Quand l ovaire se rebelle: La prise en charge du SOPK. Belina Carranza-Mamane, MD, FRCSC 13 e édition des journées Monfort 10 avril 2014

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1 Quand l ovaire se rebelle: La prise en charge du SOPK Belina Carranza-Mamane, MD, FRCSC 13 e édition des journées Monfort 10 avril 2014

2 Divulgation des conflits d intérêt Présentatrice: BELINA CARRANZA-MAMANE Relations avec des intérêts commerciaux : Subventions/soutien à la recherche: aucun Bureau des conférenciers/honoraires: aucun Frais de consultation: aucun Autres: rien à signaler

3 Objectifs Poser le diagnostic du syndrome des ovaires polykystiques Prendre en charge un problème de fertilité chez une femme avec SOPK ainsi que la prévention des risques à long terme du SOPK Identifier la place du Metformin dans la prise en charge du SOPK (en contexte d infertilité ou non)

4 Plan Faire le diagnostic La prise en charge de la fertilité Prévention à long terme Neo de l endomètre Intolérance au glucose et diabète/syndrome métabolique

5 Clémentine Delait

6 Madeleine Ventura mujer barbuda (femme à barbe) de Jose de Ribera exposé à Tolède, Espagne

7 Est-ce que ces femmes ont un SOPK?

8 Toutes les femmes hirsutes n ont pas un SOPK Donc comment on les identifie?

9 Cas clinique Mme S, 30 ans, se présente à vous car elle n a eu qu un seul cycle spontané depuis 9 mois (DDM il y a 3 mois). Elle a arrêté de prendre des contraceptifs oraux depuis 9 mois, car elle désire avoir un enfant. Elle prenait des CO depuis l âge de 15 ans pour des saignements abondants. Elle a de l embonpoint et note qu elle a de l acné depuis l arrêt des CO. Elle a commencé depuis 3 mois à épiler sa lèvre supérieure. Il y a du diabète dans sa famille

10 Qui pense que cette femmes a un SOPK? À levée de mains

11 EXERCICE Quel bilan feriez-vous? Expliquez à votre voisin le bilan que vous feriez pour CONFIRMER le diagnostic de SOPK

12 Quel bilan feriez-vous?

13 Généralités 15% des femmes en âge reproducteur 10 phénotypes distincts 80% irrégularité menstruelle Oligoménorrhée > aménorrhée 90% OPK à l écho 70% des femmes anovulatoires Wright, 2012

14 Poser le diagnostic DIAGNOSTIC D EXCLUSION

15 Poser le diagnostic DIAGNOSTIC D EXCLUSION Syndrome: Ensemble de plusieurs symptômes ou signes en rapport avec un état pathologique donné et permettant, par leur groupement, d'orienter le diagnostic.

16 Poser le diagnostic DIAGNOSTIC D EXCLUSION Syndrome: Ensemble de plusieurs symptômes ou signes en rapport avec un état pathologique donné et permettant, par leur groupement, d'orienter le diagnostic. Le bilan sert donc surtout à éliminer toutes les autres explications pour un hyperandrogénisme et une anovulation.

17 Poser le diagnostic DIAGNOSTIC D EXCLUSION Différents critères syndrome inclut Hyper androgénisme clinique/bio chimique Irrégularité menstruelle Particulièrement des cycles ANOVULATOIRES donc longs au début puis n importe quoi +/- ovaires polykystiques à l échographie >12 follicules par ovaire et/ou volume >10cc

18 Hyperandrogénisme clinique Hirsutisme Pilosité dans les régions sexuelles Changement et progression dans le temps Acné Moins spécifique Alopécie Virilisation (clitoromégalie, changement de la voix): CHERCHER LE CANCER

19 Hyperandrogénisme biochimique Testo totale va souvent être normale Diminution de la SHBG par l obésité, l hyperinsulinisme Augmentation de la portion libre de testostérone Production augmentée d ANDROSTENEDIONE le plus souvent Augmentation légère du DHEAS possible

20 BILAN D EXCLUSION TSH PRL Beta hcg Hyperplasie congénitale des surrénales Néos androgeno-sécrétants Syndrome de Cushing

21 BILAN D EXCLUSION Hyperplasie congénitale des surrénales 17-OH Progestérone Plus élevé en phase lutéale À faire en phase folliculaire si cycles Si élevé même marginalement test de stimulation à l ACTH Néos androgeno-sécrétants Testo (ovaire/surrénale) DHEAS (surrénale)

22 BILAN D EXCLUSION Syndrome de Cushing Test de suppression à la dexaméthasone 1mg à 23h Cortisol 8h inférieur à 50 Cortisolurie de 24h Cortisol salivaire minuit Selon suspicion clinique avoir un indice élevé

23 Est-ce qu on devrait faire une évaluation pour un DM/IG? 30 ans, embonpoint, DM dans la famille, possible SOPK en évaluation

24 Résumé du bilan Si hyperandrogénisme clinique et irrégularité menstruelle TSH Prolactine Testo totale (libre/biodisponible?) DHEAS 17-OH-progestérone 1 test Cushing selon suspicion clinique HTA, obésité tronculaire, faiblesse musculaire proximale, ecchymoses faciles

25 Résumé du bilan Si irrégularité menstruelle seule TSH Prolactine Testo totale et libre et/ou biodisponible Androstenedione DHEAS FSH/E2? Éliminer une ménopause précoce selon la clinique L échographie peut aider si on demande de mesurer la «réserve ovarienne»

26 Résumé du bilan Si SOPK confirmé Biopsie de l endomètre (si anovulation) Selon durée de l anovulation Exposition aux estrogènes non-opposés > 5-10ans HGOP 75g ou HbA1c pour éliminer IG ou DM selon facteurs de risque Surtout si désir de grossesse Glycémie à jeun, peu sensible Tests de résistance à l insuline non utiles

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28 Cas clinique Jeune fille de poids normal de 16 ans vous voit pour son examen annuel. Elle a de l irrégularité menstruelle depuis son ménarche il y a 18 mois. Elle a de l acné depuis 3 ans stable. Elle a un peu de poil sur la lèvre supérieure qu elle décolore depuis 1 an. Sa mère est diabétique, obèse et a eu de la difficulté à devenir enceinte elle est inquiète pour sa fille

29 Cas clinique Vous faites un bilan assez complet à la jeune fille et Son bilan androgénique est normal Son bilan d exclusion est normal À l échographie, le radiologiste décrit de nombreux follicules antraux et conclut «compatible avec des ovaires polykystiques échographiques à corréler avec la clinique» A-t-elle un syndrome des ovaires polykystiques selon vous?

30 Ovaires polykystiques échographiques Apparence classique avec stroma hyperéchogène et «collier de perles» non essentiel. > 12 follicules antraux par ovaire et/ou volume ovarien > 10cc Aussi un marqueur de réserve ovarienne augmentée Plus de chances plus une femme est jeune Donc peut être tout à fait NORMAL ou associé à d autres conditions

31 Cas clinique Vous voyez maintenant une jeune femme de 35 ans pour infertilité. Elle a arrêté de prendre la pilule depuis l âge de 20 ans car ça lui faisait prendre du poids Elle a des menstruations 3-4 fois par an Elle a un IMC à 37, elle a fait du laser a/n de la lèvre, du menton et des favoris. Elle se dit poilue depuis l adolescence. Sa mère + son frère (40 ans) ont un diabète de type II

32 Cas Clinique Ça fait 10 ans qu elle est avec son conjoint, ça fait 18 mois qu ils essaient d avoir un bébé Ils n ont jamais utilisé de contraception. Lui a 40 ans et il a un fils de 15 ans et une fille de 13 ans d une autre relation il est en bonne santé Ses bilans confirment un syndrome des ovaires polykystiques

33 Cas Clinique Ça fait 10 ans qu elle est avec son conjoint, ça fait 18 mois qu ils essaient d avoir un bébé Ils n ont jamais utilisé de contraception. Lui a 40 ans et il a un fils de 15 ans et une fille de 13 ans d une autre relation il est en bonne santé Ses bilans confirment un syndrome des ovaires polykystiques Sa biopsie démontre un endomètre prolifératif et dysfonctionnel

34 SOPK et infertilité: Sondage Quel est le traitement approprié pour corriger l anovulation de cette patiente? A) La perte de poids B) Le citrate de clomiphène C) Le letrozole D) Le metformin E) Le forage des ovaires

35 Modifications des habitudes de vie

36 Modification des habitudes de vie 65-75% des femmes avec SOPK sont obèses IMC > 35 = augmente 2-4 x le temps à la conception Diminue la réponse aux traitements Issues obstétricales AS Anomalies congénitales DG PE MIU Balen, 2007

37 Modification des habitudes de vie

38 Perte de poids Multidisciplinarité Médecin Nutrition Kinésio/entraîneur +/- meds ou chx bariatrique Psychologue Requiert du support motivationnel +++ DEVRAIT ÊTRE LA PREMIÈRE LIGNE

39 Perte de poids - Perles Support en personne ou «informatique» (sites web, courriel etc.) meilleur que «autodirigé» Appel, 2011 Améliore l hyperandrogénisme, l hirsutisme, la résistance à l insuline 5% de perte de poids 60% reprise des cycles À perte de poids égale exercice est meilleur de diète hypocalorique Palomba, 2008

40 Ce que j essaie de faire 3, 6, 9, 12 mois de pause Peser à chaque visite Journal alimentaire Consult en nutrition ACTIVITÉ PHYSIQUE 5 x par semaine; 30 min Marche rapide, p.ex

41 SOPK et induction d ovulation AUTRE QUE LA PERTE DE POIDS

42 SOPK et induction d ovulation Cause la plus fréquente de dysfonction ovulatoire Corrigé avec Citrate de Clomiphène mg PO jr 3-7 ou 5-9 Tamoxifen 20-40mg PO jr 3-7 ou 5-9 MSRE Letrozole mg PO jr 3-7 ou 5-9 La plupart des conceptions dans les 6 premiers cycles ovulatoires Première ligne: Citrate de clomiphène

43 Citrate de Clomiphène (CC) Effets secondaires: Bouffées de chaleur (10%), douleur abdominale, changements de l humeur, changements de la vision Risques: grossesses multiples (8-10%), kystes (5%) Effets indésirables: mucus cervical épaisseur endomètre À long terme: Néo de l ovaire? Si plus de 12 cycles à vie?

44 CC: Néo de l ovaire 2 études ont évoqué la possibilité Whittemore, 1992 Rossing, 1994 Augmentation du risque de l incidence de néo épithélial de l ovaire x 3 après 12 cycles de CC 1 étude a refuté la trouvaille Brinton, 2004 Lien de causalité vs risque relié à l infertilité?

45 CC: Résultats Ovulation: 75-80% seront ovulatoires Surtout si poids normal et peu d hyperandro Grossesse: 20% par cycle ovulatoire Moins si obèse 70-75% de grossesses cumulatives sur 6-9 mois Pritts 2010 SOGC 2010, ASRM 2006

46 Le letrozole Agit en périphérie Inhibe la production folliculaire d estrogène Pas d effet antiestrogénique sur l endomètre ou le mucus cervical Peu de surovulation Correction d une dysfonction ovulaire «subclinique»? Sammour, 2001

47 Letrozole: Mauvaise réputation Augmentation d anomalies cardiaques et osseuses chez les bébés conçus sous letrozole Groupe de comparaison femmes à bas risque Biljan, Hemmings, Brassard, 2005 Pas de plausibilité biologique Courte demi-vie

48 Letrozole: défaire une réputation Comparé retrospectivement au CC 911 bébé ss CC ou letrozole Anomalies congénitales et chromosomiques 2.4% letrozole vs 4.8% avec CC Malformations cardiaques 0.2% letrozole vs 1.8% avec CC Tulandi, 2006

49 Letrozole induction d ovulation 1 e étude 2001 Femmes résistantes au CC 2.5mg J3-7 9/12 ont ovulé et 25% sont devenues enceintes Mitwally, 2001 Pas de différence lorsque comparé au CC de façon randomisée vs plus hauts taux avec letrozole malgré un nombre similaire ou moindre de follicules Atay, 2006 Baruah, 2009

50 La place du metformin dans l IO Hypoglycémiant oral: biguanide Diminue la neoglucogénèse hépatique, diminue l absorption intestinale du glucose et augmente la sensibilité à l insuline Diminue hyperinsulinisme et les niveaux de LH augmente SHBG Diminution des niveaux d androgènes Perte de poids contreversée mais n en fait pas prendre

51 Metformin dans l IO 50% des femmes reprennent l ovulation après 6 mois de traitement. Barbieri, 2003 Doses étudiées 1500mg-2500mg/jr Diarrhée, nausées, flatulence, inconfort abdo Diminué avec forme XL (glumetza) Peut potentiellement diminuer le risque d AS et diminuer le risque de DG Glueck, 2004; Jakubowicz, 2002

52 Le problème Clomiphene, Metformin, or Both for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome Richard S Legro et al NEJM 8 février 2007, vol 256(6):

53 Legro, 2007 Taux d ovulation similaires entre les groupes Naissances vivantes CC: 22.5% Metformin: 7.2% CC + Metformin: 26.8% Risque d AS supérieur dans le groupe metformin (non SS petit n)

54 Chez les SOPK minces (IMC<30) Metformin (850 BID) vs CC (150 x 5) x 6 cycles 45 metformin vs 47 CC (205 vs 221 cycles) Environ 65% d ovulation dans les deux groupes Grossesse/cycle: 15% metformin vs 7% CC (p=0.009) Grossesses cum 70% (metformin) vs 34% (CC) (p<0.001) Moins d AS avec metformin (10 vs 38% p=0.045) Naissances vivantes pas de différence Palomba, 2005

55 Chez les SOPK minces (IMC<32) Meta-analyse, Misso et al, articles 4 RCT Pas de différence SS entre metformin ou CC Ovulation, grossesse, naissances vivantes, AS, grossesses multiples Hétérogénéité +++ dans les études

56 Résistance au CC 60 femmes SOPK (IMC 32) randomisées à Metformin 500 TID vs placebo x 35 jours Dans celles qui n ont pas ovulé: randomisées à CC 50 x 5 jrs vs placebo. (21 femmes gr metformin, 25 femmes gr placebo) 90% des femmes ss metformin + CC ovulaient 8% des femmes ss placebo + CC Nestler, 1998

57 Donc metformin encore contreversé Etude multicentrique 320 femmes SOPK anovulatoires Metformin mg/jr selon IMC vs placebo 3 mois de prétraitement autre tx ajouté ensuite si approprié Analyse en ITT Augmentation des taux de grossesse et naissances vivantes avec metformin 53 vs 40% grossesse (p=0.006) 42 vs 29% naissances (p=0.14) Morin-Papunen, 2012

58 Avantages en dehors de la fertilité? Diminue la progression en DG chez les gens avec IG Diabetes Prevention Program diminution de 31% vs placebo Perte de poids? Diminution de la graisse abdo? Peut améliorer l effet de la diète Orchard, 2005

59 Donc Indications: Résistance au CC 150 DIE Redébuter à 50 après 3 mois Si IG Diminue risque de progression en DM Diminue risque de DG? Pendant FIV Diminue risque SHSO Antécédent d AS? d AS à répétition? En pré induction d ovulation?

60 Les «Xièmes» lignes

61 SOPK: 2e ligne Pour Gonadotropines Non invasif Contre Grossesses multiples Forage ovarien Pour Grossesse spontanée Contre Procédure invasive 50% auront besoin de traitement adjuvant après 12 sem Adhérances Réserve ovarienne?

62 La FIV la dernière ligne La dernière ligne, lorsque les traitements ont échoué À moins que autre indication Facteur tubaire à l hystérosalpingographie Facteur masculin sévère au spermogramme Le bilan d infertilité peut être fait d emblée ou si pas de grossesse après 3-6 cycles ovulatoires À moins d une suspicion à l histoire

63 FIV: quand référer? Age avancé - 37 ans 6-12 cycles ovulatoires sans grossesse et bilan négatif Autre indication de FIV (facteur tubaire, endométriose sévère, facteur mâle sévère ou indication de DPI)

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65 Le SOPK à long terme

66 Quels sont les risques à long terme?

67 Quels sont les risques à long terme SYNDROME MÉTABOLIQUE ET SES CONSÉQUENCES DM type 2 MCAS NÉOS ENDOMÈTRE, ovaire, sein

68 Bates, 2013

69 SOPK: Le syndrome métabolique Circonférence abdominale (>88cm) TA (>130/85) Bilan lipidique TG>1.7mmol/L HDL<1.29mmol/L 3 critères sur 5 HGOP 2h 75g ASRM, ESHRE, AES, ACOG, AACE Consensus Rotterdam, 2003

70 Syndrome métabolique 30-40% des femmes avec SOPK ont un syndrome métabolique concomitant Relié à l hyperinsulinisme À poids égal, résistance à l insuline plus élevée si SOPK Le meilleur traitement = changement des habitudes de vie Améliore la sensibilité à l insuline Exercice a un plus grand impact que la diète.

71 Dysglycémies 30-40% des femmes avec SOPK Progression à IG puis DG: 2-3 ans chez environ 30% Plus de 50% développeront IG ou DM en 10 ans Présent même chez les SOPK minces CHANGEMENT DES HABITUDES DE VIE Metformin Bates, 2013

72 Contrôle des SX à long terme: Contraceptifs oraux Première ligne pour beaucoup de manifestations Protection endométriale/contrôle des saignements Diminue LH diminue production ovarienne d androgènes Augmente SHBG diminue la portion libre des androgènes

73 SOPK et protection endométriale Contraceptifs oraux Diminue risque néo endomètre et ovaire Progestérone cyclique Medroxyprogesterone 10 mg x 7-10 jrs q 1-2 mois Mirena Niveaux d évidence IIIC

74 À Retenir Le SOPK est un diagnostic d EXCLUSION Des ovaires polykystiques échographiques peuvent être simplement un signe de bonne réserve ovarienne Le changement des habitudes de vie est la pierre angulaire du traitement à COURT et LONG terme Le metformin a un rôle non négligeable dans le tx de l infertilité et des complications à long terme

75 Questions?

76 Références Appel, LJ et al. Comparative effectiveness of weight-loss interventions in clinical practice. NEJM 2011; 365(21): Balen, AH; Anderson, RA. Impact of obesity on female reproductive health: British Fertility Society, Policy and Practice Guidelines. Hum Fertil (Camb) 2007; 10(4): Barbieri, RL. Metformin for the treatment of polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 2003; 101(4): Bates, GW et Propst, AM. Polycystic Ovarian Syndrome Management Options. Obstet Gynecol Clin N Am : Bates, GW et Legro, RS. Longterm management of Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS). Molecular and Cellular Endocrinology : Glueck, CJ et al. Height, weight, and motor-social development during the first 18 months of life in 126 infants born to 109 mothers with polycystic ovary syndrome who conceived on and continued metformin through pregnancy. Hum Reprod 2004; 19(6):

77 Jakubowicz DJ et al. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (2): Legro RS et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary sundrome. NEJM 2007; 356(6): Misso, Marie L. Metformin versus clomiphene citrate for infertility in non-obese women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update (1): Morin-Papunen, L et al. Metformin Improves Pregnancy and Live-Birth Rates in Women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): a multicenter, double blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(5): Nesler, JE et al. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. NEJM. 1998; 338(26): Palomba, S et al. Structured exercise training programme versus hypocaloric hyperproteic diet in obese polycystic ovary syndrome patients with anovulatory infertility: a 24 week pilot study. Hum Reprod 2008; 23(3): Palomba S et al. Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in non obese anovulatory women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(7): Wright Bates, G et Propst AM. Polycystic Ovarian Syndrome Management options. Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012)