Référentiel général de cntenu d une frmatin à la recherche clinique sur le médicament pur les investigateurs Purqui cette frmatin? - Dans un cntexte de qualité des recherches, de prtectin des persnnes et de renfrcement de l attractivité de la France pur la recherche clinique, cette frmatin, destinée aux investigateurs et à leurs équipes dit leur permettre de participer efficacement aux évaluatins des thérapeutiques dans le respect de l éthique, de la réglementatin et de la méthdlgie. - Par ailleurs, cette frmatin dit aider les investigateurs à mieux analyser l infrmatin sur les thérapeutiques et mieux utiliser les thérapeutiques dans leur pratique médicale. Objectif général A l issue de la frmatin, les investigateurs et leurs équipes divent être capables de : Repérer l intérêt et cmprendre les enjeux et les principes des évaluatins thérapeutiques et de la recherche clinique. Organiser et gérer le centre investigateur Participer à un prtcle de recherche avec pur bjectif le respect de la prtectin des persnnes et la qualité des dnnées par une applicatin de la réglementatin et des prcédures méthdlgiques prévues par le prtcle. Afssaps-janvier 2009 1
Table des matières 1. Les principes généraux et les aspects scientifiques 1.1. Le dévelppement du médicament : définitins et étapes du dévelppement 1.1.1. Les étapes de la vie du médicament 1.1.1.1. Cnceptin 1.1.1.2. Gestatin 1.1.1.3. Naissance 1.1.1.4. Vie 1.1.1.5. Mrt 1.1.1.6. Résurrectin 1.1.2. Intérêt et principe des essais cliniques 1.2. L essai clinique dans le cadre du dévelppement du médicament 1.2.1. Etudes pré et pst AMM 1.2.2. Les bases de l engagement de l investigateur 1.2.3. Maîtriser les ntins de base indispensables à la cmpréhensin d un prtcle 2. Les aspects fndamentaux d un essai clinique 2.1. Ethique et prtectin des persnnes 2.1.1. Objectifs généraux et réglementatin 2.1.2. Pratique 2.2. Dcuments généraux de l'essai 2.2.1. Objectifs principaux et réglementatin 2.2.2. Pratique 2.3. Médicaments Expérimentaux 2.3.1. Objectifs principaux et réglementatin : sécurité des médicaments, traçabilité 2.3.2. Pratique : gestin des médicaments expérimentaux 2.4. Dnnées de l essai : de leur recueil au gel de la base de dnnées 2.4.1. Les types de dnnées 2.4.2.Objectifs principaux et réglementatin : s assurer de la crédibilité et du respect de la cnfidentialité des dnnées 2.4.3. Pratique 2.5. Cllectins d échantillns bilgiques 2.6. Principes de classement et d archivage Afssaps-janvier 2009 2
3. La cmmunicatin en recherche clinique 3.1. Objectif principal : cmment gérer en pratique la cmmunicatin 3.2. La Cmmunicatin avec le patient, sn enturage (spécificités des ppulatins vulnérables) 3.3. La Cmmunicatin avec l équipe d investigatin clinique et signante 3.4. La Cmmunicatin avec les cnfrères 3.5. La Cmmunicatin avec le prmteur 3.6. La Cmmunicatin avec le public (les médias, les assciatins de patients ) 4. Les ateliers recmmandés 4.1. L Infrmatin et cnsentement 4.2. L'rganisatin du lieu u du centre 4.3. Le mnitring et l'audit 4.4. Gestin des évènements indésirables Afssaps-janvier 2009 3
1. Les principes généraux et les aspects scientifiques 1.1. Le dévelppement du médicament : définitins et étapes du dévelppement 1.1.1. Les étapes de la vie du médicament 1.1.1.1. Cnceptin L histire du médicament à travers les âges. D ù prviennent les mlécules (candidats médicament) aujurd hui. 1.1.1.2. Gestatin Les étapes du dévelppement (nn-clinique et clinique). Ntin de c-dévelppement. Cas des médicaments particuliers (Pédiatrie et le Règlement pédiatrique, Orphelin, ). 1.1.1.3. Naissance Dssier pur l autrisatin de mise sur le marché (AMM) (Eurpe et dans le mnde) Les systèmes tempraires (ATU). Un pint sur «en France»! Les Autrités réglementaires du médicament (AMM, Transparence ) 1.1.1.4. Vie Cmmercialisatin et surveillance des médicaments Pharmacvigilance, les études pst AMM interventinnelles et nn interventinnelles 1.1.1.5. Mrt Retrait d AMM, arrêt de cmmercialisatin, bslescence technique 1.1.1.6. Résurrectin Les «Pediatric Use Marketing Autrisatin» (PUMA), un clin d œil à l Aspirine, la thalidmide, le sildénafil, le minxidil 1.1.2. Intérêt et principe des essais cliniques Valeurs cmmunes : utilité des essais, véracité des dnnées, sécurité des patients. Evlutin histrique des principaux textes. 1.2. L essai clinique dans le cadre du dévelppement du médicament 1.2.1. Etudes pré et pst AMM interventinnelles et nn interventinnelles : les étapes de l étude d un médicament et la méthdlgie générale des essais 1.2.2. Les bases de l engagement de l investigateur Assurance sur la sécurité du prduit La pertinence scientifique et méthdlgique de l essai Le respect de l éthique et la faisabilité de l essai dans le respect des bnnes pratiques Cmment évaluer ces 3 pints ; ntins de base pharmaceutiques (ntin de dévelppement galénique, BPF), nn cliniques (BPL) et cliniques (BPC, ), Présentatin des rganismes en charge de cette évaluatin avant le cmmencement de l essai (AFSSAPS, CPP, cmité scientifique de l essai ) Afssaps-janvier 2009 4
1.2.3. Maîtriser les ntins de base indispensables à la cmpréhensin d un prtcle : Les principes des essais et les ntins méthdlgiques de base (plans expérimentaux, chix du grupe de cmparaisn, cnduite en uvert/insu, calcul du nmbre de sujets ) La sélectin des sujets Les critères d évaluatin : l imprtance du critère principal d évaluatin. Les mdes d attributin des traitements aux patients La préventin et la gestin de la perte de vue de sujets, des srties de traitement u d essai prématurées Les analyses statistiques 2. Les aspects fndamentaux d un essai clinique L ensemble de ces infrmatins et dnnées est sumis à des vérificatins sus frme de cntrôle de qualité *, d audit et d inspectin. 2.1. Ethique et prtectin des persnnes 2.1.1. Objectifs généraux et réglementatin Déntlgie du médecin (Origine des principes, Helsinki, cde de déntlgie) Cnceptin du prtcle (cmprend le suivi du patient à l issu de la recherche ) Autrisatin Autrité cmpétente et avis du Cmité de Prtectin des Persnnes Cnfidentialité vis à vis des infrmatins médicales relatives au patient Infrmatin et recueil du cnsentement libre, éclairé et écrit du patient (adultes, enfants, ppulatins vulnérables ), carte patient Significatin du dcument d infrmatin et de recueil du cnsentement : Prtée, limites, retrait du cnsentement bligatins du médecin (ntamment indépendance du patient par rapprt à l investigateur). Indemnisatin des cnséquences dmmageables de la recherche (assurance de l investigateur : respnsabilité civile prfessinnelle spécifique Recherche Clinique, assurance du prmteur et ses limites) Les sanctins encurues en cas de nn respect. 2.1.2. Pratique Les principaux articles du cde de santé publique cncernant la déntlgie, la recherche clinique et la pratique de sins (li «drit des malades») Cnnaissance des missins et du fnctinnement de l Autrité Cmpétente et du Cmité de prtectin des Persnnes dans la mise en place et le suivi des essais cliniques. Cnnaissance de la finalité et du cntenu des Bnnes Pratiques Cliniques Afssaps-janvier 2009 5
Ntin d éligibilité : purqui cela est-il imprtant (nn éligibilité = caractère dangereux pur le patient, cnséquence pur l analyse des résultats ). * vir atelier recmmandé : Mnitring et audit 2.2. Dcuments généraux de l'essai 2.2.1. Objectifs principaux et réglementatin La dcumentatin dit permettre de mntrer : au médecin investigateur que l essai est rganisé par le prmteur cnfrmément à la réglementatin : avis CPP, autrisatin AFSSAPS, Cnseil Natinal de l Ordre, CNIL attestatin d assurance que le médecin investigateur (et sn équipe) a bien les cmpétences requises et est bien infrmé des cnditins de réalisatin de l essai : CV daté et signé (cmpétence de l investigateur à réaliser l essai ) accrd de cnfidentialité signé prtcle, page de signature et amendements brchure pur l Investigateur + éventuelle mise à jur de l infrmatin éventuelle dcumentatin de frmatin spécifique à l étude de l équipe délégatin des tâches par le médecin investigateur : infrmatins sur tus les intervenants du centre investigateur impliqués dans l étude (liste, parafes, signature, CV ) ( à dcumenter) cntrat / cnventin financière signée crrespndance (currier, mail ) déclaratin des cnflits d intérêts (lrsque nécessaire) dcuments de gestin des prduits de l essai (vir paragraphe 2.3) que le patient est bien infrmé des cnditins de réalisatin de l essai : cnsentement signé que les dnnées de l essai relatives à chaque patient snt réelles et exactes : dssier médical (pratique de ville u hspitalière), dnnées surces, dnnées directes et dnnées reprtées frmat papier et/u infrmatique cahier d bservatin (CRF). 2.2.2. Pratique Faisabilité de l essai dans le centre: intrduire la ntin d étude u de questinnaire de faisabilité, dévelpper la prise de cnscience de l investigateur sur les cnséquences d une mauvaise évaluatin, insister sur les cas de la pédiatrie, des maladies rares, sur le risque liés à la surestimatin du recrutement ptentiel et à la sus-estimatin des délais de recrutement et du temps nécessaire à la réalisatin de l étude. Temps à cnsacrer aux essais Nuvelles techniques, nuveaux utils de la recherche clinique Qualificatin : cmpétences en recherche clinique acquises u à acquérir, cnditins d exercice de l investigateur et de l équipe d investigatin Ptentiel de recrutement Ressurces humaines et lgistiques : dispnibilité Afssaps-janvier 2009 6
Organiser sn dssier médical et les différents supprts de dnnées pur la recherche clinique (cmpsitin, frmat) Nte d infrmatin patient et recueil du cnsentement. Prendre cnnaissance des termes spécifiques à la recherche clinique L rganisatin et la lgistique* 2.3. Médicaments Expérimentaux 2.3.1. Objectifs principaux et réglementatin : sécurité du traitement, traçabilité Adéquatin des systèmes mis en place (BPF/ BPC) et dcumentatin Circuit du médicament expérimental dès sn arrivée sur le site investigateur et incluant ntamment le stckage Gestin des médicaments expérimentaux et suivi de l bservance par le patient Stckage cnfrme = médicaments cnfrmes. Attributin chrnlgique = respect du tirage au srt = pertinence de l analyse et des résultats. Système d attributin interactif (IVRS) Décmpte / bservance = pertinence des résultats. Levée d aveugle : purqui, quand, cmment, cnséquences sur l explitatin des dnnées du patient. Les rappels de lts et le retur des traitements. Les arrêts prématurés de traitement et d étude. Le rôle de la pharmacie hspitalière 2.3.2. Pratique : gestin des médicaments expérimentaux La frmatin du persnnel impliqué dans la gestin des traitements (investigateur, sn équipe et le pharmacien) Les dcuments de gestin et de cmptabilité des unités de traitement Evquer les différentes étapes : la réceptin le stckage la dispensatin, avec : l attributin, l IVRS, l administratin éventuellement, la préparatin si nécessaire la récupératin (cntrôle de l bservance, reprt sur le cahier d bservatin) le retur u la destructin La frmatin / l infrmatin du patient sur les cnditins d utilisatin des traitements (vir paragraphe 3.2 cmmunicatin avec le patient) Péremptin/ ré-étiquetage/ perte et vl de prduit / rappels de lts *thème à traiter en atelier Afssaps-janvier 2009 7
2.4. Dnnées de l essai: de leur recueil au gel de la base de dnnées 2.4.1. Les types de dnnées Antécédents Dnnées cliniques et paracliniques Spécificité des dnnées du critère principal d évaluatin Spécificité des dnnées bilgiques Spécificité des évènements indésirables graves (EIG) 2.4.2. Objectifs principaux et réglementatin : s assurer de la crédibilité et du respect de la cnfidentialité des dnnées Les circuits des dnnées : recueil, supprt, vérificatin, traitement et utilisatin. Les spécificités des dnnées de sécurité et des examens cmplémentaires Cntrôles de mnitring et d audit* Les règles de gestin et de déclaratin des EIG* 2.4.3 Pratique Vérifier les critères d inclusin Cahier d bservatin : méthde de remplissage et crrectin des erreurs La ntin d accès direct aux dnnées surces Objectifs des dnnées surces = mntrer l existence du patient, de sa pathlgie et des traitements assciés, de sa participatin à l étude, de tus les événements de suivi pendant l étude. Cntrôle de chérence des dnnées Evquer les examens cmplémentaires lcaux et centralisés, leur intérêt et leurs cntraintes (ECG, Hlter, bilgie, lecture de radi u d échgraphie ) et les appareils de mesures utilisés Mntrer les différents types de dnnées subjectives (échelle d analgie visuelle par exemple) u bjective (bilgie). Recueil en aut-évaluatin u par le médecin. Définir les valeurs bilgiques hrs nrmes, cliniquement u nn cliniquement significatives seln le sens médical u seln le sens pharmaclgique Dcumentatin des déviatins au prtcle. 2.5. Cllectins d échantillns bilgiques Définitin Les différents cas que peut rencntrer l investigateur. *thèmes abrdés en atelier Afssaps-janvier 2009 8
2.6. Principes de classement et d archivage Qui : BPC/ Principes précédents Purqui cnserver la dcumentatin : dispser de la dcumentatin permettant de répndre aux principes précédents pur les audits pendant u après l étude, les inspectins des autrités lrs du dépôt du dssier d AMM (attentin un dévelppement peut durer plus de 10 ans). Cmbien de temps : au mins 15 ans (vir arrêté). Qui archive et quand (vir chapitre 8 des BPC) Cmment la cnserver : lieu de stckage permettant une bnne cnservatin, impressin papier des infrmatins puvant être mdifiées (dssier infrmatique par exemple), supprt infrmatique puvant être utilisé pendant la durée d archivage exigée. 3. La cmmunicatin en recherche clinique 3.1. Objectif principal : cmment gérer en pratique la cmmunicatin 3.2. Cmmunicatin avec le patient, sn enturage (spécificités des ppulatins vulnérables) Infrmatin : bjectifs de la Recherche Outils de recrutement Recueil du cnsentement Infrmatin sur les résultats glbaux Levée d aveugle Infrmatin sur la srtie du prtcle Observance Le patient cmme acteur de la cmmunicatin avec sn enturage 3.3. Cmmunicatin avec l équipe d investigatin clinique et signante Existence du prtcle dans le service Décrire le périmètre de l équipe Infrmatin sur les bjectifs thérapeutiques Infrmatin de l inclusin du patient dans le prtcle Définitin des utils de cmmunicatin dispnibles dans l équipe Hmgénéité de l infrmatin Cmmunicatin sur les résultats Permanence des sins 3.4. Cmmunicatin avec les cnfrères Cmmunicatin entre les médecins qui suivent le patient Le patient cmme intermédiaire de cette cmmunicatin Hôpital ville Afssaps-janvier 2009 9
3.5. Cmmunicatin avec le prmteur Cmmunicatin sur les effets indésirables Cmmunicatin vers l attaché de recherche clinique et l équipe prjet Définir le périmètre de l équipe en relatin pssible avec l investigateur 3.6. Cmmunicatin avec le public (les médias, les assciatins de patients ) Transparence et respect de l engagement de cnfidentialité. 4. Les ateliers recmmandés 4.1. Infrmatin et cnsentement Prpser à un patient sa participatin à un prtcle de recherche Présentatin du cntenu générique réglementaire de la nte d infrmatin et du cnsentement éclairé. Lecture explicative et remise des dcuments d infrmatin au patient Recueil du cnsentement libre, éclairé et écrit. Une frmatin pratique détaillée (lecture explicative) dit permettre au médecin investigateur de cmprendre le caractère essentiel de ce dcument pur infrmer et rassurer le patient et apprter les répnses que le patient peut se pser sur le prtcle. Objectifs de l étude, Type de traitement, Dérulement de l étude, Cntraintes et examens, Calendrier, Risques et précautins à prendre. Purqui lui prpser de participer à un prtcle? Différencier avec sn patient les dmaines des «sins habituels» et ceux de «l essai clinique» Mdalités de prise en charge et de suivi différentes! La transparence financière avec le patient. Les résultats de la recherche Gérer la fin de l étude du pint de vue thérapeutique. La relatin médecin / malade après l étude Présentatin des résultats de l étude. 4.2. L'rganisatin du lieu u du centre L rganisatin du lieu d investigatin par rapprt au patient Infrmatin générale de la patientèle Capacités et besins de la recherche Définitins des besins du lieu : en persnnel lcaux et matériel Organisatin du lieu : équipe d investigatin rôle et respnsabilité de chacun, ntamment «study nurse» Afssaps-janvier 2009 10
aptitude à diriger et à surveiller la recherche respect de la planificatin de l investigatin délégatin et cntrôle capacité linguistique utilisatin infrmatique capacité à prpser un espace dédié à l investigatin respect du bn usage et de la maintenance du matériel / Stckage des médicaments expérimentaux capacité d intégratin de la lgistique et des circuits : examens cmplémentaires administratin des traitements à l étude / cmptabilité des unités de traitement Organisatin du dssier médical pur la recherche clinique (cmpsitin, frmat, imagerie, examens cmplémentaires ) Relatins cntractuelles et financières. 4.3. Le mnitring et l'audit Définitin : il s agit de cntrôles de qualité Accepter et respecter les engagements pris pur la cnduite du mnitring et des audits Validatin des dnnées Authentificatin des dnnées : dssier médical du patient, des ntes infirmières, du cahier d bservatin et des crrectins, des résultats d examens, identificatin des auteurs Dnnées transmises rendues annymes Respect de la cnfidentialité des dnnées patients 4.4. Gestin des évènements indésirables (EI) Définir les EI, les EI graves, les évènements attendus et nn attendus. Racnter l histire d un EI à travers : sa décuverte, sa déclaratin = respnsabilité du médecin investigateur sn suivi = prtectin du patient sn analyse : attendu / nn attendu, nn grave / grave sévérité l imputabilité ses cnséquences Gestin des traitements assciés Afssaps-janvier 2009 11