Avis 17 juin L avis de la Commission de la transparence adopté le 4 mars 2015 a fait l objet d une audition le 17 juin 2015.

Transcription

1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 17 juin 2015 L avis de la Commission de la transparence adopté le 4 mars 2015 a fait l objet d une audition le 17 juin IMBRUVICA 140 mg, gélules Boite de 90 gélules (CIP : ) Boite de 120 gélules (CIP : ) Laboratoire JANSSEN-CILAG DCI Code ATC (2014) Motif de l examen Listes concernées Indications concernées ibrutinib L01XE27 (Inhibiteurs des protéines kinases) Inscription Sécurité Sociale (CSS L ) Collectivités (CSP L ) «IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immunochimiothérapie est inadaptée.» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/30

2 SMR ASMR Place dans la stratégie thérapeutique Important Dans la LLC IMBRUVICA en monothérapie, au même titre que ZYDELIG en association au rituximab, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints d une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une immuno-chimiothérapie n est pas appropriée. Dans le LCM IMBRUVICA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire. Dans la LLC : IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de première ligne de la LLC en cas de délétion 17p ou de mutation TP53, au même titre que l idélalisib en association au rituximab. Dans les autres cas de LLC, IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de deuxième ligne et plus, au même titre que l idélalisib en association au rituximab. Dans le LCM IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de recours chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/30

3 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM (procédure) Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier 21 octobre 2014 (procédure centralisée) Plan de gestion des risques Liste I Médicament orphelin Prescription hospitaliére réservée aux spécialistes en hématologie ou médecins compétents en maladie du sang Médicament necessitant une surveillance particuliére pendant le traitement ATU nominative depuis le 27 décembre 2013 et ATU de cohorte approuvée le 13 février 2014 Classification ATC 2014 L L01 L01X L01XE L01XE27 Antinéoplasiques et immunomodulateurs Antinéoplasiques Autres antinéoplasiques Inhibiteurs des protéines kinases ibrutinib 02 CONTEXTE Le laboratoire sollicite l inscription de IMBRUVICA 140 mg, gélules, dont le principe actif est l ibrutinib, sur la liste des spécialités agréées à l usage des collectivités et sur la liste sécurité sociale. IMBRUVICA est un médicament orphelin, administré par voie orale en une prise quotidienne. Il s agit d une molécule inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le lymphome à cellules du manteau (LCM) et la leucémie lymphoïde chronique (LLC). 03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES «IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/30

4 04 POSOLOGIE «Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux. Lymphome à cellules du manteau : La posologie recommandée pour le traitement du LCM est de 560 mg (quatre gélules) une fois par jour. Leucémie lymphoïde chronique : La posologie recommandée pour le traitement de la LLC est de 420 mg (trois gélules) une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Adaptation posologique Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 augmentent l exposition à ibrutinib. La posologie d IMBRUVICA doit être diminuée à 140 mg une fois par jour (une gélule) en cas d utilisation concomitante d inhibiteurs modérés du CYP3A4. La posologie d IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour (une gélule) ou le traitement doit être interrompu jusqu à 7 jours en cas d utilisation concomitante d inhibiteurs puissants du CYP3A4. Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d aggravation d une toxicité non-hématologique de grade 3, d une neutropénie de grade 3 ou plus avec infection ou fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes de la toxicité sont revenus au grade 1 ou à l état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être réinstauré à la dose initiale. Si la toxicité revient, la dose quotidienne doit être réduite d une gélule (140 mg). Une seconde réduction de dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Si ces toxicités persistent ou reviennent après deux réductions de dose, arrêter le médicament. Les modifications de dose recommandées sont décrites ci-dessous : Survenue d une toxicité Modification de la dose après résolution pour le LCM Modification de la dose après résolution pour la LLC Première Reprendre à 560 mg par jour Reprendre à 420 mg par jour Deuxième Reprendre à 420 mg par jour Reprendre à 280 mg par jour Troisième Reprendre à 280 mg par jour Reprendre à 140 mg par jour Quatrième Arrêter IMBRUVICA Arrêter IMBRUVICA Dose oubliée Si une dose n est pas prise à l heure habituelle, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même, avec un retour à l heure habituelle le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de gélules supplémentaires pour compenser la dose oubliée.» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/30

5 05 BESOIN THERAPEUTIQUE Leucémie lymphoïde chronique (LLC) La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie maligne caractérisée par l accumulation de lymphocytes B d aspect matures, avec envahissement sanguin et médullaire. Elle est le plus souvent découverte de façon fortuite, en l absence de tout symptôme clinique, à partir du résultat d une analyse sanguine. En 2012, en France, on estime à le nombre de nouveaux cas de LLC et lymphome lymphocytique (LL), dont 60% survenant chez l homme 2. La LLC est une maladie du sujet âgé, l âge médian des patients au diagnostic est de 71 ans chez l homme et de 74 ans chez la femme. Plus de 44% des cas sont observés chez les plus de 75 ans. La LLC peut se transformer, dans 3 à 10% des cas, en lymphome de haut grade de malignité : c est le syndrome de Richter. Mais dans la majorité des cas, elle a une évolution chronique et un nombre important de patients ne seront pas traités, bénéficiant alors d une simple surveillance. La classification de Binet 3 permet de classer la LLC en 3 stades pronostiques, en fonction du nombre d aires ganglionnaires atteintes, du taux d hémoglobine et du taux de plaquettes : - les patients de stade A, asymptomatiques et sans critères de gravité sont habituellement de bon pronostic avec une durée médiane de survie de plus de 10 ans, - les patients de stade B, de pronostic intermédiaire ont une survie médiane d environ 5 ans, - les patients de stade C, de mauvais pronostic, ont une survie médiane réduite à environ 1,5 ans. La stratégie thérapeutique est définie en accord avec le patient et en lien avec le médecin traitant, sur la base de l avis rendu en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Elle repose sur l association d immunothérapie et de chimiothérapie, et est guidée par l âge, l existence de comorbidité(s), le statut cytogénétique (présence d une délétion 17p) et la nature des traitements antérieurs. Les recommandations de la SFH 2012 préconisent la recherche de la délétion 17p par la technique de l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) lors du bilan pré-thérapeutique. La recherche de la mutation TP53 n est pas systématique en pratique clinique. La présence d une délétion 17p ou d une mutation TP53 est associée à un pronostic défavorable en raison d un faible taux de réponse et d une réponse de courte durée aux traitements standards par immunochimiothérapie 4 5. Les patients porteurs de la mutation del17p ou TP53 présentent une médiane de survie globale inférieure à 36 mois et un taux de survie à 10 ans inférieur à 30% 6. Les traitements habituellement utilisés dans le traitement de la LLC, indépendamment de la ligne de traitement sont : 1 HAS - Service des Maladies chroniques et dispositifs d accompagnement des malades / INCa - Département des recommandations pour les professionnels de santé. Guide ALD 30 «Leucémie Lymphoïde Chronique». Juin Institut National du Cancer. Les cancers en France. Edition Binet J.L et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981; 48: Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 2013; 88: Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111: Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2013;121: HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/30

6 - les chimiothérapies : la fludarabine (essentiellement en association au rituximab), le cyclophosphamide (souvent en association au rituximab et à la fludarabine : RFC), la bendamustine (souvent en association au rituximab), le chlorambucil (avec ou sans rituximab). Les polychimiothérapies de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone), CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) sont utilisées plus rarement depuis l arrivée de la fludarabine et du rituximab. - les immunothérapies par anti-cd20 ou anti-cd54 : le rituximab, l obinutuzumab, l ofatumumab et l alemtuzumab (disponible en ATU nominative). La maladie évolue en phases successives, nécessitant habituellement plusieurs lignes de traitement Lymphome à cellules du manteau (LCM) Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une forme rare de lymphome malin non-hodgkinien (LMNH), qui affecte les lymphocytes B dans la région du ganglion lymphatique nommée «zone du manteau». Le LCM est caractérisé par une évolution rapide, une résistance aux traitements et des rechutes itératives. Il représente l entité la plus agressive des lymphomes non hodgkiniens (LNH) dits «indolents». La maladie devient généralement par la suite plus agressive et réfractaire à la chimiothérapie, ce qui explique que le LCM soit associé à un des plus sombres pronostics parmi les LNH à cellules B. L âge médian des patients atteints de LCM est de 74 ans chez l homme et chez la femme 7, avec une nette prédominance masculine (rapport M/F de 4:1) 8. On estime à 659 le nombre de nouveaux cas de LCM en France en Chez les patients en rechute, il n existe actuellement pas de réel consensus pour la prise en charge thérapeutique du LCM. Le temsirolimus (TORISEL) est actuellement le seul médicament indiqué en France dans le traitement du LCM en rechute et/ou réfractaire. 7 Monnereau A, Remontet L, Maynadié M, et al. Estimation nationale de l incidence des cancers en France entre 1980 et Partie 2 Hémopathies malignes. Saint-Maurice : Institut de veille sanitaire ; p 8 Orphanet. Lymphome à cellules du manteau. Consulté le 16 janvier HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/30

7 06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS 06.1 Médicaments Dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) Le choix du traitement de la LLC dépend de l âge, des comorbidités, du statut cytogénétique, de l état général du patient et des traitements antérieurs. L ofatumumab et l alemtuzumab (disponible en ATU) sont les traitements habituellement utilisés en 2 eme ligne chez les patients atteints d une LLC. L alemtuzumab est le traitement recommandé en 1 ere ligne des LLC avec del17p. DCI (NOM) Laboratoire Ofatumumab (ARZERRA) GlaxoSmithKline Alemtuzumab (CAMPATH) Genzyme Idelalisib (ZYDELIG) Gilead CPT* identique oui / non non non non Indications Date de l avis CT SMR ASMR ARZERRA est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l alemtuzumab. ** Traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) pour laquelle une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n est pas appropriée. Traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en association au rituximab : ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une chimio-immunothérapie n est pas appropriée Prise en charge Oui/non 06/10/2010 Modéré ASMR V. Oui NA*** NA*** NA*** ATUn suite abrogation d AMM 17/06/2015 Important III Oui *classe pharmaco-thérapeutique ** ARZERRA a obtenu une indication en association avec le chlorambucil ou la bendamustine, dans le traitement des patients atteints d'une LLC, qui n ont pas reçu de traitement préalable et qui ne sont pas éligibles à un traitement à base de fludarabine. *** NA = Non applicable HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/30

8 6.1.2 Dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) DCI (NOM) Laboratoire CPT* identique oui / non Indications Date de l avis CT SMR ASMR Prise en charge Oui/non Temsirolimus (TORISEL) Pfizer non Traitement des patients adultes atteints de lymphome des cellules du manteau (LCM) en rechute et/ou réfractaire 27/01/ 2010 Important IV Oui 06.2 Autres technologies de santé La greffe de cellules souches hématopoïétiques est une option thérapeutique pouvant être proposée aux patients éligibles en cas de LLC en rechute précoce après un traitement de référence, ou présentant une délétion 17p ou une mutation TP53. Dans les rechutes du lymphome à cellules du manteau, la greffe de cellules souches hématopoïétiques peut également être proposée chez les patients éligibles. Conclusion Les comparateurs cités sont tous cliniquement pertinents. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/30

9 07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL IMBRUVICA n est à ce jour pris en charge dans aucun pays européen. 08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 08.1 Efficacité Leucémie lymphoïde chronique (LLC) Le dossier déposé comporte : - une étude de phase Ib/II (étude PCYC-1102-CA 9,) non comparative qui a évalué l efficacité et la tolérance de l ibrutinib à deux doses fixes chez 117 patients ayant une LLC ou un lymphome lymphocytique (LL) en rechute ou réfractaire ou naïfs de traitement. - une étude d extension (étude PCYC-1103-CA) à 36 mois de l étude de phase Ib/II - une étude de phase III (Etude RESONATE 10 ) ouverte randomisée ayant comparé l efficacité et la tolérance d ibrutinib versus ofatumumab chez 391 patients ayant une LLC ou LL en rechute ou réfractaires à au moins une 1 ere ligne de traitement. Compte tenu d une prise en charge médicale identique entre la LLC et le LL, on ne citera dans le document que le terme LLC pour désigner indifféremment l une ou l autre pathologie. Etude PCYC-1102-CA Etude de phase Ib/II, non comparative, réalisée chez des patients ayant une LLC en rechute ou réfractaires (R/R) ou naïfs de de traitement. L objectif principal était l évaluation de la tolérance de 2 doses d ibrutinib (420 mg/j et 840 mg/j), administré par voie orale jusqu à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Au total, 117 patients ont été inclus dans 5 cohortes, parmi lesquels : - 51 patients (43%) avaient une LLC R/R traités par ibrutinib 420 mg/jour (posologie recommandée par l AMM). - seuls 2 patients avaient une LLC del 17p, traités par 420 mg/j et étaient naïfs de traitement. Parmi les 51 patients R/R traités à posologie de l AMM, l âge médian était de 68 ans ([37-82] ans), le délai médian depuis le diagnostic était de 80 mois. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 avec 98% (n=50) des patients ayant reçu précédemment du rituximab, 92,2% (n=47) un analogue nucléosidique, 86,3% (n=44) un agent alkylant, 39,2% (n=20) de la bendamustine, 21,6% (n=11) de l alemtuzumab et 19,6% (n=10) de l'ofatumumab. A l'inclusion, 39,2% (n=20) des patients avaient un Stade IV de Rai et 35,3% (n=18/51) une délétion 17p. Le taux de réponse globale a été évalué par les investigateurs et par un comité de revue indépendant selon les critères de «l'international Workshop» de 2008 pour la LLC. A 24 mois (suivi médian de 22,1 mois), 40 patients sur les 51 ayant une LLC R/R traités à posologie de l AMM ont obtenu une réponse globale soit un taux de réponse globale de 78,4% (IC 95% [64,7 ; 88,7]). La majorité des réponses (75%) était des réponses partielles. Chez les 18 patients del17p ayant une LLC R/R traités par ibrutinib 420 mg/j, le taux de réponse globale était de 61,1% (IC 95% [35,7 ; 82,7]). Le temps médian pour obtenir une réponse initiale a été de 1,8 mois. 9 Byrd JC, Furman RR, Coutre SE et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med ;369: Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. The RESONATE Investigators. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med 2014; 371: HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/30

10 La durée médiane de survie globale n était pas atteinte à cette date, compte tenu du faible taux d événements survenus. Le taux de survie globale estimé à 24 mois était de 89,6% (IC 95% [76,8 ; 95,5]) chez les patients R/R traités à la posologie de l AMM. Les résultats de suivi à 36 mois (suivi médian de 29,4 mois), ont montré des résultats comparables à ceux observés à 24 mois avec un taux de réponse globale de 89,6% (IC 95% [77,3 ; 96,5]) chez les patients R/R traités à la posologie de l AMM. Etude RESONATE Objectif principal de l étude Méthode Date et lieux de l étude Population étudiée Critères d inclusion principaux Critères de non inclusion principaux Etude RESONATE Comparer l efficacité de l ibrutinib par rapport à ofatumumab en termes de survie sans progression (PFS), chez des patients ayant une LLC ou un LL en rechute ou réfractaire à au moins une 1 ere ligne de traitement et qui n étaient pas éligibles à un traitement ou un retraitement par une thérapie à base des analogues des purines. Etude randomisée, ouverte, multicentrique, contrôlée versus comparateur actif (ofatumumab), avec évaluation de la PFS par un comité de revue indépendant (CRI) Etude conduite du 22 juin 2012 au 6 novembre 2013 dans 67 centres répartis aux Etats-Unis, en Europe 11 et Australie. - Homme ou femme 18 ans. - LLC ou LL en rechute ou réfractaire. - Indice de performance égal à 0 ou 1 selon l ECOG. - Maladie active remplissant au moins un des critères de nécessité de traitement selon l IWCLL patients ayant précédemment reçu au moins un traitement pour leur LLC/LL et n étant pas éligible à un traitement ou retraitement par une thérapie à base d un analogue de la purine. Un patient était notamment inéligible à un analogue de purine en cas d échec de réponse (maladie stable ou en progression sous traitement) ou des intervalles sans progression inférieurs à 3 ans à partir de la première dose de traitement à base d un analogue de purine et d un anti-cd20 pendant au moins 2 cycles. - Pathologie nodulaire mesurable par scanner définie comme la présence d au moins un nodule lymphatique > 1,5 cm dans un site non précédemment irradié. - Lymphome ou leucémie du système nerveux central - Leucémie prolymphocytaire ou syndrome de Richter - Résultats des tests cytogénétiques et/ou FISH manquants ou incomplets reflétant l absence ou la présence de la mutation del17p et le pourcentage de cellules présentant cette délétion avant la randomisation - Anémie hémolytique autoimmune non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique définis comme une diminution des taux d hémoglobine ou de plaquettes secondairement à une réaction autoimmune au cours de la période d éligibilité ou nécessitant de fortes doses de stéroïdes (>20 mg/jour de prednisone ou équivalent) - Traitement précédent par ofatumumab ou ibrutinib ou randomisation dans une étude évaluant ibrutinib - Traitement par chimiothérapie, radiothérapie externe, anticorps anticancéreux ou traitement expérimental dans les 30 jours avant la première dose du traitement de l étude - Traitement par des anticorps monoclonaux conjugués à des radio-isotopes ou à des toxines dans les 10 semaines avant la première dose de traitement de l étude - Greffe autologue dans les 6 mois avant la première dose de traitement de l étude - Greffe allogénique de cellules souches dans les 6 mois avant la randomisation ou évidence de maladie du greffon contre l'hôte ou nécessité d un traitement immunosuppresseur dans les 28 jours avant la première dose de traitement de l étude - Traitement anticoagulant par la warfarine ou un AVK équivalent dans les 28 jours avant la première dose du traitement de l étude 11 En France, 9 centres ont participé et 27 patients ont été inclus dans cette étude. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/30

11 Groupes de traitement Ratio de randomisation 1 :1. - Groupe ibrutinib: 420 mg/jour administré par voie orale jusqu à progression de la maladie ou tolérance inacceptable - Groupe ofatumumab : 12 doses (soit 6 mois) en administration IV selon le schéma suivant : semaine 1 : 300 mg semaines 2 à 8 : mg/semaine semaines 12,16, 20 et 24 : mg/semaine Déroulement de l étude Critère de jugement principal Parmi les critères de jugement secondaires Calcul du nombre de sujets nécessaires Critères de stratification à l inclusion sur : 1. présence ou absence d une pathologie réfractaire à un traitement contenant un analogue de la purine et un anti-cd20 ; 2. présence ou absence d une mutation del17p. L étude s est déroulée en 3 phases : - phase d éligibilité : détermination des caractéristiques des patients - phase de traitement : de la randomisation jusqu à l arrêt du traitement. - phase de suivi Phase post-traitement : de l arrêt du traitement jusqu à la progression de la maladie. Phase post-progression de la maladie : de la progression de la maladie jusqu au décès du patient, sa perte de vue, son retrait de consentement ou la fin de l étude, quel que soit la survenue du premier événement. Survie sans progression (PFS : Progression-Free Survival) évaluée par un CRI selon les critères de «l'international Workshop» de 2008 pour la LLC (IWCLL). Durée entre la date de randomisation et la date de survenue d une progression ou du décès quelle qu en soit la cause (quel que soit l événement survenant en premier). - - Survie globale (OS : Overall Survival) : durée entre la date de randomisation et la date du décès quelle qu en soit la cause. - Taux de réponse globale (ORR : Objective Response Rate) évalué par le CRI et définie comme la proportion de patients montrant de manière documentée une réponse complète (RC), partielle (RP), une réponse partielle nodulaire (RPn), une réponse complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) et une réponse partielle avec lymphocytose (RPl). - Qualité de vie mesurée par le questionnaire FACIT-Fatigue - Amélioration des paramètres hématologiques : durée 56 jours sans transfusion sanguine ou augmentation du taux de plaquettes et de neutrophiles. - Tolérance Le nombre de sujets nécessaires a été calculé afin de mettre en évidence une réduction statistiquement significative de 40% sur la PFS dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab. Pour détecter un HR de 0,6 sur la PFS, (soit une augmentation de 13,31 mois pour le groupe ibrutinib versus 8 mois pour le groupe ofatumumab), approximativement 176 événements ont été jugés nécessaires, pour atteindre une puissance de 90% à un risque alpha bilatéral de 5%. Un total de 350 patients devait donc être inclus. Une analyse intermédiaire était prévue après la survenue de 117 événements de PFS pour évaluer la supériorité avec un taux de significativité bilatéral de 0,028 (limite d arrêt d O Brien-Fleming) ainsi que la futilité avec un seuil de significativité unilatéral de 0,052. La PFS (évaluée par le comité de revue indépendant) était analysée par un test de log-rank stratifié selon les deux facteurs de stratification de la randomisation (pathologie réfractaire et mutation del17p). Le HR et son IC 95% étaient calculés par un modèle de régression de Cox stratifié selon les 2 mêmes critères. Un taux de Analyse statistique significativité bilatéral de 0,028 était utilisé pour le critère principal selon le seuil d O Brien-Fleming. Les tests pour les critères secondaires d efficacité étaient réalisés avec un seuil bilatéral de significativité de 5% de manière hiérarchique séquentielle : 1) OS 2) ORR 3) FACIT-Fatigue 4) Amélioration des paramètres hématologiques. L ensemble des hypothèses était testé uniquement si la significativité statistique était HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/30

12 atteinte pour le critère primaire. Les analyses d efficacité ont été réalisées sur la population en intention de traiter (ITT) définie par l ensemble des patients randomisés. L analyse de la tolérance a été réalisée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement de l étude (population de la tolérance). Résultats Au moment de l arrêt pour l analyse intermédiaire de la PFS, le 6 novembre 2013, le nombre d événements de PFS était de 146 (117 attendus initialement), représentant 83% des événements de PFS finaux attendus. La limite de supériorité de la PFS ayant été dépassée (p<0,001), cette analyse intermédiaire a été considérée comme l analyse finale. Pour rappel, l analyse finale de la PFS devait avoir lieu après la survenue d approximativement 176 événements de progression de la maladie. Effectifs de l étude Un total de 391 patients a été inclus et randomisés dans les 2 groupes suivants : patients dans le groupe ibrutinib, patients dans le groupe ofatumumab. Caractéristiques des patients à l inclusion Les caractéristiques des patients à l inclusion étaient homogènes entre les deux groupes de traitement (Tableau 1). L âge médian était de 67 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes (n=266). Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian depuis le diagnostic initial était de 7,5 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 13 traitements). A l inclusion, 57,5% des patients (n=225) avaient au moins une tumeur 5 cm. Environ un tiers avait une délétion 17p (n=127) ou une délétion 11q (n=122). Tableau 1 : Etude RESONATE Principales caractéristiques des patients à l inclusion Ibrutinib n=195 Ofatumumab n=196 Total (N=391) Age, années, moyenne ± ET 66,1 ± 10,15 66,8 ± 8,88 66,5 ± 9,53 Hommes, n (%) 129 (66,2%) 137 (69,9%) 266 (68,0%) Population blanche, n (%) 174 (89,2%) 177 (90,3%) 351 (89,8%) Délai entre le diagnostic initial et la randomisation, en mois, médiane 92,3 (4,9 ; 329,4) 90,7 (6,4 ; 345,8) 91,3 (4,9 ; 345,8) (min-max) Histologie, n (%) LLC LL Statut fonctionnel ECOG, n (%) 0 1 Stade Rai à l inclusion, n (%) 0 I II III IV Masse ganglionnaire, n (%) 5 cm 185 (94,9%) 10 (5,1%) 79 (40,5%) 116 (59,5%) 5 (2,6%) 51 (26,2%) 30 (15,4%) 23 (11,8%) 86 (44,1%) 188 (95,9%) 8 (4,1%) 80 (40,8%) 116 (59,2%) 2 (1,0%) 42 (21,4%) 39 (19,9%) 35 (17,9%) 78 (39,8%) 373 (95,4%) 18 (4,6%) 159 (40,7%) 232 (59,3%) 7 (1,8%) 93 (23,8%) 69 (17,6%) 58 (14,8%) 164 (41,9%) 124 (63,6%) 101 (51,5%) 225 (57,5%) HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/30

13 Ibrutinib n=195 Ofatumumab n=196 Total (N=391) Anomalies chromosomiques, n (%) del11q oui non del17p oui non Nombre de traitements antérieurs liés à la pathologie, n (%) Médiane (Min-Max) 3 63 (32,3%) 127 (65,1%) 63 (32,3%) 132 (67,7%) 3,0 (1,0-12,0) 103 (52,8%) 59 (30,1%) 132 (67,3%) 64 (32,7%) 132 (67,3%) 2,0 (1,0-13,0) 90 (45,9%) 122 (31,2%) 259 (66,2%) 127 (32,5%) 264 (67,5%) 2,0 (1,0-13,0) 193 (49,4%) Type de traitements, n (%) Greffe allogénique Agent alkylant Bendamustine Analogue de la purine Alemtuzumab Anti-CD20 3 (1,5%) 181 (92,8%) 84 (43,1%) 166 (85,1%) 40 (20,5%) 183 (93,8%) 1 (0,5%) 173 (88,3%) 73 (37,2%) 151 (77,0%) 33 (16,8%) 176 (89,8%) 4 (1,0%) 354 (90,5%) 157 (40,2%) 317 (81,1%) 73 (18,7%) 359 (91,8%) Critère de jugement principal : survie sans progression Lors de l analyse intermédiaire réalisée le 6 novembre 2013, correspondant à un suivi médian de 9,4 mois (suivi médian de 9,6 mois dans le groupe ibrutinib vs 9,2 mois dans le groupe ofatumumab), la médiane de survie sans progression a été de 8,1 mois dans le groupe ofatumumab et non atteinte dans le groupe ibrutinib (HR=0,215 ; IC 95% [0,146 ; 0,317] ; p<0,0001). A cette date, 57 patients (29,1%) initialement randomisés dans le groupe ofatumumab avaient changé de groupe de traitement après progression de leur maladie et ont reçu ibrutinib. Tableau 2 : Etude RESONATE Analyse du critère principal de survie sans progression (PFS) Ibrutinib Ofatumumab n=195 n=196 PFS Nombre d événements (%) Progression Décès 35 (17,9%) (56,6%) p Médiane de PFS (mois), (min-max) Non estimable NE (0,03 ; 13,96) 8,1 mois (0,03 ; 13,77) HR (IC 95% ) 0,215 (0,146 ; 0,317) <0,0001 (S) S agissant des analyses en sous-groupe et notamment dans le sous-groupe des délétions 17p, la réduction du risque de progression ou de décès a été similaire à celui observé dans la population générale (Tableau 3). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/30

14 Tableau 3 : Etude RESONATE Analyse du critère principal de survie sans progression dans le sousgroupe des patients del17p Ibrutinib Ofatumumab Del17p/mutation TP53 p n=63 n=64 PFS Nombres d événements (%) Progression Décès Médiane de PFS (mois), (min-max) 16 (25,4%) 12 4 Non atteinte NE (0,33 ; 13,83) 38 (59,4%) ,8 mois (0,03 ; 11,53) HR (IC 95% ) 0,247 (0,136 ; 0,450) <0,0001 (S) Critères de jugement secondaires Survie globale A la date du 6 novembre 2013, la médiane de survie globale n était atteinte dans aucun des deux groupes compte tenu du faible nombre d événements : 8,2% (n=16) de décès dans le groupe ibrutinib et 16,8% (n=33) dans le groupe comparateur. L analyse de la survie globale a montré un HR=0,434 (IC 95% [0,24 ; 0,79], p=0,0049) chez les patients du groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab (avec censure des 57 patients du groupe ofatumumab qui ont commencé un traitement par ibrutinib). Une analyse de sensibilité a été menée dans laquelle les patients du groupe ofatumumab qui ont présenté une progression documentée de la maladie et qui par conséquent ont reçu un traitement par ibrutinib n ont pas été censurés. Cette analyse a confirmé ces résultats avec une réduction du risque de décès de 61% en faveur du groupe ibrutinib (HR=0,387 ; IC95% [0,22 ; 0,69], p=0,0010). L estimation du taux de survie à 6 mois (courbe de Kaplan-Meier) a été de 94,4% dans le groupe ibrutinib et de 87,4% dans le groupe ofatumumab (p=0,0167). Les estimations ultérieures notamment à 12 mois ont concerné un très faible effectif, 53 patients au total, et ne permettent pas de tirer de conclusion. Figure 1 : Etude RESONATE- Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale - Population ITT HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/30

15 Taux de réponse globale Dans la population de l étude Taux de réponse globale (RC,RP,RCi ou RPn)* n, (%) Taux de réponse globale incluant le taux de réponse partielle avec lymphocytose n, (%) Ibrutinib n= (42,6%) 122 (62,6%) Ofatumumab n=196 8 (4,1%) 8 (4,1%) Ibrutinib versus ofatumumab (p) <0,0001 (S) <0,0001 (S) Dans le sous-groupe des patients dep17p Taux de réponse globale (RC,RP,RCi ou RPn)* n, (%) n=63 30 (47,6%) n=64 3 (4,7%) <0,0001 *réponse complète (RC), partielle (RP), réponse partielle nodulaire (RPn), réponse complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) et réponse partielle avec lymphocytose (RPl). Facit-Fatigue L évaluation de la qualité de vie par le score Facit-Fatigue a concerné, à 6 mois, environ la moitié de l effectif de l étude (58%) suggérant une absence de différence entre les deux traitements. A 9 mois, l évaluation a porté sur moins du quart de l effectif total et ne permet pas de tirer de conclusion sur cet item. En raison du transfert des patients initialement randomisés dans le groupe ofatumumab vers le groupe ibrutinib et donc de l arrêt de la comparaison issue de la randomisation, les analyses ultérieures sur les différents critères n ont pas de valeur de démonstration et ne seront pas retenues Lymphome à cellules du manteau (LCM) Le dossier déposé comporte une étude de phase II (étude PCYC-1104-CA 12 ) non comparative qui a évalué l efficacité d ibrutinib chez 115 patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire. Objectif principal de l étude Méthode Date et lieux de l étude Population étudiée Critères d inclusion principaux Critères de non inclusion principaux Etude PCYC-1104-CA Evaluer l efficacité d ibrutinib, en termes de taux de réponse globale apprécié par l investigateur, chez les patients atteints d un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. Etude non comparative Etude conduite du 8 février 2011 et le 26 décembre 2012 dans 18 centres répartis aux Etats-Unis et en Europe. - Homme ou femme 18 ans - Indice de performance selon l ECOG 2 - Diagnostic confirmé de LCM avec soit une surexpression de la cycline D1 soit une t(11 ;14) et une masse mesurable ( 2 cm pour le diamètre le plus long) - Patient ayant reçu au moins 1 et pas plus de 5 traitements de la LCM - Echec documenté de l atteinte d au moins une réponse partielle (RP) ou progression de la maladie documentée lors du dernier traitement - Traitement par chimiothérapie dans les 3 semaines, radiothérapie dans les 3 semaines, anticorps anticancéreux dans les 4 semaines ou chirurgie majeure dans les 2 semaines avant la première dose du traitement de l étude - Traitement par anticorps monoclonaux dans les 4 semaines 12 Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med Aug 8;369(6): HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/30

16 Groupes de traitement Déroulement de l étude Critère de jugement principal Parmi les critères de jugement secondaires Calcul du nombre de sujets nécessaires - Antécédent de traitement par ibrutinib ou randomisation dans une étude évaluant ibrutinib - Antécédents de cancer dans l année précédente, à l exception d un carcinome baso ou spinocellulaire ou d un cancer du col de l utérus traité - Lymphome touchant le système nerveux central - Toute pathologie menaçant le pronostic vital, toute condition médicale ou tout dysfonctionnement organique pouvant compromettre la sécurité des patients, interférer avec l absorption ou le métabolisme d ibrutinib ou entrainer un risque excessif, selon l opinion de l investigateur - Pathologie cardiovasculaire significative telle qu une arythmie symptomatique ou incontrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédent l éligibilité ou une maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou 4 (sévère) selon la classification fonctionnelle de la NYHA (New York Heart Association) - Anomalies significatives de l ECG à l inclusion (y compris bloc de branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire de type II de 2nd degré, bloc de 3ème degré, bradycardie ou QTc 500 ms) - Une des anomalies biologiques suivantes : Taux de neutrophiles < 750 cellules/mm3 (0,75x109/L) sauf en cas d envahissement de la moelle osseuse Taux de plaquettes < cellules/mm3 (50x109/L) indépendant d un support transfusionnel sauf en cas d envahissement de la moelle osseuse ASAT ou ALAT 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) 560 mg d ibrutinib, administré par voie orale, une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients n étaient pas randomisés mais classés en 2 groupes selon leur exposition antérieure au bortézomib : groupe naïf (patients ayant précédemment reçu < 2 cycles de bortézomib) groupe non naïf (patients ayant précédemment reçu 2 cycles de bortézomib). A la fin de l étude, tous les patients n ayant pas progressé et encore sous traitement ibrutinib ont été inclus dans l étude d extension CAN Taux de réponse globale : pourcentage de patients ayant une réponse partielle (RP) ou complète (RC) selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkinien (LNH) de Le taux de réponse globale était évalué par les investigateurs. Durée de la réponse (DOR : Duration Of Response) : durée entre l obtention d un critère réponse partielle (RP) ou complète (RC) et la survenue d une progression de la maladie objectivement documentée ou du décès. Délai de réponse (time to response) : intervalle entre l administration de la première dose et l obtention d une réponse (RP ou RC) documentée. Survie sans progression (PFS : Progression-Free Survival) : durée entre la date de première administration et la date de survenue d une progression ou du décès quelle qu en soit la cause (quel que soit l événement survenant en premier). Survie globale (OS : Overall Survival) : durée entre la date de première administration et la date du décès quelle qu en soit la cause. Environ 115 sujets devaient être inclus dans les 2 cohortes de l étude définies selon l exposition précédente au bortézomib : pour le groupe naïf: 65 sujets devaient être inclus pour tester une différence de 20% vs 40% avec une puissance de 91% et un risque alpha unilatéral de 0,01. pour le groupe non naïf: 50 sujets devaient être inclus pour tester une différence de 15% versus 35% avec une puissance de 80% et un risque alpha unilatéral de 0,01. Une analyse intermédiaire, basée sur le taux de réponse globale, était prévue Analyse statistique dans chaque groupe. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/30

17 Une méthodologie de recrutement des patients en 2 étapes a été utilisée chez les patients naïfs de bortézomib et chez les patients non naïfs de bortézomib (Méthode de Simon). Le taux de réponse et son IC 95% étaient calculés par une loi binomiale approximée par une loi normale. La durée de réponse, la survie sans progression et la survie globale étaient estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. Les analyses d efficacité et de tolérance ont été réalisées sur la population traitée définie par l ensemble des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement de l étude. Résultats Effectifs de l étude Un total de 111 patients ont été traités par ibrutinib et répartis sans randomisation dans deux cohortes (prétraité par bortézomib, n=63 ou naïf de bortézomib, n=48). L analyse de l efficacité a porté sur les 111 patients. A la date de l analyse intermédiaire, le 26 décembre 2012 (suivi médian des patients de 15,3 mois), 46 patients (41,4%) étaient encore sous traitement. La principale cause des arrêts de traitement a été la progression de la maladie (44,1%, n=49). A la date de l analyse de suivi prévue au protocole, le 3 mars 2014 (suivi médian des patients de 26,7 mois), 29 patients (26,1%) étaient encore sous traitement. Caractéristiques des patients à l inclusion L'âge médian était de 68 ans (min-max 40 à 84 ans), 76,6% (n=85) étaient des hommes. Seuls les patients avec un indice de performance ECOG 2 pouvaient être inclus dans l étude. Le délai médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à 5 traitements) dont 89,2% (n=99) des patients ayant reçu précédemment du rituximab, 96,4% (n=107) un alkylant, 24% (n=27) du lénalidomide et 10,8% (n=12) une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches. A l inclusion, 39% (n=43) des patients avaient une maladie à forte masse tumorale ( 5 cm), 49% (n=54) avaient un score de risque élevé selon le «Simplified MCL International Prognostic Index» (smipi) et 72% (n=80) avaient une maladie à un stade avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire). Critère de jugement principal : taux de réponse globale Lors de l analyse intermédiaire (suivi médian de 15,3 mois), le taux de réponse globale, évalué par l investigateur, a été de 67,6% dont 20,7% de réponse complète et 46,8% de réponse partielle. La durée médiane de la réponse (complète ou partielle) a été de 17,5 mois. Tableau 4 : Taux de réponse globale population ITT Taux de réponse globale (complète et partielle), n (%) [IC 95% ] Meilleure réponse, n (%) [IC 95% ] Réponse complète Réponse partielle Maladie stable Progression de la maladie Non évaluable Total N= (67,6%) [58,9% ; 76,3%] 23 (20,7%) [13,2% ; 28,3%] 52 (46,8%) [37,6% ; 56,1%] 16 (14,4%) [7,9% ; 20,9%] 19 (17,1%) [10,1%; 24,1%] 1 (0,9%) [0,0%; 2,7%] Lors de l analyse de suivi (suivi médian de 26,7 mois), le taux de réponse globale était comparable à celui rapporté à l analyse intermédiaire : 66,7% (IC 95% [57,1% ; 75,3%]). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/30

18 Les données d efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant et ont montré un taux de réponse globale de 69%, avec un taux de réponse complète (RC) de 21% et un taux de réponse partielle (RP) de 48%. La réponse globale à l ibrutinib a été indépendante des traitements antérieurs, y compris du bortézomib et du lénalidomide, des facteurs pronostics ou des facteurs de risque sous-jacents, de la masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l âge (Figure 2). Figure 2 : Analyse en sous-groupes du taux de réponse globale lors de l analyse principale population ITT ORR: overall response rate; CI : confidence interval Critères de jugement secondaires La durée médiane de réponse (RP+RC) a été de 17,5 mois (15,8 ; NA) et le temps médian pour obtenir une réponse initiale était de 1,9 mois (1,4 ; 13,7). Lors de l analyse de suivi (suivi médian de 26,7 mois), la médiane de survie sans progression a été de 13,0 mois (7,0, 17,5) et celle de la survie globale de 22,5 mois. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/30

19 08.2 Tolérance/Effets indésirables Données issues des études cliniques Les patients traités pour un LCM ont reçu ibrutinib à la dose de 560 mg une fois par jour et les patients traités pour une LLC ont reçu ibrutinib à la dose de 420 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu ibrutinib jusqu à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Dans la LLC : Etude RESONATE Les données de tolérance de l étude de phase III (RESONATE) sont issues de l analyse finale du 6 novembre 2013, initialement prévue pour être l analyse intermédiaire. A cette date le suivi médian des patients était de 9,6 mois dans le groupe ibrutinib et de 9,2 mois dans le groupe ofatumumab. Un total de 386 patients avait reçu au moins une dose de traitement de l étude et constitue la population évaluable pour la tolérance avec 195 patients dans le groupe ibrutinib et 191 dans le groupe contrôle (ofatumumab). Le temps médian sous traitement était de 8,6 mois (min-max : 0,2-16,1) dans le groupe ibrutinib et de 5,3 mois (0-7,4) dans le groupe ofatumumab. Huit (4,1%) patients avaient arrêté leur traitement dans le groupe ibrutinib en raison de la survenue d un événement indésirable (EI) ou d une tolérance inacceptable par rapport à 9 (4,6%) patients ayant arrêté l ofatumumab. Evénements indésirables les plus fréquents ( 10%) Les EI les plus fréquemment rapportés étaient : - les troubles digestifs (78,5% dans le groupe ibrutinib versus 55% dans le groupe ofatumumab) avec notamment les diarrhées (47,7% versus 17,8%), les nausées (26,2% versus 18,3%), la constipation (15,4% versus 9,4%) ; - les troubles hématologiques (50,3% versus 35,1%) avec notamment les anémies (22,6% versus 17,3%), les neutropénies (21,5% versus 14,7%) et les thrombocytopénies (16,9% versus 11,5%). Evénements indésirables graves Une proportion plus importante d EI graves était rapportée dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab: 41,5% (n=81) dans le groupe ibrutinib versus 30,4% (n=58) dans le groupe ofatumumab. Les EI graves les plus fréquemment rapportés dans les 2 groupes étaient les pneumonies (8,7% dans le groupe ibrutinib et 6,3% dans le groupe ofatumumab). Les EI graves rapportés avec une incidence plus importante (différence 2%) dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab étaient les troubles cardiaques (6,7% versus 3,1%) avec notamment les fibrillations auriculaires (3,1% versus 0,5%). Evénements indésirables de grade 3 Une proportion plus importante d EI de grade 3 était rapportée dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab: 50,8% (n=99) dans le groupe ibrutinib versus 38,7% (n=74) dans le groupe ofatumumab. Les EI de grade 3 les plus fréquemment rapportés ( 5% dans l un des 2 groupes de traitement) étaient : - neutropénies : 16,4% dans le groupe ibrutinib versus 13,6% dans le groupe ofatumumab ; - pneumonies 6,7% vs 4,7% ; - thrombopénies : 5,6% vs 4,2% ; - et anémies 4,6% vs 7,9%. Décès Au total, 12 patients (6,2%) du groupe ibrutinib et 16 patients (8,4%) du groupe ofatumumab ont présenté des EI ayant entrainé le décès. L EI ayant entrainé le décès le plus fréquemment rapporté dans les 2 groupe de traitement était la pneumonie (groupe ibrutinib 1,5% vs groupe ofatumumab 1,0%), la LLC (progression de la maladie) (1,0% vs 1,0%) et le sepsis (1,0% vs 0%). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 19/30

20 Evénements indésirables d intérêt particulier hémorragies qui ont été rapportées, tous grades confondus, chez 43,6% des patients dans le groupe ibrutinib et 11,5% des patients dans le groupe ofatumumab. Parmi ces hémorragies, la quasi-totalité était de grade 1 ou 2, majoritairement des pétéchies, contusions, épistaxis et risque augmenté d hématome. Deux patients (1%) du groupe ibrutinib et 3 patients (1,6%) du groupe ofatumumab ont présenté une hémorragie intracrânienne au cours de l étude. infections qui ont été rapportées chez 137 patients (70,3%) du groupe ibrutinib et 104 patients (54,5%) du groupe ofatumumab. Les infections les plus fréquemment rapportées dans le groupe ibrutinib ( 5% des patients) étaient : infections des voies respiratoires supérieures (15,9%), sinusite (10,8%), pneumonie (9,7%) et infection urinaire (9,7%). Ces infections étaient également communément rapportées dans le groupe ofatumumab avec une incidence de 10,5%, 6,3%, 6,8% et 5,2% respectivement. Dans le LCM : Etude PCYC-1104-CA Les données de tolérance reposent sur les données groupées de l étude de phase II au cours de laquelle 111 patients ont reçu au moins une dose de traitement ainsi que sur les données de l étude de phase I (PCYC-04753) ayant inclus 9 patients, soit un total de 120 patients. Dans l étude de phase II, lors de l analyse intermédiaire du 26 décembre 2012, le suivi médian des patients était de 15,3 mois et 111 patients avait reçu au moins une dose de traitement de l étude et constitue la population évaluable pour la tolérance. Le temps médian sous traitement était 8,3 mois (0,7-24,8). Un total de 14 (11,7%) patients avait arrêté le traitement en raison de la survenue d un événement indésirable (EI). Evénements indésirables les plus fréquents ( 10%) : Les EI les plus fréquemment rapportés étaient : - les troubles digestifs (83,3%, n=100) avec notamment les diarrhées (52,5%), les nausées (31,7%) et les vomissements (26,7%) ; - les infections (75,8%) avec notamment les infections respiratoires hautes (24,2%), les sinusites (14,2%), les infections urinaires (13,2%) et les pneumonies (11,7%) - les troubles hématologiques (44,2%) avec notamment les thombocytopénies (20,0%), neutropénies (18,3%) et les anémies (15,0%) Evénements indésirables graves Les EI graves les plus fréquemment rapportés ont été les pneumonies (5,4%), les fibrillations auriculaires (4,5%) et les infections urinaires (6,6%). Evénements indésirables de grade 3 Les EI de grade 3 les plus fréquemment rapportés ( 5%) étaient : neutropénie (16,7%) thrombopénie (11,7%), anémie (9,2%), diarrhée (5%), douleurs abdominales (5%) et pneumonie (5%). Décès Au total, 17 patients (14,2%) sont décédés dans les 30 jours après la dernière dose d ibrutinib. La cause principale de décès était la progression de la maladie (12 patients, 10,8%). Evénements indésirables d intérêt particulier : des hémorragies ont été rapportées, tous grades confondus, chez 47,5% (n=57) des patients, il s agissait principalement d épistaxis (10%) et de contusion (17,5%). Huit (n=8, 6,7%) patients ont présenté une hémorragie majeure : 2 patients (1,8%) une hématurie, 1 patients (0,9%) une hémorragie digestive basse et 4 patients (3,6%) un hématome sousdural. infections qui ont été rapportées chez 76% des patients (n=91) Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les pneumonies (14%) associées à 2 décès. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 20/30