BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU VIVANT
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- Jean-Christophe Paré
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1 BIOLOGIE FONDAMENTALE LES MOLÉCULES DU VIVANT PREMIÈRE PARTIE : DE L ATOME À LA MOLÉCULE, DE LA MOLÉCULE AU MÉDICAMENT DEUXIÈME PARTIE : LES BIOMOLÉCULES (PROTÉINES, LIPIDES, GLUCIDES ) INTERVENANTS : Ph. KAROYAN, J. MASLIAH, D. RAINTEAU, J-P.TRESCA
2 DE L ATOME À LA MOLÉCULE DE LA MOLÉCULE AU MÉDICAMENT PHARMACOCHIMIE/CONCEPTION DE MÉDICAMENTS HISTOIRE DE MÉDICAMENTS : Évolution des stratégies de découverte de molécules actives. Du Hasard au Rationnel. Apport de la chimie combinatoire. Professeur Philippe KAROYAN ENS, 24 RUE LHOMOND PARIS
3 QU EST CE QU UN MÉDICAMENT? N importe quelle molécule de petite taille (PM 100 à 1000), qui, une fois introduite dans l organisme, modifie la fonction de celui-ci par le biais d interactions se produisant à un niveau moléculaire. l article L511 (23/09/1967) du Code de Santé Publique définit un médicament comme toutes substances ou composition présentée comme possédant des propriétés préventives ou curatives à l égard des maladies humaines ou animales.
4 D Où PROVIENNENT LES MÉDICAMENTS?
5 D Où PROVIENNENT LES MÉDICAMENTS? microorganismes 1%étudiés, 10 7 espèces plantes Substances naturelles Biodiversité insectes Organismes marins La maka espèces, 10%étudiés Patrimoine : source inépuisable intéressante Diversité Structurale Bio-disponibilité Succès historique d espèces pour la macrofaune
6 HISTOIRE -3200: Chine : Fu-Xi, Huang-Di, Shen nung : livre d herbes, le pen Ts ao king ( 神 农 本 草 经 ) -2100: Sumer (sud de l Irak actuelle) tablettes de «recettes» : Égypte papyrus Ebers de 800 prescriptions (avec incantations) 100: Grèce Dioscorides remet en question la raison du fonctionnement des médicaments. Traité en 5 volumes «De materia Medica» (600 plantes, 35 produits d origine animale, 90 minéraux, dont plusieurs encore utiles: belladone, acétate de Pb, opium, soufre ) : Claude Galien : médecin grec père de la pharmacie (200/500 écrits). X ème : Perse (Iran) Rhazes: pilules d opium contre la toux, la douleurs et les désordres mentaux. L opium contient de la codéine contre la toux et de la morphine contre la douleur : Theophratus von Hohenheim (Paracelse, Suisse, Homéopathie). 1633: le moine Calancha accompagne les conquistadores espagnols; il rapporte l écorce de quinquina que les indiens utilisent contre les coups de froid et la fièvre. L extrait de quinquina contient la quinine qui permet de lutter contre la malaria. 19ème siècle : naissance de la chimie médicinale moderne : Perkin essaye de synthétiser la quinine (1856) et découvre un colorant : la mauvéine.
7 CHIMIE MÉDICINALE MODERNE ET HASARD DES DÉCOUVERTES William Henry Perkin ( ) Enjeu : colonies aniline Goudron de houille Mauvéine (1856) Quinine : C 20 H 24 N 2 O 2 Structures chimiques Inconnues à l époque Allyltoluidine : C 10 H 13 N 2 * allyltoluidine + 2 oxygènes = quinine + 2 H 2 C 10 H 13 N + 3/2 O 2 C 20 H 24 N 2 O 2 + H 2 O Du goudron au prix de l or! NH 2 HNO 3 H 2 SO 4 Fe CH 3 CO 2 H (1) (2) (3) K 2 Cr 2 O 7 Mauvéine (4)
8 1860 : NAISSANCE DE L INDUSTRIE DES COLORANTS DE SYNTHÈSE Fuchsine (magenta) : utilisations frauduleuses (vins) Colorants azoïques Alizarine (le colorant naturel, la garance, est utilisé par l armée française depuis 1826) NH 2 CH 3 H 3 C CH 3 + NH 2 NH 2 N N anthracène [Ox] O H 2 SO 4 O OSO 3 H Chauffage Chauffage O O Joueur de fifre, E. Manet, 1866 (Musée d'orsay) Adolf von Baeyer ( ) O O OH OH alizarine KOH 1869
9 AUTRE CHAMP D APPLICATION DE CES COLORANTS Paul Ehrlich ( ) Biochimiste allemand Assistant de Robert Koch Il découvre différents Colorants : Idée de Ehrlich : Coloration sélective Et FIXATION des micro-organismes 1891 : Bleu de méthylène : malaria N 1904 : Rouge trypan : maladie du sommeil (CH 3 ) 2 N S + N(CH 3 ) 2 NaO 3 S NH 2 NaO 3 S N N NaO 3 S N N H 2 N SO 3 Na SO 3 Na
10 AUTRE CHAMP D APPLICATION DE CES COLORANTS OH H 2 N As As NH 2 HO Salvarsan ou 606, Ehrlich, 1908 Bactéricide (syphilis, fléau du 19ème) Analogue des azoïques inactifs. N N OH HO N H 2 NH 2 OH Structure RX (1961) H 2 N As As As As As As NH 2 HO OH NH 2 NH 2 OH H 2 N NH 2 N N SO 2 NH 2 Prontosil Rubrum, IG Farben, 1929 Sérendipité = hasard heureux! Pas d activité «in vitro» Domagk le teste en injection sur sa fille, atteinte de septicémie Naissance des sulfamides Premiers agents antibactériens (problème lié à toxicité) Notion différente d antibiotique
11 SUBSTANCES NATURELLES ET HASARD DES DÉCOUVERTES Penicillines (actifs face aux staphyloccoques) Propriété d un champignon découverte par A.Flemming en 1928 Structure élucidée en 1939 par Chain et Florey. Prix nobel en Premiers cas de résistance apparus en β-lactames obtenu par modification chimique d un antibiotique naturel moins actif QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Tétracyclines Enrofloxacine Usage vétérinaire
12 SUBSTANCES NATURELLES ET HASARD DES DÉCOUVERTES méthylation codéïne analgésique Chirurgie digestive -Pérou et Bolivie -Isolé par Niemman en Anesthésique chirurgie oculaire -John Pemberton l utilise dans le Coca-Cola jusqu en 1906.
13 200 morts par overdose en 1891 Cocaïne retirée en 1906
14 SUBSTANCES NATURELLES ET HASARD DES DÉCOUVERTES Chine Mécanisme d action Écorce (Assyrie, Egypte) Isolé par Buchner en 1828 Synthèse : Kolbe (1859) Irritant pour tube digestif Anti-pyrétique Antalgique Anti-inflamatoire L aspirine est une prodrogue!
15 CHIMIE MÉDICINALE MODERNE Le pharmacophore de ces AINS est le benzène (paracetamol) Ibuprofen (1964) Ketoprofen (1968) Celebrex Pfizer «me too» Vioxx (ou rofécoxib, , Merck) Moins d effets indésirables gastriques décès de personnes de 1999 à 2004 Suite à des infarctus du myocarde. AMM : 24/05/2000
16 SUBSTANCES NATURELLES ET SYNTHÈSE ANTIPALUDÉENS Paludisme : 10 6 morts/an 90% en Afrique Armoise annuelle Médecine chinoise Isolé par Caventous et Pelletier en 1820, synthèse en 1944 Chloroquine (+DDT) : forte baisse du paludisme 1960 : la paludisme est enrayé! Compréhension du mode d action Artémisine Extrait en 1972 pas de résistance décrites à ce jour PA1103 : SAR développé par Sanofi-Aventis et Palumed en cours d essais cliniques
17 Les progrès de la chimie permettent de réaliser dans des conditions économiques acceptables les synthèses totales des médicaments mais ce n est pas toujours le cas
18 EXEMPLE : LES TAXANES Taxol ou paclitaxel Commercialisé par Bristol-Myers-Squibb Taxotère ou docétaxel Commercialisé par Sanofi-Aventis Ex-Aventis ex-rhone-poulenc Rorer
19 TAXOL isolé en 1960 à partir d écorce de taxus brevifolia 1971 : structure établie par RX Activité anticancéreuse chez l animal/1971 chez l Homme (Suzan Horowitz) Wall et Wani Ecorce (1g pour 10kg d écorces sèches),source non renouvelable, taxol non breveté Synthèse non envisageable à l époque
20 SYNTHÈSE TOTALE TRÈS COMPLEXE -Molécule de taille importante -Nombreux carbones asymétriques problème de sélection des énantiomères -Nombreuses étapes -3 procédés de synthèse (pour le taxol):» Holton»Nicolaou»Danishefsky
21 Procédé Holton, J.Am.Chem.Soc. (1994) 116, 1597 Synthèse linéaire Synthèse convergente 2,7% 0,07% Procédé Nicolaou, J.Am.Chem.Soc. (1994) 116, 1591 Procédé Danishefsky, J.Am.Chem.Soc. (1996) 118, 2843
22 TAXOTÈRE -Années 1980: -CNRS Rhône Poulenc découverte fortuite de la 10-Déacetyl Baccatine III (10-DAB): O-GP O O-GP HO HO O H O O O O Pr. Pierre Potier / à partir des aiguilles de Taxus baccata - hémisynthèse du TAXOTERE et du TAXOL
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25 Configurations 2 R, 3 S importantes pour l activité Squelette Taxane : indispensable à l activité O O O N H OH O O HO O Acétylation possible prodrug O O H O OH O O O Oxétane : Ouverture de cycle 20 fois moins d activité Chaîne latérale indispensable à la fixation sur la tubuline Benzoyloxy indispensable : Débenzoylation 120 fois moins d activité
26 Paclitaxel Taxus brevifolia Ecorce (1g pour 10kg d écorces sèches) Source non renouvelable Docétaxel Taxus baccata Aiguilles (1g pour 5kg d aiguilles) Source renouvelable Activité anticancéreuse in vitro + Activité anticancéreuse in vitro +++
27 MÉCANISME D ACTION EMPECHEE FAVORISEE MITOSE INTERROMPUE MORT DE LA CELLULE CIBLE DES TAXANES : PROTÉINE
28 166 : taxol : 290 millions de dollars à BMS, source : forbes magazine
29 FACE À LA SÉRENDIPITÉ LA CONCEPTION RATIONNELLE DES MÉDICAMENTS QUESTION : CONDITION NÉCESSAIRE?
30 LA GRIPPE ET L ALTERNATIVE AU VACCIN
31 LA GRIPPE, UNE MALADIE BÉNIGNE? PANDÉMIE TOUS LES 10 À 40 ANS Pandémie de , la Grippe «Espagnole» 30 millions de morts (H1N1). Pandémie de : Grippe asiatique (H2N2), 1 million de mort. Pandémie de : Grippe de Hong-kong, (H3N2), morts. Alertes grippes aviaires : 1977, 1997 (H5N1), 1999, 2003(H5N1), 2004, Egon Schiele Drug Discov Today ; 3 :
32 Spicules : glycoprotéines H et N Hémagglutinine (H) Virus de la grippe Vue schématique et microscopie électronique bicouche lipidique Neuraminidase (N) ANR (7 ou 8 fragments) En plus des nucléoprotéines, polymérase, protéines matricielles
33 CYCLE DU VIRUS DE LA GRIPPE Hemagglutinine Récepteur qui reconnaît L acide sialique pour initier L infection SA Endocytosis AS Neuraminidase est un enzyme qui clive l acide sialique et libère les nouveaux virions New viruses assemble at membrane AS AS Cellule Hôte Membrane fusion and release of viral particle Replication AS AS AS =
34 Hemagglutinine et acide sialique (vert) Neuraminidase + DANA (rouge)
35 INHIBITEURS DE NEURAMINIDASE R = H, acide sialique DANA : Déhydro-N-Ac-Neuraminic Acid Ki = 1000 nm Analogue de l état de transition Poche pouvant accueillir une charge positive
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38 COMMENT UN VIRUS ANIMAL SE TRANSMET À L HOMME? Co-infection Recombinaison humanisation
39 Les médicaments sont découverts - par «hasard», - par conception rationnelle (connaissance de la cible), - par screening de cibles potentielles (protéines : récepteur, enzymes, canaux ). Qu est-ce qui a changé dans l approche de recherche de nouveaux médicaments?
40 La véritable révolution est là : depuis 20 ans, l homme découvre son génome LA CONNAISSANCE DES GÈNES GRÂCE À LA BM PERMET DE MULTIPLIER LES CIBLES POTENTIELLES
41 APPORT DE LA GÉNOMIQUE Utilisation des gènes pour produire les cibles gènes Cibles: protéines Test «in vitro»: Moins complexe que «in vivo»! Identification d un hit Recherche de composés pouvant interagir avec la cible dans une chimiothèque naissance du criblage haut débit
42 CHIMIOTHÈQUE = «LIBRAIRY» = COLLECTION DE MOLÉCULES Stockage dans des plaques de microtitration
43 Qu est-ce que le criblage haut débit?
44 HTS possible grâce à l automatisation des tests 1985 Automatisation / Miniaturisation Criblage à haut débit : x 1M / An
45 ÉVOLUTION DU HTS
46 ÉVOLUTION DU HTS
47 ROBOTISATION DE LA CHIMIE Ouverture sup. : Introduction de solides et liquides. Prise d'échantillon (CCM, HPLC, RMN) Synthèses phase solide et phase liquide 20 Réactions en parallèle -40 C < Temp < 140 C Atmosphère inerte (N 2 ) Arrivée de Gaz : Azote : Gaz inerte et filtration. Tube Téflon : 5 et 10 ml. Barreau aimanté : Agitation verticale. Frité Téflon : Filtration.
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49 RÉGULATION DE LA PRESSION ARTÉRIELLE
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51 Effet de l'endothélium sur la vasoconstriction induite par l'angiotensine II dans une artère mésentérique de résistance CONTROLE ANGIOTENSINE II
52 -Captopril : - 1er inhibiteur de l ACE -IC 50 = 23 nm - développé par Squibb (BMS) en 1975 Brevet déposé en fin du brevet -succès du structure-based-design : Captopril développé à partir d un peptide isolé par Vane du venin d une vipère brésilienne Ce peptide est un inhibiteur de l ACE. Problèmes du Captopril : effets secondaires (perte du goût, démangeaison ) Sir John Vane
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54 EXEMPLE DE PETITES MOLÉCULES ACTIVES J. Am. Chem. Soc, 2003,
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60 FINALEMENT, C EST QU UNE HISTOIRE DE SOUS Source : pharmabuisness.com et pfizer 320 millions de consommateur potentiel, 15 à 23 euros la pillule sur le net!!!!
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62 GMPc Sildenafil (viagra)
63 table 1 PDE isoenzyme/ Tissue distribution Possible functional signifiecance substrate of PDE PDE 1 / cgmp camp Brain, heart, skeletal muscles, liver, Vascular muscular vascular muscles, visceral muscles weakness, taste, olfaction PDE 2 / cgmp camp Adrenal cortex, corpus caver-nosum, Olfaction, heart, visceral muscles, brain, adrenocorticosteroid skeletal muscles production PDE 3 / cgmp camp PDE 4 / camp Corpus cavernosum, heart, vascular and visceral muscles, blood platelets, liver, adipose tissue, kidney Brain, testes, thyroid gland, kidney, lung, mast cells, skeletal muscles, vascular and visceral muscles PDE 5 / cgmp Corpus cavernosum, vascular and visceral muscles, blood platelets Myocardial contractility; insulin secretion; lipolysis, glucose production, platelet aggregation Inflammation; vascular and viscéral muscle tone; depression, thyroid gland secretion, reproduction Erection; smooth muscle tone platelet aggregation PDE 6 / cgmp Retina (cones, rods) Signal transduction in vision PDE 7 / camp Skeletal muscles, heart, lymphocytes T-cell activation; skeletal muscles; metabolism PDE 8 / camp Widespread; e.g. testes, ovaries, T-cell activation bowel PDE 9 / cgmp Widespread; most strongly expressed? in the spl een, small intestine and brain PDE 10 / cgmp camp Brain (putamen and caudal nerve), testes, thyroid gland PDE 11 / cgmp camp Skeletal muscles, heart, vascular? Dopaminesignal transmission
64 VIAGRA (pfizer) SILDENAFIL PDE 5 = 3,9 nm PDE 6 = 38 nm LEVITRA (GSK-BAYER) VARDENAFIL PDE 5 = 0,7 nm PDE 6 = 157 nm CIALIS (ELI Lilly) TADALAFIL PDE 5 = 5 nm PDE 6 = 5000 nm Actif = heures Pillule du WE
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66 LA CHIMIE TIENT-ELLE SES PROMESSES EN PERMETTANT LA DÉCOUVERTE DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS?
67 -La chimie ne résout pas tous les problèmes «l activité ne suffit pas pour faire d un hit un médicament. Le composé doit : -être soluble dans l eau -être capable de traverser une membrane lipidique -stable -biodisponible -pur -non toxique -druglike (pas polymorphe) Et les médicaments qui arrivent sur le marché aujourd hui reflètent l état de la science d il y a 10 ans!
68 Coût total : 1 milliard d euros!
69 AUJOURD HUI : SCREENING VIRTUEL IN SILICO!
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