DOSSIER de PRESSE lundi 12 janvier 2015

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1 DOSSIER de PRESSE lundi 12 janvier 2015 En finir avec l hépatite C et commencer à guérir l hépatite B Dr Marc Bourlière, Hépato-gastro-entérologue, Hôpital Saint Joseph, Marseille Dr Nathalie Boyer, Hépatologue, Hôpital Beaujon (AP-HP), Clichy Dr Raphael Esteban, Hepatologo, Hospital Universitario Vall d Hebron, Barcelona (Espana) Pr Patrick Marcellin, Président du 7ème Paris Hepatitis Conference, Hépatologue et directeur de l Unité de recherche INSERM sur les Hépatites Virales Hôpital Beaujon (AP-HP), Inserm CRB3, Université Paris-Diderot Dr Pascal Mélin, Vice-président chargé des questions médicales, SOS Hépatites, Paris Contacts presse Sylvie du Cray-Patouillet et Maryam De Kuyper Tél. : s.ducraypatouillet@ljcom.net - #PHC2015

2 Sommaire Communiqué de presse - 8e congrès PHC 2015 En finir avec l hépatite C et commencer à guérir l hépatite B Préambule sur le 8e PHC P. 3 Les Hépatites B et C ne sont pas des maladies rares, au contraire, elles sont très répandues Le dépistage devrait être plus systématique et porter sur 3 virus VHC/VHB et VIH pour éviter les pertes de chance Hépatites virales chroniques : des maladies graves voire mortelles et coûteuses La guérison virologique apportée par les traitements actuels révolutionne le pronostic des malades atteints d hépatites C Les traitements actuels : la guérison est à portée de main P. 4 P. 5 P. 7 P. 7 P. 8 Références bibliographiques 2

3 Préambule sur le 8 e PHC Organisé par le Professeur Patrick Marcellin 1 depuis 2004, le PHC (Paris Hepatitis Conference) connaît un succès grandissant lié à la présence en nombre d experts du monde entier. Il accompagne, depuis 11 ans, les progrès fulgurants de l hépatite C. Grâce à une implication collective des chercheurs et des cliniciens, on peut aujourd hui parler de guérison de cette maladie chronique avec des traitements oraux courts et bien tolérés. Le 8 ème PHC, formation médicale continue de très haut niveau destinée aux experts du monde entier, exposera de façon détaillée et pratique les résultats publiés sur ces innovations spectaculaires. Les médecins savent à présent comment guérir la maladie. Ils ont désormais la responsabilité de traiter les états les plus sévères, surveiller les moins avancés, dépister ceux qui ignorent encore leur maladie. Ils ont aussi à éduquer les patients pour prévenir la contamination, ou la recontamination, organiser la prise en charge, l observance et la surveillance des traitements. Mais pour les congressistes venus de 70 pays, la question ne s arrête pas là : ces traitements extrêmement innovants, pour l instant très coûteux, ne peuvent être proposés à tous les porteurs du virus. Avec la mise à disposition de toutes les nouvelles molécules, la France a déjà pu et pourra traiter les patients les plus graves. Ce n est pas le cas de nombreux pays endémiques. La question de l accès au traitement d une maladie qui touche près de 170 millions de personnes est donc au centre des préoccupations. Le PHC, au delà de la formation sur les nouvelles molécules, partagera avec les spécialistes présents les données et les réflexions qui peuvent les aider à faire progresser la prise en charge et l accès au traitement en fonction des situations géographiques. La finalité étant de dépasser cet obstacle pour envisager, à un terme raisonnable, l éradication de la maladie rendue désormais réaliste par l avènement des nouveaux traitements. Enfin, la recherche médicale ayant rempli son office pour l hépatite C, elle reste mobilisée pour l hépatite B. Des premières pistes de guérison se profilent avec les combinaisons existantes en attendant les approches futures. How to improve access to therapy? Chairmen: Massimo Colombo (Italy), Michael Fried (USA), Patrick Marcellin (France) Speakers: Victor De Ledinghen (France), Gamal Esmat (Egypt), Rafael Esteban (Spain), Robert Flisiak (Poland), Vasily Isakov (Russia), Michael Manns (Germany), Raymundo Parana (Brazil) rendez- vous sur : (onglet vidéos) Session en consultation intégrale sur le site internet du congrès dès lundi 19 janvier 1 Le PHC est organisé depuis 2004 par le Professeur Patrick Marcellin, sous l égide de l hôpital Beaujon (AP- HP)/ université Paris- Diderot/ Inserm CRB3 Membres de son comité scientifique : Pr Tarik Asselah, Dr Nathalie Boyer, Dr Emilie Estrabaud, Dr Michelle Martinot- Peignoux, hépatologues à l hôpital Beaujon (AP- HP). 3

4 Les Hépatites B et C ne sont pas des maladies rares, au contraire, elles sont très répandues Les données épidémiologiques sur la prévalence des hépatites chroniques B et C en France sont déjà anciennes puisqu elles ont maintenant plus de 10 ans d âge. A cette date, on estimait à le nombre de sujets atteints d une hépatite chronique virale C et à environ le nombre de sujets porteurs chroniques du VHB. 57% des sujets infectés par le VHC et seulement 45 % des sujets porteurs chroniques du VHB connaissaient leur statut vis- à- vis de ces virus. On ne connait pas aujourd hui le pourcentage des sujets porteurs du VHC qui reste à dépister. Il s agit, pour ces deux virus, d une infection le plus souvent silencieuse, reconnue habituellement de façon fortuite. Depuis 2004, le profil de l épidémie à VHC a changé. La prévalence de l infection par le VHC a diminué du fait de la disparition des hépatites liées à la transfusion, du renforcement des précautions universelles d asepsie, de l amélioration de l efficacité des traitements et, dans une moindre mesure, de la politique de réduction des risques. Ceci a probablement contribué à réduire le nombre de sujets nouvellement infectés. Depuis l avènement de l interféron dans l hépatite C, qui remonte à plus de 20 ans, on estime à environ le nombre de sujet traités avec succès ou non par interféron pour hépatite chronique C. La guérison, obtenue autrefois dans environ un cas sur deux a conduit également à réduire le nombre de nouvelles contaminations. Chez les usagers de drogues, particulièrement exposés à l infection à VHC, la prévalence de l infection est passée de 60% en 2004 à 44% en Elle reste cependant élevée, justifiant, dans cette population, un renforcement de la politique de réduction des risques et la recommandation faite en mai 2014 d un traitement par les antiviraux à action directe de tous les usagers de drogues actifs quel que soit leur degré de fibrose. Cette recommandation est préconisée par le rapport Dhumeaux (non confirmée à ce jour par la Haute Autorité de Santé). La surveillance des hépatites B et C recueillie dans les pôles de référence a montré un retard à la prise en charge pour une proportion importante de patients. L amélioration significative des traitements devrait s accompagner d une augmentation du nombre de malades pris en charge. A noter que la plupart des services hospitaliers spécialisés ont signalé à plusieurs reprises le nombre insuffisant de professionnels de santé dédiés à cette prise en charge, rendant ainsi les délais de consultation et de prise en charge très longs, comme cela a été souligné dans l enquête récente réalisée par SOS HEPATITES (association de patients).!!! 4

5 Le dépistage devrait être plus systématique et porter sur 3 virus VHC/VHB et VIH pour éviter les pertes de chance Pour le VHC et le VHB, la découverte précoce des patients infectés permet l instauration d un traitement à un stade plus précoce avec, pour le patient, une réduction de la morbidité et de la mortalité. Au niveau collectif, pour les deux virus, l obtention d une virémie indétectable chez tous les patients réduit le risque de transmission. La réduction de la diffusion de l infection à VHC et l amélioration de l efficacité des traitements pourrait aboutir, en France, à l éradication de l infection à VHC. Cet objectif dépend de trois facteurs : reconnaissance de tous les sujets atteints d hépatite chronique, orientation de ces sujets vers une prise en charge spécialisée, et enfin accès de tous les patients au traitement. Pour atteindre cet objectif, il faut donc améliorer le dépistage et envisager à terme le traitement de tous les sujets virémiques. Pour le VHB, le dépistage permet de préciser le statut des personnes et favorise le rattrapage vaccinal des personnes à risque non- immunisées réduisant ainsi les risques de transmission. Pour le VHC, et à un degré moindre pour le VHB, nous assistons à une révolution thérapeutique. Dès 2014, nous disposerons pour le VHC de traitements courts de 12 à 24 semaines, administrés par voie orale, bien tolérés, susceptibles de guérir la majorité des malades. L année 2015 sera marquée par la fin des traitements par interféron. Pour le VHB, le traitement par analogues permet de mettre en «rémission» tous les malades. La recherche clinique s oriente aujourd hui vers l obtention d une guérison : HBV cure : programme de recherche engagé récemment par l ANRS. Un traitement précoce et de plus en plus efficace des hépatites B et C pourrait permettre une diminution du coût de la prise en charge en évitant l évolution vers des complications coûteuses comme la cirrhose et/ou le carcinome hépatocellulaire (CHC). Qui dépister? Les recommandations émises en France sur le dépistage de l hépatite B et C ont préconisé pour le VHC depuis 2001, un dépistage ciblé, centré sur une exposition au sang (sujets ayant reçu des produits sanguins avant 1988, ayant fait (même une fois) un usage de drogue, exposés à des gestes invasifs, hémodialysés, incarcérés ou l ayant été, VIH+, ayant reçu des soins dans un pays de forte prévalence, ayant eu tatouage, piercing acupuncture, mésothérapie sans matériel à usage unique, ou ALAT élevées). Pour le VHB, en dehors du dépistage obligatoire chez la femme enceinte au 6 ème mois et chez les donneurs de sang, la stratégie de dépistage n était pas clairement définie. 5

6 Le dépistage ciblé des hépatites B et C reposait sur une dizaine de facteurs de risques, ce qui rendait difficile sa faisabilité. Une enquête réalisée en 2009 auprès de 2083 médecins généralistes a montré que le dépistage des hépatites B et C n est pas réalisé pour l ensemble des patients pour lesquels existent des recommandations. Le diagnostic des hépatites est fait de façon fortuite dans 2 /3 des cas. La France a émis en 2010 une recommandation de dépistage systématique au moins une fois de l infection à VIH dans la population générale, en dehors de facteurs de risques. Dans le même esprit, la recommandation d un dépistage systématique des hépatites B et C a été faite en mai 2014 pour tous les hommes et les femmes enceintes. Le dépistage systématique simultané, au moins une fois, des 3 virus VIH, VHB, VHC a été retenu, car plus facile à proposer pour les médecins et plus facile à accepter par les malades. L efficacité d une telle stratégie passe par une information du grand public. Cette médiatisation a été réclamée par les médecins généralistes pour faciliter la proposition du dépistage systématique du VIH en population générale. Elle doit donc être maintenant délivrée pour les 3 virus. L information doit également être apportée à l ensemble des professionnels de santé. Il est également important de diversifier l offre de dépistage. Les acteurs du dépistage des virus des hépatites sont en premier lieu les médecins de premier recours : médecins généralistes et urgentistes, et les structures telles que les CDAG/CIDDIST. Une nouvelle offre complémentaire pourrait être mise en place avec l arrivée des TROD : tests de dépistage rapide ou d orientation diagnostique, (salivaire ou sanguin par piqure au doigt) pour le VIH, le VHC et le VHB. Couplés au VIH, ils favoriseraient un dépistage médicalisé ou non, hors les murs (en dehors des structures sanitaires et des professionnels de santé), vers les populations les plus exposées, usagers de drogues et migrants originaires de zones de forte endémie. En particulier, le dépistage par TROD par les associatifs pourrait permettre d atteindre des populations qui n accèdent pas ou peu au dispositif de dépistage actuel mais qui fréquentent par exemple des CSAPA, des CAARUD, ou résident dans des foyers accueillant des migrants. L HAS s est prononcée en Mai 2014 en faveur de l utilisation des TROD dans le domaine de l hépatite C, comme pour le VIH, par les non professionnels de santé mais l arrêté permettant leur utilisation n a pas encore été publié. En ce qui concerne les structures sanitaires, deux d entre elles se prêtent tout particulièrement à l usage des TROD : les CDAG et les services d urgence, permettant ainsi de rendre un résultat immédiat et de proposer un parcours de soin. CDAG: Centre de dépistage anonyme et gratuit CIDDIST: Centre d'information de Dépistage, de Diagnostic des Infections Sexuellement Transmissibles CSAPA: Centres de Soins d'accompagnement et de Prévention en Addictologie en ambulatoire. CAARUD: Centre d'accueil et d'accompagnement à la Réduction des Risques pour Usagers de drogues!!! 6

7 coûteuses Hépatites virales chroniques : des maladies graves voire mortelles et Prés de 80% des patients infectés par le VHC développent une infection chronique, 10 à 20% progressent vers une cirrhose. Environ 7% des patients cirrhotiques développeront un cancer du foie. L hépatite C ayant une évolution prolongée, les personnes infectées peuvent développer une cirrhose après 20 à 30 ans d évolution. Si l on estime que de nombreuses personnes ont été infectées par le VHC dans les années 1970 à 1980, avant la découverte du virus et qu un test diagnostique soit disponible, la morbidité liée au VHC atteint maintenant son apogée. L hépatite C est la principale indication de transplantation hépatique pour une maladie hépatique liée à une infection virale. A l inverse, l hépatite B, qui peut avoir les mêmes conséquences, est bien maîtrisée par les traitements disponibles. Elle est de ce fait devenue une cause très rare de greffe de foie. La prévalence, la morbidité et la mortalité de l hépatite C ont été étudiées de 2004 à 2011 dans la population hospitalisée en France. L hépatite B a donné lieu à hospitalisations, l hépatite C à hospitalisations avec un diagnostic principal ou associé d hépatite B ou C et patients, atteints respectivement d hépatite chronique B ou C, sont décédés pendant cette période, une complication étant diagnostiquée (cirrhose ou carcinome hépatocellulaire) dans 60,2% et 61% des cas.!!! La guérison virologique apportée par les traitements actuels révolutionne le pronostic des malades atteints d hépatites C La survenue de complications hépatiques que l on qualifie d événements est directement liée au degré de fibrose hépatique générée par l infection virale C. Le degré de fibrose est le facteur pronostic le plus important et un enjeu majeur dans la prise en charge du patient. Il existe une forte corrélation entre le degré de fibrose et la morbidité hépatique. Selon une modélisation récente, 49% des malades seraient au stade de fibrose F0- F1, 49% au stade F2- F4 et 8% au stade de cirrhose décompensée. Le traitement antiviral permet une éradication définitive du VHC, ce qui est unique pour une infection virale chronique. Cette réponse virologique soutenue a pour corolaire une diminution de la morbidité et de la mortalité de cette infection. Il a été démontré, à la fois pour le VHC et pour le VHB, en cas de réponse virologique soutenue, une réversion de la cirrhose dans plus d un cas sur deux. La régression histologique prouvée de la cirrhose entraine une disparition des événements hépatiques. La surveillance doit être maintenue chez les malades atteints d une cirrhose virale C guérie. Chez ces malades, une prise en charge efficace des comorbidités permet de réduire le risque de cancer. En termes de morbidité il faut souligner l altération de la qualité de vie des malades atteints d hépatite C et le coût humain de ces infections qui est difficile à chiffrer. 7

8 Les traitements actuels : la guérison est à portée de main VHC Pour le virus de l hépatite C (VHC), nous sommes au début d une véritable révolution. Depuis 15 ans, nous ne disposions que d un traitement comportant une association interféron pégylé et ribavirine (bithérapie pégylé). Il s agissait d un traitement long, lourd, grevé d effets secondaires notables et d une efficacité inconstante. Deux inhibiteurs de protéase (telaprevir et boceprevir) ont été commercialisés en 2011 chez les malades de génotype 1. L ajout de l une ou de l autre molécule à une bithérapie pégylé, offrait, chez les malades de génotype 1, une efficacité supplémentaire au prix d effets secondaires importants (rashs cutanés souvent très sévères, asthénie et anémie parfois majeure). Ces trithérapies étaient peu ou pas efficaces chez les patients infectés par un autre génotype, qui représentent environ 40% des malades. Elles ont été initialement prescrites chez les malades sans réponse à la bithérapie traditionnelle et sévèrement atteints. Elles ont induits chez ces malades difficiles à traiter, des effets secondaires sévères dans plus de 50% des cas avec une efficacité de l ordre de 40%. Le telaprevir et le boceprevir ne seront plus prescrits en raison de la disponibilité de nouvelles molécules mieux tolérées, plus efficaces, et sans interaction médicamenteuse. Trois nouveaux antiviraux à action directe (AAD) ont obtenu, en France, une autorisation de mise sur le marché au cours de l année 2014 : le sofosbuvir (Gilead), inhibiteur de la polymérase NS5B, le simeprevir (Janssen), inhibiteur de deuxième génération de la protéase NS3/4A et le daclatasvir (BMS) inhibiteur de la polymérase NS5A du VHC. Ces nouvelles molécules administrées à raison de un comprimé par jour en association à une bithérapie pégylé ont permis la guérison de 80 à 90% des malades de génotype 1 et 4, naïfs. La durée de cette trithérapie peut être réduite à 12 semaines pour le sofosbuvir. Les résultats de cette trithérapie utilisant le sofosbuvir ont été moins bons chez les malades déjà traités. La survenue d une rechute chez près de 30% de ces malades et les problèmes de tolérance liés à l interféron devraient conduire, en 2015, à la fin de l utilisation de l interféron dans l hépatite chronique C (sauf éventuellement dans le sous- groupe de malades de génotype 3, atteints de cirrhose et en échec de traitements antérieurs). Trois types d associations orales ont été utilisés pendant l année 2014 L association sofosbuvir ribavirine s est révélée décevante chez les malades de génotype 1 et 3. Elle garde comme seule indication les malades de génotype 2, pour une durée de traitement de 12 semaines et reste la référence de traitement chez ces malades. Plus fréquemment, le sofosbuvir a été associé au simeprevir pendant 12 semaines et au daclatasvir pendant 24 semaines avec ou sans ribavirine. Ces deux associations se sont révélées constamment efficaces sur de petites séries de malades naïfs ou en échec. Chez les malades de génotype 3, l association sofosbuvir daclatasvir administrée 12 semaines a fourni de très bons résultats sauf chez les malades cirrhotiques qui restent pour ce génotype particulier les malades les plus difficiles à guérir (AASLD 2014 Abstract LB3). Ces nouvelles molécules ont peu ou pas d effets secondaires propres. La 8

9 combinaison sofosbuvir simeprevir a entrainé une réponse soutenue chez 79% des patients de génotype 1 dans l une des premières cohortes (TRIO) de malades de génotype 1 aux Etats Unis (Le daclatasvir n étant pas encore commercialisé dans ce pays). Par contre dans cette cohorte, le pourcentage de réponse soutenue de l association sofosbuvir interféron et ribavirine a été de 67 à 73% chez les malades prétraités (AASLD 2014 Abstract 46) La combinaison sofosbuvir ledipasvir (Gilead) a été réunie dans le même comprimé. Les quatre premiers AAD (sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir et sofosbuvir ledipasvir) ont été commercialisés en France en 2014 après une phase d ATU (Autorisation Temporaire d Utilisation). Le seul antiviral dont le prix a été fixé est le sofosbuvir ( euros pour 12 semaines de traitement). Son indication a été restreinte par arrêté du 18/12/2014 aux malades qui présentent une fibrose F2 sévère, F3 ou F4 ou une cryoglobulinémie symptomatique. Le score de fibrose F2 sévère n a pas encore été défini. L indication d un traitement utilisant le sofosbuvir doit être validée selon ce même arrêté, par une réunion de concertation pluridisciplinaire. Les prix provisoires d un traitement de 12 semaines sont pour les autres AAD de euros pour le simeprevir, de euros pour le daclatasvir et de euros pour la combinaison sofosbuvir ledipasvir. Ces trois AVD sont utilisés dans les indications restreintes de l ATU à savoir maladies sévères F3 ou F4 sans alternatives thérapeutique, ou malades en pré ou post transplantation. Le prix très élevé de tous les AAD pourrait expliquer leur restriction d utilisation pour une délivrance qui est restée hospitalière. L année 2015 sera l année des combinaisons associant deux ou trois AAD. La combinaison sofosbuvir + ledipasvir (Gilead), formulée dans un seul comprimé par jour a été testée dans trois grandes études (ION1, ION2, ION3) chez les malades de génotype 1 et dans des études plus petites sur des profils spécifiques (patients cirrhotique en échec de traitement par anti protéases (étude SIRUIS), récidive après transplantation, coïnfection VHC+VIH). Cette combinaison est pan génotypique, active sur tous les génotypes. Elle a fourni d excellents résultats, souvent supérieurs à 95%, avec une durée de traitement de 12 semaines qui paraît suffisante chez la majorité des malades de génotype 1, voire 8 semaines pour les malades jamais traités et sans cirrhose (EASL 2014). Pour les cirrhotiques en échec de traitement antérieur, un traitement de 12 semaines est suffisant à condition de rajouter de la ribavirine (AASLD 2014 Abstract 82 et LB 6). Un nouvel anti NS4A (GS- 5816) en association avec le sofosbuvir a fourni des résultats prometteurs dans la situation la plus difficile à traiter: malades de génotype 3 cirrhotiques et en échec de traitements antérieurs. Dans cette situation l association sofosbuvir ledipasvir n a fourni bons résultats que dans 73% des cas (AASLD 2014 Abstract 197 et LB11). Les antiviraux à action directe AbbVie : il s agit de deux spécialités : d une part une association fixe ombitasvir (anti- NS5A) / paritaprevir (anti- protéase) boostée par le ritonavir en un comprimé par jour et d autre part le dasabuvir (anti- polymérase) en 2 comprimés par jour. L association de ces deux spécialités a été évaluée, avec ou sans ribavirine, au cours d un large programme de développement clinique, ayant inclus plus de 2300 patients, infectés par le virus de l hépatite C de génotype 1 et de génotype 4, y compris les patients 9

10 cirrhotiques (TURQUOISE II), les patients ayant récidivé après transplantation hépatique (CORAL- I) et les patients co- infectés par le VIH (TURQUOISE I). Ces deux spécialités, issues de la R&D d AbbVie, ont montré des résultats très prometteurs, avec des taux de guérison souvent supérieurs à 95%, avec une durée de traitement de 12 semaines qui paraît suffisante pour la majorité des malades (EASL et AASLD 2014 Abstract 81). L association fixe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinaison avec dasabuvir avec (cirrhotique) ou sans ribavirine sera proposée dans le traitement de l hépatite C chronique due au virus de génotype 1 alors que l association fixe sera proposée dans le traitement de l hépatite C chronique due au virus de génotype 4, avec ribavirine (AASLD 2014 Abstract 1928). Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec ces spécialités étaient : nausées, démangeaisons, insomnie et anémie, liées à la ribavirine. AbbVie vient d obtenir en France une ATU de cohorte pour le traitement des malades de génotype 1 et 4 (stade de fibrose F3, ou cirrhose compensée, ou manifestations extra- hépatiques). Le traitement, dans le cadre de ces ATUs sera gratuit. Ce nouveau traitement a fait l'objet d'un avis positif du CHMP en Novembre 2014 et a obtenu des autorisations de commercialisation aux États Unis, au Canada et en Suisse en décembre. La combinaison MK2 (Merk) comporte le grazoprevir (inhibiteur de protéase de 2ème génération) et l elbasvir (Inhibiteur de NS5A). Ces deux molécules sont pan génotypiques (actives sur tous les génotypes), et se prennent en une fois par jour. L étude C- WORTHY a évalué l efficacité et la tolérance de cette combinaison avec ou sans ribavirine chez malades de génotype 1 naïfs ou non répondeurs, cirrhotiques, mono ou coinfécté. Les résultats préliminaires de cette étude sont bons. La tolérance semble correcte (fatigue, céphalées et insomnies) (AASLD 2014 Abstract 196). La combinaison TRIO (BMS) comporte le daclatasvir, l asunaprevir (anti protéase) et le beclabuvir (antins5b). Cette combinaison a fourni de bons résultats, compris entre 93 à 98% chez des malades cirrhotiques de génotype 1 à condition de rajouter de la ribavirine (AASLD 2014 Abstract LB2). La plupart de ces associations ont fourni des résultats préliminaires remarquables chez les malades atteints d hépatite C en pré ou post transplantions avec un profil de tolérance correct avec peu ou pas d interférence avec les immunosuppresseurs. Il en est de même chez les malades co- infectés VHC+VIH. Il n existe plus aujourd hui de groupes particuliers vis- à- vis du traitement de l hépatite C A l issue de toutes ces études présentées à l EASL ou à l AASLD 2014, on peut raisonnablement penser que le traitement de référence de l hépatite chronique virale C sera une association de 2 ou 3 antiviraux directs sans interféron pendant 12 semaines avec de la ribavirine chez les patients cirrhotique. La plupart de ces associations permettent d espérer une guérison dans 95% avec une tolérance correcte. A efficacité et tolérance égales, le choix de l association se fera sur son coût. Environ malades ont été traités en France pendant l année Il s agissait en majorité de malades sévères F3 ou F4, ou en situation de pré ou de post 10

11 transplantation. La même hiérarchisation prioritaire est prévue pour En France, des enveloppes de 400 et de 750 millions d euros ont été respectivement dédiées pour les années 2014 et 2015 au traitement de l hépatite chronique virale C. Ces enveloppes ont été destinées aux malades sévères quel que soit leur nombre. On peut espérer à fin 2015 avoir terminé le traitement de tous les malades sévères. ll sera ensuite nécessaire d envisager le traitement des formes moins sévères et en priorité des malades qui ont été traités par bithérapie par le passé sans pouvoir guérir. Les conditions sont maintenant réunies pour aboutir, à terme, à l éradication de l infection à VHC. Pour cela, il faudrait améliorer le dépistage et faciliter l accès aux soins des patients qui apparaît aujourd hui relativement compliqué. VHB Pour le VHB, nous disposons de plusieurs armes thérapeutiques : l interféron pégylé, la lamividine, l adefovir, l entecavir et le tenofovir. Les analogues les plus récents (entecavir, Tenofovir) constituent un progrès puisqu ils permettent d obtenir pratiquement toujours une virémie indétectable. Pour traiter un malade atteint d hépatite chronique virale B, Il est recommandé d utiliser soit de l interféron pégylé soit l un des deux analogues de dernière génération (entecavir ou tenofovir). La puissance antivirale de ces nouveaux analogues permet de les utiliser l un ou l autre, en monothérapie sans observer de résistances. L interféron par son effet immuno modulateur offre la possibilité d obtenir dans un pourcentage limité de cas une réponse durable par opposition aux analogues plus constants sur l arrêt de la réplication, mais qui réclament un traitement indéfini. En Europe, les analogues sont utilisés beaucoup plus fréquemment que l interféron. Les analogues de dernière génération permettent d obtenir une virosuppression prolongée chez la majorité des patients. Cette virosuppression demeure l objectif prioritaire en pratique quotidienne. La disparition de l Antigène HBs qui signe la fin de l infection à VHB est devenue le prochain objectif à atteindre. Cet objectif repose sur la quantification de l Antigène HBs et l évaluation de nouvelles stratégies combinant antiviraux et immunostimulants. L association d emblée d interféron pégylé et de lamivudine n a pas fourni de meilleurs résultats que l interféron utilisé seul. Par contre, l association d emblée d interféron pégylé et de tenofovir pendant 48 semaines a entrainé une perte significative de l AgHBs (de l ordre de 9%) par rapport à l interféron (2.8%) ou au tenofovir (0%) administrés seuls dans une étude randomisée de plus de 800 malades (AASLD 2014 Abstract 193). Une nouvelle stratégie de traitement, fondée non plus sur l utilisation simultanée mais sur l ajout d interféron à un traitement par analogues a fait l objet de plusieurs études récentes qui ont fournis des résultats concordants. Dans toutes ces études, les malades étaient en situation de virémie négative grâce à un analogue, au moins 12 mois avant l ajout d interféron. Dans la première étude, l ajout d interféron a permis d obtenir une séroconversion HBs chez 2 des 9 malades HBe négatifs ainsi traités. Dans la seconde, l ajout 11

12 d interféron, réalisé chez 10 malades, a permis d obtenir une disparition de l antigène HBs chez 6 malades, et une séroconversion HBs chez 2 d entre eux. Les analogues peuvent être arrêtés chez les malades qui ont perdu l antigène HBs sans rechute, ni réactivation. Dans cette dernière étude le titrage de L antigène HBs a permis de définir la durée optimale du traitement par interféron. Les résultats obtenus par ces deux études pilotes ont été validés par un essai multicentrique, randomisé, PEGAN, réalisé sous l égide de L ANRS dont les résultats préliminaires ont été présentés à l AASLD Dans cette étude qui a inclus 180 malades antigène HBe négatifs, l ajout d interféron à un traitement par analogue efficace depuis au moins 12 mois, a permis d entrainer une perte significative de l AgHBs (8% versus 1%), la durée optimale du traitement par interféron restant à définir pour améliorer ces bons résultats (AASLD 2014 Abstract 1863). Ainsi se dessine une nouvelle option thérapeutique, qui permet d observer dans un nombre encore limité de cas la guérison de l hépatite chronique virale B.!!! Références bibliographiques Meffre C, Le Strat Y, Delarocque- Astagneau E, Antona D, Desenclos JC. Prévalence des hépatites B et C en France en Saint- Maurice : Institut de veille sanitaire, /index.html Jauffret Roustide M, Couturier E, Le Strat Y, Barin F, Emmanuelli J, S le C, et al. Estimation de la séroprévalence du VIH et VHC et profils des usagers de drogue en France : étude InVS- ANRS coquelicot Bull Epidemiol Hebd. 2006; 33: Jauffret- Roustide M, Pillonel J, Weill- Barillet L, Léon L, Le Strat Y, Brunet S, et al. Estimation de la séroprévalence du VIH et de l hépatite C chez les usagers de drogues en France - Premiers résultats de l enquête ANRS- Coquelicot Bull Epidémiol Hebd. 2013;(39-40): Prise en charge des personnes infectées par les virus de l hépatite B ou de l hépatite C RAPPORT DE RECOMMANDATIONS 2014 Sous la direction du Pr Daniel Dhumeaux et sous l égide de l ANRS et de l AFEF 21 MAI 2014 Cohen MS, Smith MK, Muessig KE et al. Antiretroviral treatment of HIV- 1 prevents transmission of HIV- 1: where do we go from here? Lancet 2013;382(9903): Gautier A, Jestin C. Pratiques de dépistage des hépatites virales par les médecins généralistes, France, BEHWeb 2011 [Internet]. 2.htm Chevaliez S, Pawlotsky JM. Méthodes alternatives au prélèvement sanguin pour le diagnostic de l infection par le virus de l hépatite C. BEH htm Haute Autorité de Santé - HIV infection screening in France - Screening Strategies sante.fr/portail/jcms/c_866949/en/hiv- infection- screening- in- france- screening- strategies 12

13 Septfons A, Gautier A, Brouard C, Bernillon P, Nicolau J, Larsen C. Prévalence, morbidité et mortalité associées aux hépatites B et C chroniques dans la population hospitalisée en France, Bull Epidémiol Hebd ;( 12): Lawiitz E, Mangia A, Wyles D et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013; 368: Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med 2013;368:34-44 Lawitz E, Poordad FF, Pang PS et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed- dose combination with and without ribavirin in treatment- naive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open- label, randomized, phase 2 trial. Lancet 2013 Nov - DOI: (13) Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez Torres M, Reddy KR, Hassanei T, Jacobson I, et al. Daclatasvir (plus sofosbuvir for previously treated of untreated chronic HCV (infection. N Engl J Med 2014; 370: Lawitz E, Sulkowski, MS, Ghalib R,, Rodriguez- Torres M, Younossi, ZM, Corregidor A et al, Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non- responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment- naive patients: the COSMOS randomized study Lancet 2014: DOI: EASL 2014 April 2014 J of Hepatol 2014 Volume 60, Issue 1, Supplement, S1- S598 Abstracts of The International Liver Congress th Annual meeting of the European Association for the Study of the Liver 9 April - 13 April 2014 AASLD 2014 November 2014 Hepatology 2014 Volume 60, Issue Supplement S1 The Liver Meeting 2014 Special Issue: The 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases 07 November- 11November 2014 EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2012; 57: Kittner JM, Sprinzl MF, Grambihler A, Weinmann A, Schattenberg JM, Galle PR, et al. Adding pegylated interferon to a current nucleos(t)ide therapy leads to HBsAg seroconversion in a subgroup of patients with chronic hepatitis B. J Clin Virol 2012; 54:93-95 Ouzan D, Penaranda G, Joly H, KhirI H, Halfon P. Add - on of peg interferon to a stable nucleoside regimen led to loss of HBs Ag in chronic hepatitis HBe negative patients. J Clin Virol 2013; 58: