PUBERTE normale et pathologiques Colloque CORATA 15 mai 2014

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1 PUBERTE normale et pathologiques Colloque CORATA 15 mai 2014 Dr Maud Bidet Centre de pathologies gynécologiques rares Service d Endocrinologie Pédiatrique Hôpital Necker-Enfants Malades

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3 PUBERTE Période de transition entre l enfance et la vie adulte caractérisée par : développement des caractères sexuels secondaires et des organes génitaux accélération de la croissance staturale acquisition de la fonction de reproduction

4 Stade de Tanner: fille Télarche

5 Puberté : fille Pilosité: P: pilosité pubienne A1 à A5 A: pilosité axillaire P1 à P5 Pubarche, Adrénarche Modifications vulvaires Pubère: S5P5A5 Organes génitaux internes: A la puberté: Utérus > 3,5cm de longueur; épaisseur du fond > à celle du col. Endomètre > 1mm. Ovaires: vol de 3 à 10cm3, aspect multifolliculaire

6 Puberté : fille Courbe de croissance: - Accélération de la vitesse de croissance. Age osseux: - Interprétation de l état des cartilages de croissance (Greulich et Pyle) Croissance: gain pubertaire moyen 20 à 25 cm. >1eres règles, croissance moyenne de 7 cm Règles: 2 à 3 ans après le début de poussée mammaire

7 Axe gonadotrope: Hypothalamus Dès 10 ème semaine de vie foetale GnRH oulhrh Hypophyse FSH LH Maximal en milieu de vie utérine Ovaires Ovules Utérus Utérus Vagin

8 Activation de l axe gonadotrope au cours de la vie Activation de l axe gonadotrope en fonction des périodes de la vie Vie fœtale Mini-Puberté Enfance Puberté puis vie adulte Graphe A Graphe B 6 mois de vie

9 Axe gonadotrope: Hypothalamus GnRH oulhrh Avant la naissance - Hypophyse FSH LH Stéroides maternels Ovaires Ovules Utérus Utérus Vagin

10 Axe gonadotrope: Hypothalamus - Stéroides maternels Hypophyse Ovaires GnRH oulhrh FSH LH A la naissance minipuberté Ovules Utérus Utérus Vagin

11 Activation de l axe gonadotrope au cours de la vie Activation de l axe gonadotrope en fonction des périodes de la vie Vie fœtale Mini-Puberté Enfance Puberté puis vie adulte Graphe A Graphe B 6 mois de vie

12 Evolution des gonadotrophines Enfance: LH indétectable FSH basse Juul et al 2012

13 Evolution des gonadotrophines Rapport LH/FSH Juul et al 2012

14 Ann N Y Acad Sci Jun 17;816:9-21. Development of the hypothalamicpituitary-ovarian axis. Apter D.

15 Test au LHRH 100ug Relefact Pic de LH > 5-6 UI/L LH/FSH >

16 Age de la ménarche Juul at al, 2012

17 Secular changes in age at onset of breast stage 2 of testicular volume of more than 3 ml during the last 60 years. Sorensen et Al, Horm Res Paediatr 2012; 77:137-45

18 Biro et al, BRECP study, cohorte prospective 1239 filles, 39% afroaméricaines PROS, filles, 9.6 % afro-américaines US Afroaméricaines Age my S2: 8.8 ans 27.9% des F < 8ans. Puberté précoce < 6 ans

19 Biro et al, BRECP study, cohorte prospective 1239 filles, 39% afroaméricaines PROS, filles, 9.6 % afro-américaines US F blanches Age my S2: 9.7 ans 6.7 % des F < 8ans. Puberté précoce < 7 ans

20 EUROPE Cohorte Danoise Télarche: 2006 cohort: S2: 9.86 years 1991 cohort: years Ménarche: 2006 cohort: years 1991 cohort: years 1991: 1100 filles 2006: 995 filles Juul et al,2009, 2012 Puberté précoce < 8 ans

21 Distribution S2 et ménarche Bourguignon et Juul, 2012,

22 Number of girls per year diagnosed with ENV puberty, PA, PT, and ICPP according to year of referral ( ) in a single tertiary pediatric endocrine center. Variante de la normale (8-9 ans) Premature Telarche Premature Adrenarche Idiopathic Central Precocious Puberty Mogensen S S et al. JCEM 2011;96: by Endocrine Society

23 Puberté précoce : Quand l évoquer? Quel Bilan? Qui Traiter? Apparition des caractères sexuels secondaires, les seins, sécrétions vaginales, parfois règles. avant l âge de 8 ans. Règles avant l âge de 10 ans.

24 Puberté précoce : Quand l évoquer? Quel Bilan? Qui Traiter? But du bilan: Confirmer le diagnostic de puberté précoce Préciser son origine (centrale ou périphérique) Son étiologie Apprécier son caractère évolutif - Courbe de croissance - Echographie pelvienne - Age osseux. - Estradiol, FSH, LH, test au LHRH.

25 U/L Pathologies Pubertés précoces vraies ou centrales (PPC) dues à une activation précoce de l axe hypothalamo-hypophysaire - LHRH dépendantes : test au LHRH pubère test LHRH pubertaire LH FSH E2 > pg/ml LH base: variable, > 0.3 UI/L Pic de LH > 5-6 UI/L LH/FSH > 0.66 min Neely EK, 1995, Carel 2009, Juul 2012.

26 Basal serum LH levels vs. peak LH levels during GnRH Mogensen S S et al. JCEM 2011;96: girls evaluated for precocious puberty. LH basal plus prédictif et mieux corrélé à puberté précoce centrale MAIS 2011 by Endocrine Society

27 Basal serum LH levels vs. peak LH levels during GnRH testing Mogensen S S et al. JCEM 2011;96: girls evaluated for precocious puberty. LH de base inférieur à limite de détection et pic >5. ICCPP: idiopathic central precocious puberty

28 Etiologies des PP centrales Idiopathiques le plus souvent chez la fille (90%) Organiques (10%) Arguments cliniques en faveur d une étiologie organique: très inconstants signes d HTIC macrocrânie tâches café au lait risque de méconnaître tumeur = cécité IRM hypophysaire et des voies optiques.

29 Etiologies des PP centrales Etiologies: Gliome des voies optiques (NF1) Hamartome hypothalamique Hydrocéphalie Kyste arachnoïdien Irradiation cérébrale Traumatisme crânien Hypothyroïdie Génétique

30 Puberté: déclenchement Nutrition Balance énergétique Masse grasse Poids de naissance Neurotransmetteurs : Stimulateurs: Glutamate, Kisspeptin, Leptine, Inhibiteurs: GABA, Ghreline Génétique 50 à 90 % de la variance de l âge pubertaire Déclenchement de la puberté Stress Environnement Perturbateurs endocriniens

31 Puberté: déclenchement Nutrition Balance énergétique Masse grasse Poids de naissance Neurotransmetteurs : Stimulateurs: Glutamate, Kisspeptin, Leptine, Inhibiteurs: GABA, Ghreline Génétique 50 à 90 % de la variance de l âge pubertaire Déclenchement de la puberté Stress Environnement Perturbateurs endocriniens Ségrégation familiale: 27.5% des pubertés précoces centrales Transmission autosomique dominante avec pénétrance variable selon le sexe

32 NJEM 2008; 358:

33 NJEM 2013; 368: Etude du génome complet chez 40 sujets avec puberté précoce dans 15 familles.

34 MHRN3: gène soumis à empreinte paternelle

35 Quand l évoquer? Quel Bilan? Qui Traiter? Puberté précoce :

36 Evolution des PP centrales : VARIABLE Formes évolutives (60 70%) signes nets d oestrogénisation accélération staturale avance d âge osseux test au LHRH de type pubertaire pic LH > pic FSH Formes peu évolutives (20 30%) signes d oestrogénisation peu marqués peu ou pas d avance d âge osseux taux d oestradiol prépubère test au LHRH de type prépubertaire Formes régressives (<10%) (Fontoura, 1989)

37 Traitement des PP centrales : indications Tenir compte de 3 facteurs : risque de petite taille définitive évolutivité de la puberté tolérance psychologique Immédiate si PP évolutive : Différée si : développement mammaire peu marquée pas d avance d âge osseux test LHRH pic LH/FSH < 0.6 taux oestradiol < 25 pg/ml Sous couvert surveillance rapprochée puberté + âge osseux

38 Traitement des PP centrales Analogues du LHRH Formes retard : 1 injection tous les 26 jours, puis possible tous les 3 mois (SC et IM). Traitement efficace PPC idiopathique ou neurogène diminution développement mammaire normalisation du taux plasmatique oestradiol test au LHRH plat après 7 è semaine ralentissement de vitesse de croissance après 6 mois ralentissement de progression de l âge osseux de 1 an durant la 1 è année de 0.4 an durant la 2 è année nécessité de traiter au moins 2 ans amélioration de taille prédictive

39 Traitement des PP centrales : alhrh Bénéfice du TT Difficile à évaluer Calculé à partir de taille prédite au début TT (Tp) et Taille finale (Tf) Taille finale Taille prédite Gain statural cm cm cm Boepple, Brauner, Rocicciolli, Adan, Bénéfice corrélé à : (Adan L, Clinical Endocrinology 2002) l avance d âge osseux si 2 ans gain = cm la taille prédite si < 155 cm gain = cm

40 U/L Pathologies Pseudo-pubertés précoces, périphériques: - dues à une sécrétion anormale d oestrogènes ou androgènes d origine périphérique, gonadique ou surrénalienne -LHRH indépendantes: test au LHRH plat. - Beaucoup plus rares Signes francs d oestrogénisation: - développement mammaire - vulve oestrogénisée test LHRH prépubertaire - métrorragies E2 souvent élevé LH et FSH de base non élevées voir freinées LH/FSH < O.66 min

41 Pathologies Pseudo-pubertés précoces, périphériques: - dues à une sécrétion anormale d oestrogènes ou androgènes d origine périphérique, gonadique ou surrénalienne -LHRH indépendantes: test au LHRH plat. Tumeurs de l ovaire: - Révélée par douleurs abdominales, masse palpable plus rarement signes de puberté - Sécrétion d oestrogènes: Tumeur de la granulosa - Sécrétion d androgènes, virilisation: tumeur de sertoli, leydig rarement gonadoblastome - Echo pelvienne, IRM pelvienne: tumeur ovarienne - Marqueurs ovariens: AMH et inhibine B (granulosa) et autres marqueurs de tumeurs ovariennes ( B-hCG, αfoetoprotéine, ACE, CA 125, CA 19-9 )

42 Pathologies Pseudo-pubertés précoces, périphériques: - dues à une sécrétion anormale d oestrogènes ou androgènes d origine périphérique, gonadique ou surrénalienne -LHRH indépendantes: test au LHRH plat. Kystes de l ovaire: -Clinique: développement mammaire + métrorragies - Echo : kyste ovarien pathologique si > mm - Biologie: Sécrétion autonome d oestradiol (test au LHRH plat) - Evolution: Peut être volumineux, risque de torsion. Régression spontanée en quelques semaines Mais suspecter syndrome de Mc Cune Albright +++ si plusieurs poussées d oestrogénisation

43 Prémature télarche Développement isolé des seins - aréoles non bombantes, pas de leucorrhées pas de pilosité pubienne pas d accélération staturale ni avance importante de l âge osseux écho: utérus non stimulé petits follicules test au LHRH type prépubère : pic FSH > pic LH oestradiol < 25 pg/ml. Diminution spontanée régression totale 70% plusieurs poussées avant régression Classique entre 6 mois-2 ans, Dans l enfance, attention à la vraie puberté précoce Aucun traitement

44 Prémature pubarche Développement précoce d une pilosité pubienne et/ou axillaire Parfois associé à d autres sg d androgénisation: acné, accélération staturale, avance modérée d âge osseux Liée à l augmentation plus précoce des androgènes S-DHEA, 4androstènedione Plus fréquent en cas de pathologie cérébrale, surpoids Eliminer une pathologie surrénalienne : déficit enzymatique... - dosage 17OH progestérone, testostérone, SDHEA, 4.

45 PUBERTE AVANCEE Début du développement mammaire entre 8 et 10 ans Peut induire réduction de taille finale de 5 cm Peut aggraver retard statural d un enfant déjà petit Indication à traitement par alhrh limitée? Amélioration de la taille finale? Pas de réel bénéfice

46 S2 Puberté avancée

47 alhrh S2 Puberté avancée freinée

48 AMH chez la petite fille Hagen, Juul, JCEM 2010: cohorte danoise 926 femmes: 46 enfants, 37 nourrissons

49 AMH chez la petite fille Lie Fong S, Laven JCEM 2012: cohorte hollandaise 804 femmes Pas d significative à l adolescence

50 AMH chez la petite fille Hagen, Juul, Human reprod 2012: COPENHAGEN Puberty Study Etude longitudinale de 85 filles en moy 3 ans Pas de variation à la puberté Faible variation intraindividuelle

51 AMH chez la petite fille Hagen, Juul, Human reprod 2012: COPENHAGEN Puberty Study Etude longitudinale de 85 filles en moy 3 ans 10% des filles avec AMH < 8 pmol/l

52 AMH chez la petite fille Turner Hagen, Juul, JCEM 2010: 172 filles Turner, +: 45X + : mosaïque +: 45X/46XX Valeur prédictive de l AMH chez les filles Turners (8 pmol/l)

53 RETARDS PUBERTAIRES

54 Retard pubertaire : définition Absence de développement mammaire après l âge de 13 ans et/ou absence de survenue des menstruations après l âge de 16 ans ou 4 ans après le début des seins 2 situations : IMPUBERISME AMENORRHEE PRIMAIRE

55 IMPUBERISME -absence de puberté secondaire à anomalie de l axe hypothalamo-hypophysaire-gonadique: - hypogonadisme hypergonadorope (gonadotrophines élevées) (40%) -hypogonadisme hypogonadotrope ( gonadotrophines non élevées) - retard pubertaire simple, plus rare chez fille (50%) diagnostic d élimination

56 Conduite à tenir devant un retard pubertaire Absence ou début de puberté? Retard simple ou pathologique? Nécessité de traiter? Interrogatoire Famille: taille, puberté Atcd personnels Symptomatologie (céphalées, digestive, odorat) Nutrition Etat psychologique Examen clinique Courbe de croissance Stade pubertaire Signes d hyperandrogénie Dysmorphie Anomalies OGE

57 Examens complémentaires Age osseux Oestradiol FSH, LH Créatinine, NFS, VS Ac endomysium LH, FSH LH, FSH N ou Insuffisance ovarienne AO > ans AO < ans Caryotype Hypogonadisme hypogonadotrope Retard simple Test au LHRH, Prolactine IRM cérébrale T4, TSH Test GH, Prolactine Pas de test au LHRH

58 Hypogonadisme hypergonadotrope -Syndrome de Turner Caryotype FSH élevée Fréquent : 1 / filles 45XO (50%cas) mosaïque (XO/XX, XO/XY ),délétions, isochromosome, chromosome en anneau Associé à un retard statural, anomalies morphologiques - Dysgénésie gonadique - Caryotype XX avec délétion du bras long du chr X. - Ou caryotype 46XY, souvent utérus présent, gonades non visibles

59 IOP attendue car pathologie connue FSH élevée Iatrogène Irradiation pelvienne IO constante si dose > 20 Gy- Ovaires préservés si dose < 7 Gy transposition des ovaires en dehors des champs d irradiation = traitement préventif efficace TBI conditionnement aux greffes de moelle osseuse: IO quasi constante Chimiothérapie agents alkylants (Endoxan, Busulfan ) risque IO augmente avec dose, âge (surtout après puberté) Toxique : galactosémie surcharge en galactose 1 phosphate IO partielle/complète - fertilité possible

60 Hypogonadisme hypogonadotrope (HH) acquis Tumeur de région hypothalamo-hypophysaire Crâniopharyngiome +++, Irradiation cérébrale déficit gonadotrope moins fréquent que déficit en GH possible si dose > 30 Gy - constant si dose > 45 Gy déficit gonadotrope souvent partiel parfois après une puberté précoce traité par alhrh Maladies infiltratives - histiocytose, sarcoïdose FSH nle, basse

61 Hypogonadisme attendu car pathologie connue FSH nle, basse Hypogonadisme hypogonadotrope FONCTIONNEL transitoire maladies digestives : Crohn, coeliaque insuffisance rénale anémie sévère : thalassémie, drépanocytose troubles du comportement alimentaire : anorexie mentale pathologies endocriniennes : Cushing, HCS non traitée

62 Hypogonadisme hypogonadotrope congénital syndromique FSH nle, basse Hypogonadisme hypogonadotrope (HH) congénital HH associé à d autres déficits hypophysaires: GH, TSH, ACTH, PRL Syndrome d interruption tige pituitaire avec post hypophyse ectopique Anomalie des gènes de différenciation de l antéhypophyse Prop-1 Associé à un syndrome génétique Syndrome de Prader-Willi retard mental, hypotonie, obésité, retard statural Syndrome de Laurence Moon Biedl rétinite pigmentaire, obésité, polydactylie Syndrome de CHARGE colobome, cardiopathie, atrésie des choanes, retard mental et statural, hypogénitalisme, anomalie de l oreille interne

63 Hypogonadisme hypogonadotrope CONGENITAL Associé à des troubles de l olfaction= sd de Kallmann de Morsier Lié à défaut de migration des neurones à GnRH et neurones olfactifs de l épithélium olfactif à l hypothalamus le long des nerfs olfactifs Anomalies des bulbes olfactifs à l IRM Anosmie ou hyposmie à l olfactométrie FSH nle, basse Anomalie gènes : KAL 1, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2 Hypogonadisme hypogonadotrope ISOLE: Anomalie du Récepteur au GnRH

64 bulbes - sillons olfactifs D + G normaux bulbe D hypoplasique sillon D absent bulbe G sillon G absents

65 Conclusion - Puberté précoce: - seins < 8 ans, Vit de croissance. - Test au LHRH, - Le plus souvent centrales et idiopathiques - Retard pubertaire, aménorrhée primaire: - Absence de seins > 13ans, de règles à 16 ans, de règles 4 ans après le début de la poussée mammaire - Plus rarement idiopathiques, - Ne pas oublier les malformations en cas de développement pubertaire complet et aménorrhée primaire.