Médicaments et Allaitement

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1 Médicaments et Allaitement Colloque Médical du Jeudi 11 avril 2013 Edith Schir DRCI-CRPV Vigilance des Essais cliniques 1

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3 Bienfaits de l allaitement Avantages pour l enfant: Nutritionnels Immunologiques Développement Avantages maternels Involution utérine Métaboliques Diminue le risque de cancer Lien privilégié mère-enfant

4 Transformation mammaire pendant la grossesse Les H placentaires ont une action sur la mammogenèse (croissance du tissu mammaire) Les Oestrogènes favorisent le développement des canaux galactophores La Progestérone favorise le développement des acini et l hypertrophie des cellules sécrétoires et myoépithéliales

5 Cycles de la lactation Lactogénèse de stade I ou phase colostrale Débute pendant la G et se termine 2 ou 3 j après la nce Pendant la G, la sécrétion du lait est freinée par les H Le colostrum fabriqué est réabsorbé dans la circulation maternelle Lactogénèse de stade II ou phase lactée Déclenchée par la chute des H placentaires à J2 J3 Fermeture des jonctions intercellulaires Modification de la sécrétion lactée Augmentation du vol de lait produit avec : 30 à 50 ml à J2 100 à 150 ml J3 600 ml à J15

6 Physiologie de la lactation Lait : fabriqué par les cellules sécrétrices de l épithélium mammaire Sécrété en continu dans les acini Stocké dans la lumière alvéolaire dans l attente de son éjection 2 niveaux de régulation La production (contrôlé par la Prolactine PRL-) L éjection (contrôlé par l ocytocine) 2 mécanismes de contrôle Mécanisme central ou endocrine Mécanisme local ou autocrine

7 Physiologie de la lactation

8 Les étapes de la lactation Période de calibrage: la tétée par une succion efficace entraîne une réponse hormonale: mise en route de la lactation sur 3 à 5 semaines prolactine ocytocine synthèse du lait éjection du lait Période d équilibre :régulation locale autocrine (au long court) Permet d ajuster le volume de lait produit la vidange induit la fabrication

9 Régulation endocrine ou Neurohormonale: succion point de départ du feedback neurohormonal La commande neurohormonale apparaît dans les 48 à 72H post accouchement Plus la stimulation aréolaire est précoce, mieux le processus de lactation se mettra en place Mise au sein précoce et sans limite Prolactine Stimule les R membranaires. PRL déclenchée par les tétées des 1ers jours et se met en place de J10 à J21 Stimuler les 2 seins sur une même tétée car augmente la synthèse des R à la PRL Ocytocine H sécrétée par la posthypophyse Sécrétion pulsatile et involontaire Déclenchée par la succion, les pleurs; pensées + «psychosomatique», Bloquée par les émotions -, fatigue, douleur, manque de confiance

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11 Généralités Question «allaitement et médicaments» se pose fréquemment avec réponses parfois contradictoires Partage entre : Prendre le moins de médicaments possible Allaiter exclusivement le plus longtemps possible Réponse en fonction de la situation : pathologie maternelle chronique ou aigue

12 Généralités (2) La grande majorité des médicaments passe dans le lait maternel L intensité de passage dans le lait reste inconnu pour de nombreux médicaments Peu d études disponibles permettant d évaluer l innocuité complète d un médicament Une étude de cohorte (Motherisk program) portant sur 838 couples mères-enfants sur 30 mois: Analgésiques (23%)/ Antibio (20%)/ AntiH1 (10%)/ sédatifs (5%) EI mineures chez 10 à 15,7% des nouveau-nés allaités mais aucun EI n a motivé de consultations médicales En général, moins de 1% à 5% de la dose maternelle se retrouve dans le lait

13 Généralités (3) La plupart des RCP du dictionnaire Vidal contre-indique l allaitement mais c est un principe de précaution (faute d études suffisantes pour déterminer le niveau de risque pour l enfant) Un centre de référence autorise l allaitement dans 92,5 % des cas alors que le Vidal sur les mêmes molécules autorise pour 7,14% ou ne se prononce pas Dans certaines situations, réponse donnée au cas par cas (antipsychotique, antihypertenseurs, antiépileptiques ) On regarde si EI attendus chez enfant et/ou si médicament interfère avec quantité de lait.

14 Intensité de l exposition du NN (1) Le passage des médicaments dans le lait suit les règles générales de passage à travers les membranes Les facteurs à prendre en compte sont : la mère, le médicament, le lait (riche en lipide et ph <plasma), le NN Les concentrations plasmatiques maternelles dépendent de la posologie, de la voie d administration, des capacités d élimination maternelle La masse molaire du médicament n est pas toujours un facteur limitant car la plupart des médicaments sont des petites molécules. Si PM>800 Da, peu de passage (insuline ) Les bases faibles (bêta-bloquants), molécule liposoluble (phenobarbital), ou mdt faiblement lié aux pr plasmatiques (Li+) diffusent bien. Risque d accumulation si médicament à t1/2 élevée et/ou formation de métabolites actifs

15 Intensité de l exposition du nouveau-né (2) Facteurs liés à l enfant : Voie d administration digestive : certaines molécules sont détruites par le ph gastrique ou ne passent pas la barrière digestive (adrénaline, héparine, IPP ), ph et flore digestive sont différentes La quantité totale de médicament absorbé dépend également de la quantité totale de lait absorbé : 150 ml/kg/j Attention : vitesse de vidange gastrique réduite chez prématuré, perméabilité de la BHE, métabolisation immature jusqu à 5-6 mois, accroissement des concentrations actives (affinité pour les protéines plasmatiques est moins grande) et allongement de la t1/2 d élimination

16 Calcul de l intensité de l exposition Calcul du %de la dose maternelle ajustée au poids ou DMAP Bon indice de l exposition On considère qu un enfant prend 150 ml/kg/j Ex : [mdt] = 1mg/L dans le lait, mère pesant 50 kg et prise du mdt à raison de 100 mg/j Qtité de mdt prise par le nourrisson en(mg/kg/j): 1mg/LX0.15L/kg/j=0.15 mg/kg/j Dose maternelle : 2 mg/kg/j DMAP soit qtité prise par le nourrisson/dose maternelle X100=7.5% On considère qu une DMAP < 10% est rassurante

17 Médicaments inhibant la lactation Dérivés de l ergot de seigle (dihydroergotamine...) Dopamine et agonistes dopaminergiques (bromocriptine ) Estrogènes et anti-oestrogènes Calcitonine pseudoéphédrine Alcool par interférence avec le réflexe d éjection du lait en inhibant l ocytocine

18 Médicaments stimulant la lactation Dompéridone (10 à 20 mg 3X/ j avec surveillance médicale ; 0.006% de la dose maternelle via le lait) Attention : prescription hors AMM avec mise en garde de l ANSM en dec 2011 concernant le risque d arythmie ventriculaire sous dompéridone Métoclopramide Sulpiride Plantes? (fenouil, cumin, ortie blanche, bière )

19 Médicaments ne passant pas dans le lait Hormones polypeptidique (insuline ) Héparine Aminosides Vancomycine Amphotéricine B Non résorbé par TD de l enfant

20 Mdts possiblement problématiques (1) Anticonvulsivants Acide valproïque, passage faible mais csq neurodeveloppementale? Lamotrigine : passage élevé avec conc plasmatique des nrs entre 10 à 50% des conc plas maternelles. Pourtant cohorte de plus de 100 femmes sans EI rapportés hormis un cas d apnée sévère chez NN de 16j Phénobarbital : 25% de la dose pédiatrique via le lait Antinéoplasiques: analyse au cas par cas Lithium [nrs]=20 à 25% [mat] Envisageable si suivi étroit des lithiémies, TSH, créat et urée chez NRS Vigilance +++ si déshydratation Amiodarone Très lipophile, accumulation tissulaire, t1/2 Études avec 1 à 60 % des doses pédiatriques Inquiétude au niveau cardiaque et thyroïdien

21 Mdts possiblement problématiques (2) Bêta-bloquants Acébutolol : 10% DMAP (cas de bradycardie, tachypnée) Aténolol : 7.5 à 35% de la dose pédiatrique Sotalol : 25 à 100% de la dose pédiatrique Azathioprine CI dans le RCP et livres de référence mais nouvelle donnée disponible Étude réalisée chez 26 F avec 25 à 200 mg/j avec conc en métabolites indétectables chez 15 enfants et très faible chez 11 autres : au max l enfant reçoit 0,75% de la dose thérapeutique Données du CRPV de Lyon : 19 enfants allaités Suivi hématologique réalisé chez 25 bb de 7j à 10 mois : 1 seul cas d anomalie de l hémogramme avec arrêt de l allaitement Nbr d infections, taux d hospitalisation, développement des enfants similaires

22 Antalgiques Paracétamol : 10% de la dose maternelle via le lait soit environ 4% de la dose pédiatrique (en tenir compte si enfant traité lui-même par paracétamol pour de la fièvre) AINS : en général tous possibles En 1ere intention : ibuprofène car moins de 2% de passage Aspirine : 10% de passage Opioïdes de palier II : Codéine convertie en morphine avec un risque d accumulation donc à éviter sauf si prise unique (surveiller somnolence, bradycardie, bradypnée, cyanose ) Tramadol : 3% de la dose maternelle via le lait (métabolite actif compris) évaluée sur 10 femmes avec 100mg 4 fois/j sur les 4 premiers j qui suivent l accouchement après, à éviter Opioïdes de palier III Morphine : faible passage mais à éviter car risque d accumulation Corticoïdes : possible

23 Migraine Dérivés de l ergot de seigle : CI car risque d ergotisme et effet sérotoninergique (cas de diarrhées, vomissements, convulsions décrits) et diminution de la lactation Triptans : données disponibles avec le sumatriptan (3% de la dose maternelle via le lait et BD orale faible moins de 14%) et l élétriptan (Relpax ) En traitement de fond : Propanolol (Avlocardyl ) possible:1% de la dose maternelle via le lait et aucun effet indésirable signalé Laroxyl (amitryptyline) : 4% de la dose maternelle via le lait et principe actif non détecté dans l urine des enfants allaités.

24 Allergie Antihistaminiques 1ere génération à éviter car risque de sédation Antihistaminiques 2 e génération possible 1ere intention: loratadine (Clarityne, Aerius ): 1% de la dose maternelle via le lait, aucun EI rapporté chez plus d une cinquantaine d enfants allaité cétirizine : usage fréquent mais peu de données Corticoïdes possible par voie nasale (peu de passage systémique) et per os : moins de 4% de la dose maternelle via le lait donc sans risque pour traitement<1semaine Chromoglycate OK Vasoconstricteurs par voie nasale et per os à éviter (pseudoéphedrine) : risque d'irritabilité, insomnie, diminution de la production de lait donc attention aux spécialités qui en contiennent!

25 Antibiotiques Passage en général modeste mais modification de la flore intestinale possible Pénicillines et Bêta-lactamines possibles (par exemple, pour amoxicilline, l enfant reçoit moins de 1% de la dose pédiatrique) Aminosides : absorption digestive négligeable pour l enfant allaité Fluoroquinolones : risque plutôt théorique d arthropathie (d après études animales), préférer norfloxacine, ofloxacine et ciprofloxacine car quantité dans le lait faible. Surveiller la survenue de diarrhées Macrolides : possible Privilégier clarythromycine, azithromycine, érythromycine Attention Dalacine/Lincocine : risque de colite pseudo-membraneuse Tétracyclines : risque de coloration de l émail dentaire, réduction de l apport calcique mais possible sur courte durée (moins de 5% de la DMAP) Sulfamides : risque d hyperbilirubinémie si prématuré et enfant ayant un déficit en G6PD

26 Dépression maternelle Blues du post-partum 30 à 80% des femmes Dans les 2 premières semaines du post-partum Dépression post-natale 10 à 20% des femmes 1 er mois jusqu au 6 e mois Conséquences pour l enfant Perturbation de l interaction mère-enfant Pb de développement émotionnel, cognitif et social

27 Antidépresseurs 1ere intention Sertraline (Zoloft ) Le moins de passage Paroxétine (Deroxat ) Citalopram (Seropram ) : 2 à 4%, qq cas d irritabilité, tr du sommeil Fluvoxamine (Floxyfral ) : moins de 2% de passage, pas d EI rapporté Avec prudence Venlafaxine (Effexor ) : 6 à 9% de la DM via le lait mais parfois concentrations sanguine de l enfant allaité =10% des conc sanguine maternelle sans effet indésirable rapporté Fluoxétine (Prozac ) : 3 à 10% de la DM via le lait avec des conc sanguine indétectable ou jusqu à 10% des conc sg maternelle. EI rapporté : irritabilité, colique AD tricyclique A éviter car demi-vie longue, risque d accumulation et/ou passage important Doxépine (Quitaxon ) Mirtazapine (Norset ) IMAO

28 Anxyolytiques Benzodiazépines : attention au demi-vie longue des ces médicaments avec risque de sédation, anorexie, perte de poids, dépression respiratoire et syndrome de sevrage Possible que sur très courte période Si nécessaire, privilégier oxazépam (Seresta ) car t1/2 courte et sans métabolites actifs. Hypnotiques Zopiclone (Imovane ) et zolpidem (Stilnox ) : environ 1% de la dose maternelle via le lait, sans EI rapporté. Dans tous les cas, surveillance rapprochée de l enfant

29 Antipsychotiques et thymorégulateurs Neuroleptiques Chlorpromazine (Largactil ), lévomépromazine (Nozinan ), halopéridol (Haldol ) : environ 3% de la dm via le lait, étude de suivie au long cours rassurante Sulpiride (Dogmatil ) : qq cas d allaitement décrit car stimule la lactation Lithium : passage très élevé, cas d intoxication rapporté Carbamazépine (Tégrétol ) : 2,5% de la dm via le lait mais surveillance étroite car qq cas d enfant allaité ayant des conc sg = la moitié des conc sg maternelle Acide valproïque (Depamide ) : passage faible mais à proscrire au vu des problèmes neuro-développementaux après exposition au long cours Lamotrigine (Lamictal ) : passage important et risque de toxicité cutanée et de perturbation du bilan hépatique Olanzapine (Zyprexa ) et risperidone (Risperdal ) : allaitement envisageable car passage considéré comme faible

30 Contraception Méthode de contraception de référence au cours de l allaitement : progestatif microdosé Microval, Milligynon, Cérazette Pas de répercussion sur production ou composition du lait Pas d effet sur la croissance de l enfant Concentrations de stéroïdes dans le lait sont sans signification clinique EI chez la mère : spotting, irrégularités, nausées, vertiges Stérilet possible Éviter les estrogènes car diminue la production de lait et risque de gynécomastie chez l enfant allaité

31 Anesthésie Anesthésiques locaux Lidocaine considérée comme sûr car t1/2 courte et peu de passage attendu Si lidocaine sur le sein, attendre 1H ou 2 et laver le mamelon à l eau avant la prochaine tétée Anesthésiques généraux Fentanyl, propofol (Diprivan) et halogénés à priori sans problème d autant plus que les molécules sont éliminées dans le délai nécessaire à la récupération maternelle

32 Drogues illicites et «agents environnementaux» Ni alcool, ni tabac, ni «drogues» Alcool : CI ou attendre au moins 2 heures avant de reprendre l allaitement Cannabis : le THC s accumule dans le lait, cas d irritabilité rapporté et de troubles du sommeil Nicotine : rapport M/P=3, en consommation excessive, diminue la quantité de lait, dérivés toxiques inhalés peuvent se concentrer dans le lait Cocaïne : passage dans le lait maternel. Vomissements, diarrhées, hyperexcitabilité, tachycardie, convulsions ont été signalés. Mise en danger de la relation mère-enfant Héroïne : sécrétée dans le lait en quantité suffisante pour générer une dépendance chez l enfant. Opiacé puissant : dépression respiratoire possible Caféine : avec prudence car passage dans le lait avec irritabilité possible et modification de la structure du sommeil.

33 Examens «radiologiques» Produits de contraste iodés pour scanner sont compatibles avec l allaitement car inertes, métabolisation rapide, peu ou pas absorbés par le tractus GI de l enfant allaité. Produits de contraste iodé pour IRM idem Données d exposition disponibles avec le Magnevist (dérivé de gadolinium) avec une dose relative < 0.01% Attention pour les radionucléides et isotopes Demi-vie très longue (iodine 123, 36H, gallium 67, 78H; Strontium89, 51 jours ) Privilégier le Tecnetium 99M si possible car nécessite que 6 à 12H d interruption) Il faut prévoir l examen, utiliser un tire-lait et congeler du lait pour quelques jours

34 Bibliothèque idéale T.W HALE : Medications and Mother s milk G Briggs Drugs in pregnancy and lactation Médicaments et grossesse : prescrire et évaluer le risque AP Jonville Elsevier e-lactancia.org lecrat.org Le guide de l allaitement maternel INPES Centre Régional de Pharmacovigilance pharmacovigilance@chu-grenoble.fr

35 Qui solliciter? Centre Régional de Pharmacovigilance En 2012 : 1644 questions 168 questions grossesse (10%) 54 questions allaitement (3.3%)

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