Troubles cognitifs: dépistage, spécificités chez le sujet âgé atteint de cancer. Julien Delrieu DIU ONCOGERIATRIE Toulouse le 27/02/2015

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1 Troubles cognitifs: dépistage, spécificités chez le sujet âgé atteint de cancer Julien Delrieu DIU ONCOGERIATRIE Toulouse le 27/02/2015

2 Pourquoi s intéresser à la «démence» en oncogériatrie? «Démence» fréquente chez la personne âgée Savoir évaluer les troubles cognitifs Faire la différence entre une «démence» et des troubles cognitifs en rapport avec le cancer ou induits par les traitements Modification de la prise en charge cancérologique

3 Plan Partie 1: rappel sur les troubles cognitifs et la nosographie des démences Partie 2: troubles cognitifs et cancer Partie 3: quelle évaluation cognitive avant la mise en place d un traitement

4 1) Caractéristiques neuropsychologiques du vieillissement normal 2) Définition du MCI et d un syndrome démentiel 3) Rappel sur les principaux domaines cognitifs et leur évaluation PARTIE 1: RAPPEL SUR LES TROUBLES COGNITIFS ET LA NOSOGRAPHIE DES DÉMENCES

5 Caractéristiques cognitives du vieillissement normal Diminution de la vitesse de traitement de l information (besoin de plus de temps pour accomplir une tâche) Troubles liés à la perte des capacités attentionnelles : diminution attention divisée (on ne peut plus faire plusieurs choses à la fois) Troubles liés à la baisse de la capacité d inhibition : Sensibilité à l interférence (on devient vite distrait) Diminution de la capacité de sélectionner des informations non pertinentes : problème d attention sélective Mémoire de travail moins efficace

6 Mild Cognitive Impairment (MCI) Une plainte mnésique, confirmée par l interrogatoire du patient et de ses proches Un fonctionnement cognitif «globalement» normal Un déficit mnésique authentifié par des tests neuropsychologiques appropriés et rapportés à l âge et au niveau culturel (moyenne<-1.5ds adaptée âge) Absence des critères de démence La préservation des activités de la vie quotidienne

7 Les sous-types de MCI MCI amnésique domaine unique = Amnestic MCI- single domain atteinte isolée de la mémoire MCI amnésique domaines multiples = Amnestic MCI multiple domain atteinte de la mémoire et au moins d une autre fonction MCI non amnésique domaine unique = Non-amnestic MCIsingle domain atteinte d une seule fonction autre que la mémoire MCI non amnésique domaines multiples = non-amnestic MCI multiple domain déficits touchant plusieurs autres fonctions cognitives que la mémoire

8 MCI, une entité syndromique et non une pathologie! Petersen et al, 2001.

9 Définition du syndrome démentiel Le critère A définit la démence par l association de déficits cognitifs multiples au sein desquels les troubles mnésiques ont un rôle nécessaire et prépondérant Le critère B précise que les troubles cognitifs doivent entraîner une altération significative sur les activités professionnelles ou sociales et être responsables d un déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur Ces critères sont actuellement jugés insuffisants car trop tardifs pour les stades débutants

10 Bilan neuropsychologique: évaluation de la sphère cognitive, comportementale et thymique Comportement et humeur Fonctions mnésiques Fonctions instrumentales Fonctions exécutives

11 La mémoire à long terme

12 Mémoire épisodique = Mémoire des événements inscrits dans un contexte spatial et temporel précis Importance pour le self, l identité Voyage mental dans le temps subjectif (passé, présent, futur) Conscience autonoétique Permet de revivre nos expériences passées Probablement spécifique à l homme Relation étroite avec la mémoire sémantique Dépend d un vaste réseau cérébral

13 3 processus mnésiques Encodage Stockage Récupération Cortex associatif (lobe frontal) Analyse et organisation des informations à partir des perceptions sensorielles Circuit hippocampique (Papez) - cortex Lobes frontaux, hippocampe États dépressifs, anxieux, troubles du sommeil, états confusionnels, prise de certains médicaments (benzodiazépines, ) Maladie d Alzheimer États dépressifs, vieillissement cérébral, DFT, démences souscorticales

14 Evaluation de la mémoire épisodique antérograde Test de RL/RI- 16 items (Grober et Buschke, 1987) Vêtement? gilet jonquille Fleur? Jeu? domino hareng Poisson? Liste de 16 mots répartis sur 4 planches Encodage contrôlé et indicé des 16 mots 3 rappels libres des 16 mots appris 3 rappels indicés («Quel était le jeu sur la fiche?») Reconnaissance Rappel différé (libre et indicé) Ou l épreuve des 5 mots en pratique

15 Mémoire de travail = Système de capacité limitée permettant le maintien temporaire et la manipulation mentale simultanée d informations Epreuves les plus couramment utilisées: - Empan numérique en ordre direct et inverse - Empan visuospatial (test de Corsi) - etc.

17 Les fonctions exécutives Les fonctions exécutives sont des fonctions intégratrices recouvrant l ensemble des processus cognitifs nécessaires à la réalisation de tâches complexes. Ils requièrent : (1) l analyse, le maintien en mémoire à court terme et le traitement séquentiel des informations (2) l élaboration d un plan fondé sur une stratégie autogénérée (3) la capacité de changer de plan en fonction des modifications des messages environnementaux (4) l inhibition des réponses non pertinentes liées à des stimuli interférents ou distracteurs et (5) le maintien du programme de réponse jusqu à sa réalisation complète

18 Les fonctions exécutives

19 1 2 A B 3 C D 4

21 Fonctions instrumentales: Langage, Praxie et Gnosie Une atteinte des fonctions instrumentales «signe» une atteinte du cortex cérébral Praxie Langage Gnosie

22 Dénomination d images

23 Praxies PRAXIES GESTUELLES Réflexive, idéomotrice, idéatoire, avec et sans référence au corps Mono- et bi- manuel, sur imitation ou sur consigne verbale Exemples: - Imitation de gestes simples sans signification - Repasser le linge, enfoncer un clou - Se peigner, se brosser les dents - Signe d adieu, signe d approche - Salut militaire, signe de croix - Habillage, utilisation d objets

24 Praxies visuo - constructives Dessiner, copier des figures, agencer des blocs pour produire des configurations géométriques, etc. Exemple: copie Figure de Rey

25 Figure de Poppelreuter (d après Luria, 1978) Test d appariement catégoriel PEGV

26 Démences corticales vs sous-corticales Fonctions cognitives Démences corticales Démences sous-corticales Fonctions instrumentales (langage, perception, gestes) Atteintes Préservées Mémoire - rappel libre Atteint Atteint - rappel indicé Atteint Préservé - amorçage Atteint Préservé - reconnaissance Atteinte Préservée - procédurale Préservée Atteinte Fonctions exécutives Atteintes proportionnelles Atteintes majeures par aux autres déficits rapport aux autres déficits Vitesse de raisonnement Normale Bradyphrénie

27 Démences corticales vs sous-corticales Démences corticales Démences sous-corticales Maladie d Alzheimer Démence fronto-temporale Atrophie localisée Démences vasculaires Maladie de Parkinson Maladie de Steele- Richardson Démences vasculaires Corticales et sous-corticales Dégénérescence corticobasale Maladie à corps de Lewy Démences vasculaires

28 Recommandations diagnostiques Evaluation neuropsychologique ANAES 2000 AAN 2001 EFNS 2006 HAS 2008 Mémoire épisodique et autres domaines cognitifs ND Mémoire systématique +/- autres domaines cognitifs pour stade léger à modéré Mémoire épisodique et autres domaines cognitifs Evaluation AVQ + (IADL) ND + + (IADL ou DAD) Tests neuropsychologiques MMSE Pas d accord professionnel pour les autres tests ND Pas d accord professionnel pour les tests à utiliser MMSE Pas d accord professionnel pour les autres tests Hémogramme Ionogramme + ND + + Glycémie + ND + + TSH + ND + + VS ND ND + ND TPHA/VDRL FC FC FC FC VIH FC ND FC FC Sérologie borréliose ND ND FC FC B12 FC + FC FC Folates FC ND FC FC Bilan hépatique FC ND FC FC Aβ42, Tau et p-tau - - FC FC FC FC FC FC Apo-E TDM cérébrale Par défaut Par défaut Par défaut Par défaut IRM cérébrale TEMP de perfusion FC - FC FC TEP-FDG - - FC FC EEG FC ND FC FC (+ = recommandé, - = non recommandé, FC = fonction du contexte clinique, ND = non discuté)

29 Bilan biologique Selon la HAS, il est recommandé de demander en première intention et de manière systématique (quel que soit le stade de la maladie) Hémogramme, Ionogramme sanguin (incluant une calcémie) Glycémie Dosage de la TSH En fonction du contexte clinique: Sérologie syphilitique et VIH Dosage de vitamine B12 et des folates Bilan hépatique Génotypage de l apolipoprotéine E non recommandé

30 Imagerie structurale Indispensable au diagnostic de MA quelque soit le stade de la maladie Au stade léger de la MA, l IRM encéphalique doit être réalisée de manière systématique en dehors de toute contre-indication 2 objectifs: Objectif principal = démarche diagnostique par exclusion Ne pas méconnaître l existence de lésions cérébro-vasculaires Autres causes de démence dites «curables» ou «neurochirurgicales» (processus expansif intracrânien, hydrocéphalie à pression normale, ). Deuxième objectif = démarche positive Evaluer plus précisément les structures temporales internes (notamment les formations hippocampiques) atrophie Arguments positifs supplémentaires en faveur du diagnostic de MA Séquences recommandées: Des séquences T1 avec coupes perpendiculaires au grand axe de l hippocampe Des séquences en coupe axiale et/ou coronale T2 et/ou FLAIR pour évaluer les lésions de la substance blanche et les lésions cérébro-vasculaires, et des séquences en coupe axiale T2* pour évaluer les micro-saignements (microbleeds) présents dans la démence vasculaire Scheltens, P. H. (2001). "Structural neuroimaging of Alzheimer's disease and other dementias." Aging (Milano) 13(3):

31 Les avancées au niveau diagnostique SUJET MA PRÉCOCE V = 1,7 cm 3 V = 1,5 cm 3

32 Au total Tests de dépistage simples MMSE Epreuve des 5 mots BREF Evaluation de l ensemble des domaines cognitifs Evaluation fonctionnelle Imagerie cérébrale en cas de trouble cognitif objectivé Distinguer tableau cortical et sous-cortical

33 1) Les facteurs confondants 2) Les troubles cognitifs et cancer 3) Le chemobrain 4) Lien entre cancer et maladie d Alzheimer PARTIE 2: TROUBLES COGNITIFS ET CANCER

34 Anémie Difficulté d évaluation Les facteurs confondants Asthénie Syndrome dépressif

35 Troubles cognitifs et cancer Les métastases cérébrales Les syndromes paranéoplasiques L encéphalite limbique Trouble de la mémoire antérograde +++

36 L encéphalite limbique Troubles de l humeur et du sommeil Crises d épilepsie Hallucinations Perte de la mémoire à court terme, jusqu à la «démence» EEG : foyer d activité épileptique dans 1 ou les 2 lobes temporaux ou bien ralentissement +/- généralisé IRM FLAIR ou T2 : hyper-intensité du lobe temporal médial PET-FDG: hyper-métabolisme du lobe temporal LCR : inflammatoire

37 L encéphalite limbique Tumeurs sous-jacentes : Cancer bronchique à petites cellules Cancer testiculaire à cellules germinales Thymome Lymphome de Hodgkin Tératome AC antineuronaux: anti-hu, anti-ta, anti-cv2, anti-amphiphysine, (présent dans environ 50% des cas) Encéphalites limbiques précèdent dans environ 60% des cas la découverte du cancer

38 Le chemobrain Définition? Quel(s) mécanismes(s) Fréquence? Quel trouble cognitif? Quel type de chimiothérapie?

39 Définition du chemobrain Chemo-fog ou chemotherapy-related cognitive impairment (CRCI) ou chemotherapy-induced cognitive impairment (CICI) Déficit cognitif après chimiothérapie au cours de la prise en charge d un cancer non cérébral, avec imagerie normale Quelques preuves expérimentales avec le 5-FU (souris, BDNF, ) En pratique, un MCI de quelques années

40 Mécanismes du chemobrain Rupture de la BHE Susceptibilité individuelle liée à l efficience des pompes ioniques Atteinte de l ADN et le raccourcissement télomérique Dysrégulation des cytokines (augmentation des cytokines pro-inflammatoires) Possible prédominance ApoE4 Diminution de l activité de certains neurotransmetteurs

41 Autres mécanismes chez la personne âgée? Situations à risque? Plainte mnésique, trouble cognitif pré-existant? Charge cérébro-vasculaire? Atrophie cérébrale? Pathologie neurodégénérative «silencieuse»? Le concept de la réserve cognitive Chimiothérapie

42 Chemobrain et imagerie structurale Atrophie de la substance blanche et grise Diminution d action en IRMf Kelly N et al. NEUROIMAGING, CANCER, AND COGNITION: STATE OF THE KNOWLEDGE. Seminars in Oncology Nursing, Vol 29, No 4 (November), 2013.

43 Chemobrain et imagerie fonctionnelle TEP Kelly N et al. NEUROIMAGING, CANCER, AND COGNITION: STATE OF THE KNOWLEDGE. Seminars in Oncology Nursing, Vol 29, No 4 (November), 2013.

44 Les six grandes études multicentriques prospectives concernant le chemobrain Etudes Nombre de patients Groupe(s) témoin Jenkins et al., HT ou RT 49 sains Déficit cognitif: résultats Pas de différence entre les 3 groupes Stewart et al., HT 31 % des patients (au moins 2 scores < 2 DS) 12 % des témoins Mehlsen et al., sains ou cardiologiqu e Pas de différence entre les 3 groupes (tests avant puis 4 à 6 semaines après CT) Biglia et al., Pas d atteinte cognitive Hermelink et al., Pas de corrélations entre atteinte cognitive et plainte cognitive Ahles et al., HT 45 sains Vitesse de traitement de l information et domaine verbal atteints chez les patientes CT et HT (1 mois après la fin du traitement) Pas d atteinte chez les témoins sains Amélioration au 6 ème mois après traitement

45 Fréquence du chemobrain chez les sujets âgés Extermann M et al. Pilot testing of the computerized cognitive test microcol in chemotherapy-treated older cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 2005 Méthodologie Etude tranversale 10 patients âgés de 70 ans et plus Evaluation cognitive : microcog computerised test Résultats: 11% en pré-ct vs 25% à 6 mois Hurria and al Cognitive function of older patients receiving adjuvant chemotherapy : a pilot prospective longitudinal study JAGS 2006 Méthodologie 28 patientes de plus de 65 ans Testés avant et 6 mois après la chimiothérapie Déficit cognitif : une perte de 2 DS à au moins 2 tests NP Résultats: pas de différence avant et après la chimiothérapie

46 Profil d atteinte cognitive dans le chemobrain Jansen CE et al. Meta-analysis of studies of the effects of cancer chemotherapy on various domains of cognitive function Cancer 2005 = 16 études, 996 patients dont 653 sous chimiothérapie et 343 contrôles (cancéreux ou non cancéreux) Moins bonnes performances chez les patients CT mais effet modéré et souvent non significatif Conséquences des chimiothérapies sur les fonctions cognitives de type sous corticales Atteinte de l attention/concentration Mémoire visuelle et verbale Vitesse d exécution

47 Quel type de chimiothérapie? CMF (Cyclophosphamide/MTX/5FU) plus neurotoxique que Antracycline

48 Des questions sans réponse Profil d atteinte cognitive différent entre les sujets jeunes et âgés? Comment prédire l apparition des troubles cognitifs? Faible qualité du BNP réalisé avant la chimiothérapie Utililisation des biomarqueurs?

49 Recherche et chemobrain Carte des essais en cours dans le chemobrain 8 études seulement en cours Thématiques étudiées dans le chemobrain Amnesia 1 study Breast Diseases 2 studies Breast Neoplasms 3 studies Cognition Disorders 4 studies Delirium 4 studies Delirium, Dementia, Amnestic, Cognitive Disorders 4 studies Dementia 4 studies Fatigue 1 study Memory Disorders 1 study Mental Disorders 4 studies Neurobehavioral Manifestations 1 study Neurologic Manifestations 1 study Psychotic Disorders 4 studies Skin Diseases 2 studies

50 Maladie d Alzheimer et cancer Roe CM, Neurology 2005 Risque de cancer MA: risque statistiquement plus faible de cancer, en comparaison avec le groupe non dément (p<0.001) Risque de MA Cancer: Risque plus faible de développer une maladie d Alzheimer que le groupe sans cancer (P=0.06) Indépendant des Variables démographiques

51 Existe-t-il un lien protecteur entre ces 2 affections? Homéostasie, équilibre précaire entre dégénérescence et réparation Le cancer et la neurodégénérescence représenteraient deux extrêmes de cette rupture d équilibre: Certains mécanismes commun et opposés semblent effectivement exister entre oncogenèse et neurodégénerescence Prolifération cellulaire Cancer Neurodégénerescence Mort neuronale

52 1) Les troubles cognitifs post-chimiothérapie sont-ils prévisibles? 2) Quelle évaluation avant la mise en place d un traitement? PARTIE 3: QUELLE ÉVALUATION COGNITIVE AVANT LA MISE EN PLACE D UN TRAITEMENT

53 Evaluation cognitive avant traitement Peu d études Quand traiter et ne pas traiter?

54 Bilans neuropsychologiques dans le chemobrain Domaines Vardy, 2008 recommandations Statut cognitif prémorbide Mémoire de travail Mémoire verbale épisodique Mémoire visuelle épisodique Efficience psychomotrice WRAT 3 reading test Digit span Spatial span HVLT-revised Brief Visuospatial Memory test Digit symbol TMT A/B Grooved pegboard Taillibert, 2007 proposition WAIS-III MATTIS Digit span Spatial span HVLT-revised Grober-Buschke Benton VRT recall of Rey figure Grooved pegboard Fluences COWAT Category/letter fluency Fonctions exécutives Attention Capacités visuoconstructives BREF Stroop Color Word Test Digit symbol TMT A et B Copy of Rey figure Steffen- Smith, 2008 étude WAIS-R WRART-3 Hermelink, 2008 étude Mar Fan, 2009 étude MMS, HSCS Mehlsen, 2009 étude Digit span Digit span Arithmetic digit span letter CVLT-II Symbol search Coding TMT B Logical memory Digit symbol Category/letter fluency TMT A et B d2 test HTLV-revised RAVL logical memory RFCT Category/letter fluency Symbol research Coding stroop TMT A et B Copy of Rey figure

55 Proposition d une évaluation MMSE Epreuve des 5 mots BREF Evaluation rapide des fonctions instrumentales minutes au total!

56 Conclusion La CT peut induire des troubles cognitifs Nécessité d un dépistage systématique d un déclin cognitif ou d une démence chez les sujets âgés avant toute décision thérapeutique dans le contexte du cancer Nécessité de définir une évaluation neuropsychométrique (gold standard) consensuelle dans les études oncologiques du sujet âgé

57 1 Message! Syndrome dyséxécutif post-ct=chemobrain Trouble cognitif avec atteinte instrumentale=probable pathologie démentiel mise en lumière par la CT Nécessité d une évaluation pré-ct