrétagogues non glucodépendants, à l inverse des inhibiteurs de la DPP-4 et des analogues du GLP-1 dont il sera fait mention dans le paragraphe suivant. page 29

30 3.3. Echec du traitement en monothérapie (HbA1c > 7% après 3-6 mois d une des monothérapies) Si, malgré une monothérapie bien menée à dose maximale, l HbA1c reste supérieure à 7%, on aura alors recours à une bithérapie. Les combinaisons les plus courantes en Belgique sont: a. L association metformine/insulinosécrétagogues b. L association insulinosécrétagogues/glitazones c. L association metformine/glitazones d. L association metformine/inhibiteur de la DPP-4 En pratique courante, ce sont les associations «a» et «d» qui recueillent le plus de suffrages. La première a l avantage d être bon marché et est utilisée depuis longtemps. Elle peut par ailleurs servir de tremplin vers une trithérapie combinant les analogues du GLP- 1 dans le cadre d une stratégie «au trot». La seconde fait appel à une nouvelle classe de médicaments dont on a encore peu de recul mais qui ne causent aucune prise pondérale et dont le danger d hypoglycémie est particulièrement faible. L association «b» est la moins utilisée mais reste une option possible en cas d intolérance ou de contreindications aux biguanides. Notons que le binôme «c» est assez logique sur le plan physiopathologique puisqu il associe deux insulino-sensibilisateurs, avec cependant un risque de prise de poids et de fractures osseuses lié au mode d action des glitazones. Elle sert aussi dans la stratégie au «trot» à basculer rapidement vers une trithérapie avec les incrétinomimétiques. Nous dirons quelques mots des glitazones, que l on peut considérer comme des molécules moyennement récentes (commercialisées en Belgique en 1999), et des inhibiteurs de la DPP-4 beaucoup plus récents auxquels nous associerons les incrétinomimétiques, ou analogues du GLP-1, assez proches d un point de vue conceptuel. page 30

31 a. Les glitazones ou thiazolidinediones (pioglitazone, Actos ) Les glitazones font partie de la classe des insulinosensibilisateurs. Leur mode d action est très particulier puisqu elles activent des récepteurs nucléaires de la famille des PPARγ qui jouent un rôle important dans la régulation des métabolismes glucidique et lipidique. En fait, elles favorisent le développement de cellules graisseuses de petite taille (au détriment des cellules graisseuses de grande taille qui sécrètent des cytokines pro-inflammatoires), ce qui contribue à réduire les dépôts ectopiques de graisse dans les tissus périphériques dont il ne rentre pas dans les attributions de la stocker: les cellules musculaires (myocytes) et les cellules hépatiques (hépatocytes). A l inverse de la metformine qui agit d avantage sur les hépatocytes en réduisant la production de glucose, les glitazones exercent plutôt leurs effets sur les myocytes en favorisant la captation et l utilisation du sucre sous forme d énergie (production d ATP). C est pour cette raison que l action des deux classes d insulinosensibilisateurs est complémentaire et qu il est en principe logique de les associer. Le seul représentant de cette classe de médicament encore disponible en Belgique est la pioglitazone (Actos ), après la troglitazone qui ne fut jamais enregistrée pour cause de toxicité hépatique et qu ait été dernièrement retirée du marché la rosiglitazone (Avandia ), suite à de fortes présomptions d induction d infarctus du myocarde. Les glitazones ne provoquent pas d hypoglycémie per se, mais par contre la prise de poids qui résulte de leur mode d action peut être importante (de l ordre de 5 kilos chez certaines personnes). Il s agira de graisse sous-cutanée «inoffensive» sur le plan métabolique, à l inverse de la graisse intra-abdominale qui sera réduite, ainsi que le risque métabolique qui lui est associé. Des œdèmes par rétention hydrosodée ont été rapportés, ce qui en contre- page 31