SESSION 4. Cancer colorectal métastatique : traitements médicaux. Modérateur : Pr. Philippe ROUGIER

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1 SESSION 4 Cancer colorectal métastatique : traitements médicaux Modérateur : Pr. Philippe ROUGIER

2 Traitements de 1 ère ligne : Métastases potentiellement résécables Dr. David MALKA

3 Traitements de 1 ère ligne : Métastases Non résécables Pr. Thierry ANDRÉ

4 Traitement de 1ère ligne : Métastases Non Resécables Thierry André Hôpital Saint-Antoine Paris, France

5 Traitement des patients avec mcrc est de plus en plus complexe Regorafenib FOLFOX Toxicités Taux de Réponse OS Evidence-based Bevacizumab Buts des traitements 4 ième ligne Cetuximab XELOX Options Prolonger Continuité des soins Seconde Choix ligne Complexités Survie Globale Aflibercept Progression-free surv FOLFOXIRI KRAS QoL Head-to-head FOLFIRI 1 ere ligne Patient selection PFS RAS Troisième l Panitumuma Non reséc

6 Durant ces 30 dernières années, les progrès thérapeutiques ont permis d améliorer la survie globale 30 Survie Globale Mediane Tournigand et al. JCO, 2004 Time (months) Chirurgie des métastases s 1990s 2000s 2010 BSC 5-FU Irinotecan Capecitabine Oxaliplatin Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Aflibercept Regorafenib

7 Deux premières questions Est ce que j ai besoin d un tumour shrinkage pour une éventuelle chirurgie des métastases? - D Malka nous a défini la conduite à tenir Est ce que le patient est âgé (supérieur à 70 ans) ou unfit? - J ai besoin des conseils de l onco-gériatre en sachant que l association fluoropyrimidines et bevacizumab est une bonne option 1

8 AVEX: Ph. III Sujets âgés en L1 CCRm Patients âgés ( 70 ans) CCRm non traité (n=280) R Capecitabine 1000 mg/m² x2/j jours 1 14, cycle de 21j Capecitabine 1000 mg/m² x2/j jours 1 14, cycle de 21j + Bevacizumab 7,5 mg/kg/3 semaines P P Critère principal : SSP Critères secondaires : taux de réponse, délai de réponse, durée de réponse, SG, tolérance Promoteur: Roche Cunningham D et al. J Clin Oncol 30: 2012 (abstr 337)

9 AVEX: Ph. III Résultat principal : SSP et SG (Pop. ITT) Probabilité SSP Capecitabine + xeloda Xeloda HR=0.53 (95% CI: ) p< mo 9.1 mo Probabilité SG HR=0.79 (95% CI: ) p = mo 20.7 mo Temps (mois)

10 ...mais avoir de nombreuses options thérapeutiques a augmenté la compléxité dans le choix du traitement à administrer en première ligne Options de Chimiotherapies Options de thérapie ciblées 1st line Triplet CT Doublet CT 5-FU Bevacizumab EGFR inhibitor 2nd line Doublet CT Irinotecan Bevacizumab EGFR inhibitor Quels facteurs peuvent aider à prendre une décision? Aflibercept 3rd line Doublet CT Irinotecan EGFR inhibitor monotherapy Regorafenib 4th line Regorafenib

11 Si tumeur non resécable en dehors des 2 cas évoqués (potentiellement resécable et sujet âgé) But principal augmenter la PFS et l OS Tolérance et qualité de vie : je réfléchis à la maintenance Les mutations de RAS Quel est l agressivité tumorale: PS, LDH 1 et Braf 1 Chibaudel B, et al. Simplified prognostic model in patients with oxaliplatin-based or irinotecan-based first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: a GERCOR study. Oncologist 2011;16:

12 Quelque soit la stratégie mon but est d avoir un traitement efficace au début, éventuellement avec doublet ou triplet mais sur une durée maximum de 6 cycles (durée pas trop longue pour en limiter la toxicité et ne pas perturber la qualité de vie) (TRAITEMENT d INDUCTION) Mais j ai besoin de traitement de maintenance efficace et pas trop toxique

13 Traitement de maintenance: Traitement vs Pause Strategy-failure free survival* 1 Tournigand C et al, J Clin Oncol. 2006;24: Chibaudel B, J Clin Oncol ;;27(34): ; 3 Etude Concept: Grotey A, ASCO Adams RA, et al; Lancet Oncol Jul;12(7): Koopman M et al., abstr. 3502, ASCO 2013

14 Traitement de Maintenance par Traitement A vs Traitement B étude TT Induction TT maintenance PFS /rando 1ere ligne p PFS à t0 maintenance p 1 Optimox1 FOLFOX 6 cycles FOLFOX LV5FU2 s Ns HR 1.06 NA - 2Macro XELOX-bev 4 cycles Bev XEL(OX)-bev ns HR 1,11 NA - 3 Nordic Kras WT FLOX cetux FLOX cetux 8 cycles FLOX cetux cetux 8,3 7,4 No p NA NA 4 DREAM CT-bev 6 ou 12 cycles Bev Bev + tarceva ,2 0,0088 HR 0,75 4,6 5,79 0,0096 HR 0,76 5 SAKK41/06 CT-bev 8 à 12 cycles Pause Bev 9,5 8,5 0,021 HR ,9 4,1 ns 0,74 1 Tournigand C et al, J Clin Oncol. 2006;24: Tabernero J et al., J Clin Oncol 2012; 3 Tornigand et al, ASCO Koopman, et al. ASCO Koeberle D et al.,, ASCO 2013

15 Traitement de Maintenance par Traitement A vs Traitement B Arreter oxali après 6 cycles 1 MACRO: chimio + bev à bev en monothérapie 2 Dream: bev + tarceva > à bevacizumab 3 CAIRO3: maintenance par bev et xeloda est > pause complète 4 SAKK41/06: n a pas réussi à démontrer que bev seul > pause complète (non-infériorité du bras observation non formellement démontrée, suggestion d un bénéfice (modéré) pour l entretien par bév 5 1 Tournigand C et al, J Clin Oncol Tabernero J et al., J Clin Oncol 2012; 3 Tournigand et al, ASCO Koopman, et al. ASCO Koeberle D et al, ASCO 2013

16 Traitement standard de maintenance après 3 à 6 mois de chimio d induction: Conclusion 1. Arrêter oxaliplatine après 6 cycles 2. Standard validé: bevacizumab fluoropyrimidines (Capecitabine ou LV5FU2 simplifié) 3. Bev seul semble mieux que pause mais pas de validation statistique (Etude de la FFCD et étude AIO en attente) 4. Cetux seul non validé pour Kras sauvage

17 Stratégie Regora Oxaliplatin 5-FU Oral 5-FU Avastin Aflibercept Cetuximab Panitumum Irinotecan "However beautiful the strategy, you should occasionally look at the results" Winston Churchill

18 Quelle evidence-based medecine pour 1ère ligne avec biothérapie : patient avec mcrc non resécable? Bevacizumab Aflibercept Cetuximab Panitumumab Regorafenib KRAS status Bevacizumab 1,2,3 Avec CPT11 et oxali based chemo Aflibercept Cetuximab 4,5 Avec FOLFIRI mais pas FOLFOX Panitumumab 6,7 Avec FOLFOX Regorafenib MT* WT* ++/+ ++/+ No 1L data ++ + ou ++ Pas de data 1L Bev est la seule biothérapie pou KRAS MT (CT à base oxali ou CPT11) OS benefit is the key consideration bevacizumab, cetuximab et panitumumab améliore OS dans KRAS WT avec chimio à base de CPT11 ou d oxali pour bev avec chimio à base de CPT11 pour cetux avec chimio à base d oxali pour panitumumab *Irinotecan-based/oxaliplatin-based; ++ OS benefit vs control; + PFS benefit vs control 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO Koopman, et al. ASCO 2013; 4. Van Cutsem, et al. JCO Heinemann, et al. ASCO 2013; 6. Douillard, et al. ASCO 2011; 7. Oliner, et al. ASCO 2013

19 FOLFIRINOX ± bev population sélectionnée (plus jeune, meilleur PS, plus de foie seul) dose de 5FU est double dans le bras FOLFIRINOX par rapport au bras standard Pose le problème du nombre de cycles En conclusion: intéressant pour population sélectionnée et si induction de 6 cycles Falcone A, et al, J Clin Oncol Falcone A et al. ASCO 2013

20 3 cas de figures à envisager 1. Patient est Kras sauvage et Braf sauvage 2. Patient est Kras muté et Braf sauvage 3. Patient est Kras sauvage et Braf muté

21 1 patient Kras sauvage et Braf sauvage en préferant irinotecan Patients avec mcrc et meta non resecable Kras wild-type First line Second line Third line Fourth line Bevacizumab + FOLFIRI PD1 Bevacizumab + FOLFOX PD2 Cetuximab/panitumumab ± irinotecan PD3 Regorafenib Cetuximab + FOLFIRI PD1 Bevacizumab + FOLFOX PD2 Regorafenib PD3 4 lignes de traitements effectives 3 lignes de traitements effectives

22 1. patient Kras sauvage et Braf sauvage en préferant oxaliplatine Patients avec mcrc et meta non resecable Kras wild-type First line Second line Third line Fourth line Bevacizumab + FOLFOX PD1 Bevacizumab (ou aflibercept) + FOLFIRI PD2 Cetuximab/panitumumab ± irinotecan PD3 Regorafenib Panitumumab + FOLFOX PD1 Bevacizumab (ou aflibercept) + FOLFIRI PD2 Regorafenib PD3 4 lignes de traitements effectives 3 lignes de traitements effectives

23 2. patient Kras muté et Braf sauvage Première ligne Bevacizumab + Chemo A* 1,2,3 PD Statégie TML Deuxième ligne Bevacizumab* + Chemo B* ǂ3 Aflibercept + FOLFIRI* Troisième ligne Regorafenib 4 *Clinical evidence suggests oxaliplatin or irinotecan-based chemotherapy; ǂ and if no significant bevacizumab-related toxicity; if PD is <3 months, therapy choice should be based on clinical judgement as evidence in this clinical setting is not yet established 1.Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO Bennouna, et al. Lancet Oncol Grothey, et al. Lancet 2012

24 3 Braf muté: FOLFIRINOX? TRIBE: bev + FOLFOXIRI > bev + FOLFIRI (PFS) Factor n HR p KRAS status MT WT BRAF status MT WT Experimental better Control better Falcone, et al. ASCO 2013

25 3 Braf muté: FOLFIRINOX? Données antérieures sur FOLFOXIRI + bev muté mcrc Phase II 1L FOLFOXIRI + bevacizumab dans mcrc 1 Phase II de FOLFOXIRI + bevacizumab dans mcrc 2 PFS estimate BRAF WT Median 13.1 months BRAF MT Median 12.8 months HR=0.89 (95% Cl ) BRAF MT Median 9.2 months (95% Cl ) Time (months) Time (months) 1. Masi et al. Lancet Oncol Salvatore et al. ASCO 2012

26 Et quoi de neuf après l ASCO 2013? Qu a-t-on appris?

27 Distribution des mutations sur les différents codons Kras et NRAS KRAS: Environ 42% des cancers du colo-rectaux sont muté KRAS Exon 2 Exon 3 Exon 4 Exon 5 85% 2% 13% Cosmic database NRAS: 8% des cancer du colon sont muté RAS Peters Clin Cancer Res 2013 Andre Ann Oncol Exon 2 Exon 3 Exon 4 Exon 5 42% 58% Cosmic database André T, Ann Oncol 2013 Peeters M, Clin Cancer Res 2013 Oliner, et al. ASCO 2013

28 Une meilleure selection est nécessaire pour les patients traités par Anticorps anti-egfr PRIME: FOLFOX ± panitumumab en première ligne Patient Kras sauvage sur exon 12 et 13 Mutations EXON 2 EXON 3 EXON KRAS (%) NA NRAS (%) Environ 17 % des patients non muté sur Kras sur exon 2 c est-à-dire Kras sauvage sont en fait muté pour RAS (exon 3 ou 4 de Kras ou exon 2 ou 3 de Nras) Dans le cancer colo-rectal, 50% des patients sont non muté sur RAS (Kras ou Nras) et 50% sont mutés sur RAS Les plateformes de biologie moléculaire devront déterminer à l avenir le statut RAS (KRAS et NRAS sur codon 2, 3 et 4) pour la prescription d un anticorps anti-egfr André T, Ann Oncol 2013 Peeters M, Clin Cancer Res 2013 Oliner, et al. ASCO 2013

29 Une meilleure selection est nécessaire pour les patients traités par Anticorps anti-egfr PRIME: FOLFOX ± panitumumab en première ligne WT KRAS exon 2 [test original] Panitumumab + FOLFOX4 (n=320) FOLFOX4 (n=321) HR; p-value Médiane OS (mois) ; MédianePFS (mois) ; 0.02 WT KRAS exon 2/MT other RAS [new test] Médiane OS (mois) ; MédianePFS (mois) ; WT RAS [new test] Médiane OS (mois) ; Médiane PFS (mois) ; MT RAS [new test] Médiane OS (mois) ; Médiane PFS (mois) ; Oliner, et al. ASCO 2013

30 Etude randomisée: (Survie Globale) 30 mos Bev + Irino Oxali Bev atki Cetux Panit erlot 8.4 m , 5 5 CRYSTAL BICC C PRIME HORIZON II PTK/ZK COIN NORDIC VII HORIZON III MACRO MACRO PTK/ZK HORIZON III HORIZON II COIN NORDIC VII CRYSTAL PRIME OPTIMOX2 DREAM 0 2 8, 5 FIRE 3 Time (months)

31 Etude randomisée: (Survie sans Progression) 12 mpfs Irino Oxali Bev atki Cetux Panit m CRYSTAL BICC C PRIME HORIZON II PTK/ZK COIN NORDIC VII HORIZON II MACRO MACRO PTK/ZK HORIZON III HORIZON II COIN NORDIC VII CRYSTAL PRIME OPTIMOX2 Time (months)

32 Prognostic value of early objective tumor response (EOTR) to 1 st line systemic therapy in metastatic colorectal cancer (mcrc) Individual patient data (IPD) meta-analysis of randomized trials from the ARCAD database 13,949 patients de 15 études EOTR (Réponse objective précoce) = CR or PR à 6, 8, et 12 semaines de la randomisation median OS est significativement plus longue pour patients avec réponse objective précoce, à 6, 8 et 12 semaines vs patients sans réponse objective précoce Sommeijer WS et Al, ASCO 2013

33 FIRE-3: phase III 1L bevacizumab + FOLFIRI vs cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI (n=295) mcrc non antérieurement traité KRAS WT mcrc (n=592) R Cetuximab + FOLFIRI (n=297) Phase III Primary endpoint: ORR Secondary endpoints: PFS, OS, time to failure of 1L therapy, deepness of response (% tumour shrinkage compared to baseline), secondary R0 resection rate, safety Heinemann, et al. ASCO 2013

34 FIRE-3: PFS est identique avec bevacizumab vs cetuximab avec chimio de type FOLFIRI 1.0 Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI PFS estimate Evenements, n/n (%) 250/297 (84.2) 242/295 (82.0) Mediane, mois HR (95% CI) p-value 1.06 ( ) p= Temps (mois) Pts at risk Heinemann, et al. ASCO 2013

35 FIRE-3: augmentation de la survie globale (objectif secondaire) est probablement en rapport avec ce qui se passe après la première ligne 1.0 Durée Mediane de traitement = 5 mois (avec les 3 agents) Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI Evenements, n/n (%) 158/297 (53.2) 185/295 (62.7) OS estimate Mediane PFS = 10.0 months Médiane, mois HR (95% CI) p-value 0.77 ( ) p= Time (months) Patients at risk Heinemann, et al. ASCO 2013

36 Etude de phase III STRATEGIC-1 GERCOR qui vient de débuter 1L* 2L 3L mcrc non antérieurement traité R Bevacizumab + oxaliplatinebased CT Bevacizumab + FOLFIRI Cetuximab (+ irinotecan) (n=474) Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFOX Primary endpoint: duration of disease control (DDC) for the planned strategy Secondary endpoints: OS, PFS, TFS, ORR, safety Sponsor: GERCOR *concept OPTIMOX (possibilité de reintroduuire)

37 Les choses à ne pas faire en première ligne 1.Faire plus que 6 cycles de chimiothérapie avec oxali (Optimox1) 2.Changer de traitement (passer à une deuxième ligne) alors que maladie ne progresse pas (evidence based) 3.Oublier de représenter dossier en RCP aux chirurgiens (evidence based) 4.Faire une chimio avec anticorps anti-egfr en 1 ère ligne avec FOLFOX si Ras muté (Kras exon 2,3 et 4 et NRAS, PRIME) 5.Associer Xeloda à cetuximab (étude COIN) 6.Associer bevacizumab et anti-corps anti-egfr à chimio (PACE et CAIRO)

38 Merci de votre attention

39 Traitements au-delà de la 1 ère ligne Pr. Antoine ADENIS

40 Metastatic colorectal cancer Beyond 1 st line progression Antoine ADENIS Centre Oscar Lambret, Catholic University, Lille, France Adenis-Montpellier 9/2013

41 Summary: The landscape of what could be done beyond 1st line progression is rather broad Treatment depends on what has been given 1st line Available strategies beyond 1st line include: chemo doublets: Folfox, Folfiri biologics bevacizumab (combined with CT), aflibercept (combined with folfiri), regorafenib antiher1 (if Kras wt): Cmab, Pmab (alone ou combined with CT) Prior maintenance? surgical strategy? Treatment depends on tumor biology or how patient presents ras status (..including beyond Kras) primary resected or not, peritoneal mets, pauci vs poly mets, massive liver mets, TTP Treatment depends on patient expectations, preexisting toxicities, PS, age comorbidities, perceived B/R ratio Treatment depends on doctors beliefs, knowledge, available guidelines, decision tree (ESMO) Treatment depends (sometimes) on regulation authorities and payers Adenis-Montpellier 9/2013

42 You think the previous slide is too busy??? Adenis-Montpellier 9/2013

43 Just take a look to that algorythm from ESMO Schmoll et al., Ann Oncol, 2012, 23, 2479 Adenis-Montpellier 9/2013

44 Whatever you give as chemo across the 2 first line of treatment, it works the same 1st line Tournigand C, JCO 2004 FOLFIRI (n=109) FOLFOX6 (n=111) ORR 56 % 54 % PFS1 8,5 mois 8,0 mois 2 nd line FOLFOX6 (n=81) FOLFIRI (n=69) ORR 15 % 4 % PFS2 4,2 mois 2,5 mois OS 21,5 mois 20,6 mois same survival underpowered study Different toxicity profiles Adenis-Montpellier 9/2013

45 Looking at the 2 nd line trials Without biologics in first line Adenis-Montpellier 9/2013

46 2 nd line treatments No previous biologics, but chemo failure N treatment OR (%) PFS (mo) HR OS (mo) HR ECOG Giantonio beva Folfox Folfox beva # # EPIC Sobrero * 648* Iri Iri Cmab # Peeters WT 303WT Folfiri Folfiri Pmab # * Undetermined Kras status # Statistically significant Giantonio B, J Clin Oncol 2007 Sobrero A, J Clin Oncol 2008 Peeters M, J Clin Oncol 2010 Adenis-Montpellier 9/2013

47 Looking at the 2 nd line trials With biologics as first line treatment Adenis-Montpellier 9/2013

48 2 nd line treatments After chemotherapy plus beva failure Study N Previous Beva Previous chemo treatment PFS OS TML ASCO % Folfox or folfiri Chemo switch plus beva vs chemo switch 5.7* * 9.8 BEBYP ESMO / % Folfox or folfiri Chemo switch plus beva vs chemo switch 6.8* 5 ns ns Velour ASCO % folfox Folfiri aflibercept # vs Folfiri Pbo Folfiri aflibercept vs Folfiri Pbo 6.9* * * Hecht ASCO WT 100% Folfox Folfiri plus beva vs Folfiri plus Pmab EAGLE ASCO / % Folfox Folfiri plus beva 5 vs Folfiri plus beva # whole population, including pts without previous beva Adenis-Montpellier 9/2013

49 Bevacizumab beyond progression (TML) BEV + CT* with lohp or Iri (n=820) at PD Chemo switch Chemo switch + beva Chemo switch Chemo switch + beva Tumor control 54% 68%* HR PFS 4.1 mo 5.7 mo 0.68* OS 9.8 mo 11.2 mo 0.81* * Any kind of irinotecan or lohp based chemo Arnold, ASCO 2012 Adenis-Montpellier 9/2013

50 Aflibercept beyond bevacizumab progression CT with lohp ±beva (n=820) at PD CT with iri + Pbo CT with iri + aflibercept Chemo with iri + placebo All pts Pts who got beva Chemo with iri + aflibercept All pts Pts who got beva All pts HR Pts with beva ORR 12.4% 8.4% 23.3% 11.7% na na PFS 4.7 mo 3.9 mo 6.9 mo 6.7 mo 0.76* 0.66* OS 9.8 mo 12.1 mo 11.2 mo 13.5 mo 0.82* 0.86 Allegra C, ASCO 2012 Adenis-Montpellier 9/2013

51 Bevacizumab or cetuximab beyond progression with Folfox beva, in Kras WT tumors (SPIRITT) Folfiri + Beva Folfiri + Pmab HR N OR (RECIST) 16 % 28 % PFS 9.2 m 7.7 m 1.01 OS (overall) 21.4 m 18 m 1.06 Hecht, ASCO GI 2013 Cohn, ASCO 2013 Adenis-Montpellier 9/2013

52 Looking at the 3rd and 4th line trials Adenis-Montpellier 9/2013

53 Randomized trials with biologics in 3 rd line Regimen / author n Median OS HR vs Pbo/BSC median PFS HR vs Pbo/BSC Pmab vs BSC, Amado JCO WT * Cmab vs BSC, Karapetis NEJM WT * * Cmab + brivanib (VEGFR tki) Vs Cmab + Pbo Siu ASCO2012 Perifosine (AKT inhib) Cape vs Pbo Capecitabine, Bendell ASCO WT 374 WT * *statistically significant HER1 antagonists are clearly active agent in that setting Most of the time combined with iri or iri/fu in clinical practice Adenis-Montpellier 9/2013 Adapted from Siena S, personal communication 2012

54 Regorafenib has no competitors when mcrc is refractory to all available treatments R 2:1 (n = 760) Regorafenib + BSC 160 mg/d p.o. 3 wks/4 Placebo + BSC p.o. 3 wks/4 Patients had to be refractory to FU, lohp, Iri, HER1 inh 73% got at least 3 lines of treatment Grothey A, et al., Lancet 2013 Adenis-Montpellier 9/2013

55 No competitors but weak options. without evidence based proof of efficacy. Rechallenge with EGFR inhibitors in Kras WT patients who got previous clinical benefit from EGFR inhibitors? Ref Santini, Ann Oncol 2012 Metges, ESMO 2012 Kobayashi ASCO GI 2013 Anti EGFR Cmab Pmab N - 39 pts with clinical benefit with previous Cmab - 48/106 pts with clinical benefit with previous Cmab - 58/106 pts without clinical benefit with previous Cmab PR+S D Clinical benefit PFS % 6.6 m % 14% Pmab - 44 pts refractory to Cmab % 2.8 m - - Adenis-Montpellier 9/2013

56 Quelques propositions d arbitrages entre antiangiogéniques et antiher1, après échec d une première ligne métastatique Adenis-Montpellier 9/2013

57 Let us focus on patients who failed folfox±bevacizumab Adenis-Montpellier 9/2013 ESMO guidelines Schmoll, Ann Oncol, 2012

58 Antiangiogenics or HER1 antagonists beyond progression with Folfox only undirect comparaisons N treatment OR (%) PFS (mo) HR OS (mo) HR EPIC Sobrero Iri Iri Cmab # Peeters 2010 (16% previously exposed to beva) 294 WT 303 WT Folfiri Folfiri Pmab # van Cutsem 2012 (pts not previously exposed to beva) Folfiri Folfiri Aflibercept # # A significant PFS benefit is found with either Pmab or aflibercept based treatments Adenis-Montpellier 9/2013

59 Antiangiogenics or HER1 antagonists beyond progression with Folfox+bevacizumab undirect comparaisons (but SPIRITT study) N treatment PFS (mo) HR OS (mo) HR Peeters 2010 (16% previously exposed to beva) 294 WT 303 WT Folfiri Folfiri Pmab # Cohn, 2013 SPIRITT Folfiri Cmab Folfiri beva ns ns Allegra 2012 Velour (subgroup analysis) Folfiri Folfiri Aflibercept # # Tamagawa, 2013 EAGLE Folfiri plus beva 5 Folfiri plus beva ns na na na Österlundt 2012 TML (subgroup analysis) FU/iri FU/iri beva # # Across different studies, all experimental arms (but the SPIRITT trial) look the same (same range) regarding median PFS. Adenis-Montpellier 9/2013

60 Bevacizumab or cetuximab beyond progression with Folfoxbeva, in Kras WT tumors (SPIRITT) Folfiri + Beva Folfiri + Pmab HR N OR (RECIST) 16 % 28 % SSP 9.2 m 7.7 m 1.01 OS (overall) 21.4 m 18 m 1.06 Hecht, ASCO GI 2013 Cohn, ASCO 2013 Adenis-Montpellier 9/2013

61 Antiangiogenics or HER1 antagonists beyond progression with folfox±bevacizumab Pros/cons HER1 antagonists 1 R phase 3, positive on its primary objective (PFS=5.9) Effective in Kras WT tumors, only Weak evidence of efficacy in pts progressing after beva (19%) Pros/cons antiangiogenics 2 R phase III studies, positive on their primary objective (OS) Consistent PFS , across studies Whatever Kras status is Better evidence of efficacy in the subgroup of pts previously treated with beva (30 100% of the pts) No impact on blood pressure and risk of DVT (may be usefull), but rashes+++ May be usefull (unproven) in early PD (< 3mois) (<10% of the pts?) with beva 1st line, when clinician want to switch both chemo & biologic? Still actives in latter lines setting Adenis-Montpellier 9/2013 Need (in particular) controlled BP No acne like syndrom Less evidence of efficacy in latter lines, as compared to antiher1

62 How can we help our patients? Moving from global data to personalized treatment ESMO guidelines Schmoll, Ann Oncol, 2012? 1 patient among many others Adenis-Montpellier 9/2013

63 Beyond first line PD How to choose (for your/our patient)? Beside efficacy (and availability), you have to deal with : the amount of benefit you would provide (HR > ?) AEs, contrindication (severe HTA, ) costs / cost saving Patient expectations Better targeting? Super RAS genotyping Gene expression profiling (class specific or drug specific?) SNP genotyping: VEGFA, VEGFR1 2, HIF2a, EPAS1, EGLN1, CXCR2 Cellular markers: Microvessel density, Circulating endothelial cells, Circulating tumor cells Plasma markers Ligands: VEGFA, PlGF, ANG2. Soluble Receptors: VEGFR, Tie2 Imaging : DCE MRI, FDG PET/CT, DCE US Lambrechts D, et al. JCO 2013 Adenis-Montpellier 9/2013

64 CONFERENCE SIRIC MONTPELLIER-CANCER : L AN I Pr. Marc YCHOU

65 SIRIC Montpellier Cancer L AN I Pr. Marc YCHOU 10éme CFOD Montpellier Corum

66 Enjeux du programme de labellisation SIRIC Les SIRIC constituent une nouvelle étape dans la structuration de la recherche pluridisciplinaire permettant un saut qualitatif et quantitatif. Les SIRIC doivent permettre de réaliser les conditions de l optimisation de la recherche translationnelle dans le temps et dans l espace : dans l organisation de la recherche dans la production de connaissances intégrant les questions pluridisciplinaires dans le transfert de l innovation vers les pratiques et l organisation des soins dans la diffusion des acquisitions nouvelles à l ensemble des bénéficiaires potentiels. Notion de sites pour répondre r à l enchaînementnement Organisation production production transfert diffusion 130

67 8 SIRIC to manage and lead integrated pluridisciplinary Cancer Research The SIRIC programme Integration of medical, scientific and societal research Joint and collaborative programs 8 SIRIC, 59M funding: INCa Health ministry INSERM for AVIESAN Ongoing networking of the SIRIC

68 Montpellier Cancer Initiative Clustering all SIRIC players IRCM CRLC Epidaure IGMM CRBM IGH CHU ADV CHU Lapeyr IGF CHU Balmes CHU Chauliac CHU St Eloi IRB Epsylon 0 2 km 132

69 SIRIC Montpellier Cancer All components to translate world-class cancer research into comprehensive care Basic Research Translationa l Research Social Sciences Clinical Research 133

70 A MULTIDISCIPLINARY CLINICAL EXPERTISE For every type of tumor 12,000 patients treated per year Advanced surgery Cancer Imaging platform Therapeutic education Innovative approach for radiotherapy Oncogenetics platform Pathology and Biology Labs Molecular genetics platform SHARED SKILLS and STATE OF THE ART TECHNOLOGY 134

71 CLINICAL AND TRANSLATIONAL RESEARCH Achievements and potentials (1) One of the 16 INCa Early Phase CT Centers To design, sponsor and conduct innovative CT One of the 10 Oncology CR Centers Recognition of the quality of clinical investigations CRLC CHU 1,500 patients enrolled in clinical trials each year One of the 11 INCa Data Processing Centers Methodology and analysis in clinical & translational research Regional Clinical Research Platform Logistical support in oncology research Mobile Clinical Research Team To boost recruitment in clinical trials 135

72 BASIC BIOLOGY and APPLIED RESEARCH FORCES A network of strong biomedical research institutes (2) Montpellier Cancer Research Institute Molecular targets and cancer therapeutics Montpellier Institute of Molecular Genetics Macromolecular Biochemistry Research Center Basic cellular and molecular mechanisms IRCM IGMM IGH CRLC CHU CRBM IGF IRB Institute of Functional Genomics Institute of Human Genetics Genetics, epigenetics, cell signaling and structural biology Institute for Research in Biotherapy Innovative cell and biological therapies 136

73 BASIC RESEARCH 12 cutting edge technology platforms Biocomputing, IMGT Structural Biology Small Animal Imaging DNA Combing Animal facilities Montpellier GenomiX MGX Pharmacology Recombinant protein production Histology & Genotyping RIO Imaging Proteomics Vectorology 137

74 PSYCHO SOCIAL SCIENCES RESEARCH From cancer prevention to patient s rehabilitation Cancer Prevention through Health Education Communication and Education Sciences : Theories of learning and Mechanisms of changing behavior Preventive interventions and Patient Education Epidaure / Cancer center Epsylon /University A highly original psycho social sciences initiative in oncology Nutritional counseling Physical activity Psychol sociological support Help to control health inequalities Non pharmacological care and rehabilitation programs 138

75 SIRIC Montpellier Cancer Integrated Research Programs

76 Integrated research. A reality Breast Colorectal GU Lung Hematology Brain Radiobiology Biology of resistance Molecular prognosis and diagnosis Psycho Social sciences 140

77 Management of colorectal cancer: from improvement of current treatments to therapeutic innovation Eric ASSENAT, Philippe JAY

78 WP1: Better understanding early phases of tumorigenesis to better prevent the disease From mouse models to clinical collection: a collection of early human lesions, available to the SIRIC scientific community 142 Key factors of senescence bypass? Genetic and epigenetic determinants? Adenoma Normal tissue Early dissemination of tumor cells: Circulating DNA : marker? New actors of the Wnt pathways? Impact of progastrin on the early neoplastic transformation

79 143 WP2: Individualizing multimodal treatment of non metastatic rectal cancer Potential biomarkers: SNP, CtDNA, mirna, gene clusters Imaging analysis Tumor response evaluation V=76cc Rectal cancer V=13cc Non metastatic rectal tumor bank Ongoing multicenter GRECCAR 4 trial Clinical practice VA and University Hospital

80 144 WP3: Improved and tailored treatment of metastatic colorectal cancer Before treatment carcinoma Genomic signature Tumor biomarkers (BIOCOLON program) After FOLFIRINOX circulating tumor cells Predictive value? Tumorigenic potential? Liver metastases: New combinations Novel targets: progastrin, DDR1 metastasis Peritoneal carcinomatosis: cytoreductive surgery with HIPEC IMS study of intratumoral drug distribution and metabolism

81 Personalized RADIOBIOLOGY applied to oncology David AZRIA, André PELEGRIN

82 Personalized RADIOBIOLOGY applied to oncology The «TARGET AND PROTECT» project 146

83 Radiation-induced fibrosis and telangiectasia Good cosmetic result

84 Side-effects and radiotherapy Early reactions, which are reversible and generally benign (e.g.: mucositis, skin erythema, etc.) Late toxicity, which develops later (months, years). Most of the time, they are irreversible and serious (e.g.: necrosis, myelitis, fibrosis, xerostomia, etc.)

85 Lymphocyte apoptosis assay Blood sample RT Separation of different lymphocytes Flow cytometric assessment of radiationinduced CD8 T-lymphocyte apoptosis (48 h)

86 Lymphocyte apoptosis assay Low lymphocyte apoptosis = increased late side effects Low apoptotic response ( 16%) p < Intermediate apoptotic response (16-24%) High apoptotic response (>24%) Cumulative incidence of grade 2 or more late side effects according to radiation-induced CD8 T-lymphocyte apoptosis in 399 patients Ozsahin et al, Clin Cancer Res 2005

87 Treatment failure program Bernard KLEIN, Charles THEILLET

88 Aiming at the creation of preclinical tools SURGERY patient sample Ex-vivo culture P0 X3 P1 X3 P2 X3 histology P3 X3 DMSO Further passages and amplification Frozen DMSO stocks N2 Cell Culture

89 Our PDX program Started june 2008 Variable take rate Variable growth Grafted in march 2011: 202 patient specimens

90 Perfect conservation of histological characteristics O2781 mucinous Ov Ca O2815 Ovarian Carcinosarcoma B3925 Basal Breast Cancer Primitive PDX

91 Breast PDXs are exact representations of the tumor of origin Perfect conservation of genomic features CGH transcriptome

92 Psycho Social interventions A comprehensive approach to cope with cancer Florence COUSSON GELIE, Grégory NINOT

93 Programme SHS - Pr F. Cousson-Gélie Pr G. Ninot Prise de décision sur des sujets à risque de développer un cancer Femmes indemnes porteuses d une mutation BRCA1/2 Hommes avec biopsie positive de la prostate Etude de la variabilité des choix thérapeutiques et de leurs conséquences sur le plan individuel et familial Développement et validation d outils d éducation thérapeutique en nutrition - Dr A. Stoebner et Dr P. Senesse Amélioration de la qualité des soins et des liens villehôpital 157

94 Programme SHS - Pr F. Cousson-Gélie Pr G. Ninot Etude en population des pts atteints de métas cérébrales Dr Luc Bauchet Etude nationale: recensement des patients ayant une étude histologique de métas cérébrales Etude pilote régionale Chirurgie et radiochirurgie Analyse de la qualité de vie Evaluation des répercutions neuropsychologiques 158

95 Instances et organisation 159

96 Le SIRIC Montpellier Cancer 7 membres fondateurs 2 établissements hospitaliers 6 instituts de recherche en Biologie 2 centres de recherche en SHS 4 thématiques de recherche Budget: 7,5 M sur 5 ans 160

97 Conseil Scientifique International Conseil de Gestion Directeur M. Ychou Secrétaire Générale V. Guillaumon Assistante G. Dusacq Affaires financières JP Bleuse Consultant Valorisation B. Pau Conseil Scientifique de Pilotage Groupe de Travail Partenariats Groupe de Travail Communication Groupe de Travail Valorisation Groupe de travail Formation Programme Cancer Colorectal E. Assenat P. Jay Programme Radiobiologie D. Azria A. Pèlegrin Programme Résistance au Traitement B. Klein C. Theillet Programme Sciences Humaines et Sociales F. Cousson Gélie G. Ninot

98 Bilan à 6 mois

99 Répartition des plateformes labellisées par l INCa Molecular Genetics centres