Attitude pratique en cas d élévation des transaminases

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1 Attitude pratique en cas d élévation des transaminases Quelques remarques sur les transaminases Evaluation de transaminases élevées Quelques situations moins fréquentes

2 Transaminases ASAT: aspartate aminotransférase; enzyme présente dans le cytosol et les mitochondries; se trouve dans le foie, les muscles, le cœur, les reins, le cerveau et le pancreas ALAT: alanine aminotransférase; enzyme présente dans le cytosol; relativement spécifique du foie

3 Transaminases ASAT et ALAT participent à la néoglucogénèse en catalysant le transfert de groupes aminés de l acide aspartique ou de l alanine à l acide ceto-glutarique afin de produire de l acide oxalo-acétique et de l acide pyruvique Une augmentation de l activité de ces 2 enzymes est due à une libération à partir de cellules hépatiques endommagées

4 Transaminases élevées Rapport ASAT/ALAT: <1 dans la majorité des lésions hépatiques aiguës >2 dans l hépatite alcoolique (déficit en pyridoxine fréquent dans l alcoolisme; or le pyridoxyl 5 -phosphate est une coenzyme nécessaire pour l ALAT et, dans une moindre mesure, également pour l ASAT >2 parfois dans la cirrhose, quelle que soit l étiologie >4 dans l hépatite de Wilson fulminante (clinique appropriée)

5 Transaminases élevées Quelques situations particulières: Elévation extrême des transaminases (>2 000 U) se voit dans l hépatite virale aiguë, les lésions ischémiques, médicamenteuses ou toxiques du foie Elévation élevée et transitoire (>2 000 U pendant 24 à 72 heures) se rencontre dans l obstruction cholédocienne. Un diminution ne signifie pas que l obstacle a disparu

6 Transaminases Quelques situations particulières: L insuffisance rénale peut faussement diminuer le taux des ASAT Rarement l ASAT peut exister à l état de macro-enzyme liée à une immunoglobuline, habituellement l IgG: élévation persistante de l ASAT

7 Transaminases Que faire en pratique en présence d une élévation des transaminases?

8 Transaminases Que faire en pratique en présence d une élévation des transaminases? Répéter le dosage!

9 Elévation des transaminases Etude de Daniel et al, patients consécutifs référés pour élévation chronique des transaminases: 81 (7%) patients sans cause définie à l élévation des transaminases ont eu une biopsie hépatique: - 41 avaient une stéatose - 26 avaient un NASH - 2 avaient une cirrhose - 8 avaient une histologie normale

10 Investigation de transaminases modérément augmentées Anamnèse + examen clinique POSITIF OUI NON Sérologies virales, fer, saturation, ferritine NÉGATIF Symptômes +/- signes d affections hépatiques NON Présence d une cause réversible (alcool, obésité, médicaments) OUI Chercher d autres marqueurs : caeruloplasmine, auto-anticorps, α-antitrypsine. Evaluation complémentaire : imagerie, biopsie si indiquée NON Normalisation des transaminases à la suite d une intervention (réduction pondérale, abstinence ) OUI Observation

11 Transaminases élevées Anamnèse: Durée de la perturbation Médicaments, y compris médicaments obtenus sans prescription, médicaments à base d herbes Alcool, exposition à des toxiques Transfusions, voyages, Provenance des patients (shistosomiase et malaria sont des causes fréquentes de transaminases élevées en Egypte et en Afrique) Consommation de drogues Symptômes associés

12 Consommation de médicaments Consommation de médicaments de 492 Danois âgés de plus de 75 ans En moyenne prise de 4.2 médicaments prescrits et de 2.5 non-prescrits. Seulement 3% sans médicaments Personnes 10 4 Le médecin traitant n avait pas connaissance de 25% des médicaments 2 prescrits (par un autre médecin) n médicaments Hommes Femmes J.F.Dufour Europ J Clin Pharmacol 56:501, 2000

13 Transaminases élevées et médicaments Pratiquement presque tous les médicaments peuvent provoquer une élévation des transaminases Parmi les plus fréquents: Antibiotiques (penicillines synthétiques, ciproxine, nitrofurantoïne, ketoconazole, fluconazole, isoniazid) Antiépileptiques (phenytoïne, carbamazepine) Inhibiteurs de la HMG-coA réductase (simvastatine, pravastatine, lovastatine Sulfonylurées

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15 Phytothérapie et hépatotoxicité Pendant longtemps les plantes médicinales ont joui d une réputation d inocuité totale L hépatotoxicité de certaines plantes médicinales ne fait désormais plus aucun doute Premiers cas avec issue fatale ont été rapportés il y a près de 30 ans L incidence de cas d hépatotoxicité en rapport avec les herbes chinoises a été estimée entre 0.2 et 1% (J Gastroenterol Hepatol 2000;15:1093)

16 Phytothérapie et hépatotoxicité Liv 52: extraits de plusieurs plantes; destiné à améliorer les tests hépatiques; retiré du commerce aux USA. Jin Bu Huan: lycopodium serratum; propriétés sédatives et analgésiques; hépatites aiguës sévères. Kava: piper methysticum; propriétés anxiolytiques; hépatites aiguës à fulminantes Alcaloïdes de la pyrrolizidine: traitement de l arthrite; maladie veino-occlusive Extraits hydro-alcooliques du thé vert: camellia sirensis; asthénie, état fébrile; hépatites mixtes

17 LIV 52 chez des patients avec cirrhose alcoolique Etude randomisée Liv 52 versus placebo chez des patients avec cirrhose éthylique: Groupe 1: Child-Pugh 5-8; n=129 Groupe 2: Child-Pugh 9-12; n=59 Mortalité statistiquement plus élevée dans le groupe 2 sous LIV 52 que sous placebo Fleig et al J Hepatol 1997; 26 (suppl 1)127

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19 Le 24 avril 1884 Sigmund Freud achetait son premier gramme de cocaïne à la pharmacie locale. Ce ne devait pas être le dernier!

20 Drogues et abus de substances Cocaïne: vasoconstricteur ischémie 5-methoxy-3,4-methylenedioxymethamphetamine (ectasy): deshydratation, hyperthermie Phencyclidine (poussières des anges): anesthésique i/v utilisé jusqu en 1965; HTA, tachycardie,sudation Colles contenant du toluène Trichloroéthylène, chloroforme

22 Prévalence de mutations de HFE en Suisse 10% de la population porte la mutation C282Y Probabilité que 2 porteurs hétérozygotes se marient 0.1x0.1=0.01 Hérédité autosomale récessive: 1/4 des enfants +/+ Probabilité d hémochromatose: 1/400 Chez nos patients C282Y est responsable de 87% des cas. Les autres sont des compound hétérozygotes (H63D + C282Y) ou ont des mutations d autres gènes (TF-Récepteur, Ferroportin)

23 Screening pour l hémochromatose héréditaire Screening au moyen de la saturation de la transferrine est rentable en cas de prévalence > 3/1000 et de pénétrance > 40 % (Arch. Int. Med. 154: 769) Pour les membres de la famille: test génétique moins cher que les paramètres du fer (Ann. Int. Med. 132: 261) Le screening de la population par test génétique n est pas recommandé

24 Biopsie et hémochromatose héréditaire N est plus nécessaire pour établir le diagnostic Utile pour déterminer le stade de fibrose Recommandée si: AST élevée Ferritine> 1000 Hépatomégalie En cas de cirrhose: screening pour HCC (Sonographie et a-foetoproteine / 6 mois) J.F.Dufour

26 Diagnostic d une consommation d alcool > 50 g/j à l aide des marqueurs biologiques MCV γgt AST ALL Positive Valeur prédictive Negative

27 Suspicion de NASH: quand biopser? Patients qui ont probablement plus qu une stéatose: Age>45 ans BMI>30 kg/m 2 Elévation des transaminases Hyperglycémie Hyperlipidémie Angulo et al Hepatology 1999;30:1356 Ratziu Gastroenterology 2000;118:1120

28 Biopsie pour élévation des tests hépatiques Etude prospective: 354 biopsies pour élévation des transaminases, de la gamma-gt ou de la PA pendant plus de 6 mois NASH ou stéatose: 66% Cirrhose: 6% Prise en charge modifiée: 18% Skelly et al. J Hepatol 2001;35:

30 Maladie de Wilson Affection héréditaire (chromosome 13) caractérisée par un défaut d élimination du cuivre dans la bile Présentation variable: atteinte hépatique chez les adolescents, troubles neuro-psychiatriques chez les jeunes adultes Manifestations cliniques rares avant 6 ans et après 30 ans Peut se présenter chez les patients asymptomatiques par un élévation des transaminases

31 Maladie de Wilson Diagnostic: Niveau 1: caeruloplasmine <200 mg/l chez 85% des patients anneau de Kayser-Fleischer Niveau 2: cuivre urinaire de 24h >100 ug Niveau 3: cuivre hépatique >250ug/g

32 Hépatite auto-immune Femmes (+++), adolescence ou ménopause Asthénie, anorexie, amaigrissement, aménorrhée Naevi stellaires, acné Hépatomégalie Splénomégalie Hypergammaglobulinémie Auto-anticorps (antinucléaires, anti-muscle lisse, anti-lkm1)

33 Déficit en alpha1-antitrypsine Alpha1-antitrypsine inhibe les protéases, spécialement l élastase Affection héréditaire: transmission autosomale récessive Diagnostic souvent méconnu Organes touchés: foie et poumons Hépatite néonatale, cirrhose chez l enfant et l adulte. carcinome hépato-cellulaire Emphysème pulmonaire précoce

34 Autres causes plus rares Maladie coeliaque Hyperthyroïdie, hypothyroïdie Insuffisance surrénalienne Insuffisance cardiaque Apnée du sommeil

35 Prévalence de test hépatiques anormaux dans la maladie coeliaque Les transaminases 50 sont souvent élevées. Lésions hépatiques: hépatite réactive hépatite chronique steatose cirrhose 95 % se normalisent avec diète adéquate Bardella Hagander Dickey

36 Prévalence de la maladie coeliaque en cas d élévation de l ALT d origine indeterminée 140 patients avec une élévation chronique de l ALT inexpliquée 13 (9.2 %) anti-corps anti-endomysium positifs 12 (8.5 %) atrophie villositaire Bardella et al. (1999). Hepatology 29:

37 Dysfonction thyroïdienne Hyperthyroïdie: ALAT élevées dans 23% des cas ASAT élevées dans 14% des cas Hypothyroïdie: Tests hépatiques modérément pathologiques Parfois ascite riche en protéines Gürlek et al J Clinical Gastroenterology, 1997

38 Insuffisance surrénalienne Associée dans 20 à 87% des cas à une élévation des transaminases Souvent avant le début des symptômes Normalisation des transaminases en 1 semaine sous substitution stéroïdienne Olsson Rg et al Am J Gastroenterol 1990 Boulton R et al Gastroenterology 1995

39 Prévalence de tests hépatiques anormaux en cas d insuffisance cardiaque Richman et al Am J Med 1961 Lau et al Am J Cardiol 2002

40 Syndrome d apnée du sommeil 40 patients obèses avec syndrome d apnée du sommeil; 14 (35%) avec transaminases augmentées Avant traitement Après traitement ASAT le matin U/l U/l ASAT après-midi U7l U/l Sensibilité augmentée des hépatocytes à l hypoxie dans la stéatose? Chin et al Am J Med 2003;114:370

41 Attitude pratique en cas d élévation des transaminases En résumé l anamnèse joue un rôle très important dans l investigation de transaminases élevée (On ne trouve que ce que l on cherche!) L anamnèse permet, associée à des examens de laboratoire bien choisis, de poser un diagnostic dans la majorité des cas Les cas non élucidés seront adressés à un centre d hépatologie où un biopsie hépatique sera éventuellement pratiquée

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43 Investigation de transaminases modérément augmentées Anamnèse + examen clinique POSITIF OUI NON Sérologies virales, fer, saturation, ferritine NÉGATIF Symptômes +/- signes d affections hépatiques NON Présence d une cause réversible (obésité, alcool, médicaments) OUI Chercher d autres marqueurs : caeruloplasmine, auto-anticorps, α-antitrypsine. Evaluation complémentaire : imagerie, biopsie si indiquée NON Normalisation des transaminases à la suite d une intervention (réduction pondérale, abstinence ) OUI Observation

44 Investigation de transaminases modérément augmentées Anamnèse + examen clinique POSITIF OUI NON Sérologies virales, fer, saturation, ferritine NÉGATIF Symptômes +/- signes d affections hépatiques NON Présence d une cause réversible (obésité, alcool, médicaments) OUI Chercher d autres marqueurs : caeruloplasmine, auto-anticorps, α-antitrypsine. Evaluation complémentaire : imagerie, biopsie si indiquée NON Normalisation des transaminases à la suite d une intervention (réduction pondérale, abstinence ) OUI Observation

45 Prévalence de sprue en cas d élévation de l ALT d origine indeterminée Bardella et al. (1999). Hepatology 29: patients avec une élévation chronique de l ALT inexpliquée 13 (9.2 %) anti-corps anti-endomysium positifs 12 (8.5 %) atrophie villositaire EtOH PBC PSC AIH CHC Sjöberg Volta IgG Volta IgA J.F.Dufour

46 Transaminases élevées et médicaments Paracetamol: sûr à des doses de1-4g; risque d atteinte sévère à partir de 15g; risque élevé à partir de 2-6g chez les alcooliques Acide valproïque: hépatotoxicité surtout chez l enfant; toxicité potentialisée par l administration d un autre anti-épileptique; pas de relation avec la dose Etretinate: retinoïde de synthèse utilisé en dermatologie; tests pathologiques chez 10-25% des patients; dose dépendance; en cas d élévation de l ALAT à plus de 2xN: stop car demie vie est de 100 jours; relation avec la dose? Disulfiram: rarement associé à une hépatite aiguë qui peut occasionellement causer une insuffisance hépatique aiguë

47 Transaminases élevées et médicaments Isoniazide: une hépatite se développe dans 2.1%0; 5-10% des cas sont mortels; risque augmenté avec l âge et la consommation d alcool; pas de relation avec la dose Ketoconazole: élévation des enzymes chez 5-17% des patients; hépatite chez 7.9/ ; pas de relation avec la dose Nitrofurantoïne: perturbation des test hépatiques fréquente les premières semaines; fréquence des lésions hépatiques: 0.3-3/ ; pas de relation avec la dose Traitements antiretroviraux: nucléoside et nucléotides qui bloquent la reverse transcriptase; zidovudine et didanosine les plus fréquemment impliquées dans les études cliniques

48 Interprétation du taux de ferritine Ferritine élevée Ferritine normale Ferritine abaissée + fer augmenté - hémochromatose - lésion hépatique aiguë + fer abaissé - maladie aiguë + fer abaissé - maladie chronique + fer abaissé - déficit en fer

49 Elévation des transaminases Etude de Kundrotas et Clement, recrues de l US Air Force 99 (0.5%) avec ALAT élevées Sur les 99 seulement 12 ont eu un diagnostic précis: - 4 hépatites B - 4 hépatites C - 2 hépatites auto-immunes - 1 cholelithiase - 1 appendicite