Corticoïdes et Muscle

Transcription

1 Corticoïdes et Muscle rofesseur ierre Kaminsky Médecine Interne orientée vers les Maladies Orphelines et Systémiques Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme et Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires CHU de Nancy Hôpitaux de Brabois Tour Drouet

2 Muscle et hypercorticisme

3 Généralités 1932 : Cushing H. The basophil adenomas of the pituitary body and teir clinical manifestations. Johns Hopkins Med J 1932:50:13795 Description de patients avec faiblesse et atrophie musculaires proximales Description similaire chez des patients traités par glucocorticoïdes amyotrophie dans les états d élévation du cortisol Sepsis, cachexie, jeûne, insulinopénie (en des effets des cytokines, de la dénutrition, de l alitement )

4 Tableau clinique plus complexe = syndrome de Cushing Obésité faciotronculaire Facies lunaire Capitonnage graisseux suprascapulaire Fragilité cutanée et vasculaire Ostéoporose Myopathie atrophique proximale Généralités

5 Myopathie cortisonique Clinique Myopathie initialement proximale Début insidieux Membres inférieurs > membres supérieurs Muscles d innervation bulbaire épargnés Sphincters épargnés Atteinte des muscles respiratoires Myalgies fréquentes Enzymes musculaires CK, LDH, ASAT : généralement normales

6 Myopathie cortisonique EMG : Myogène as d activité d insertion Imagerie : atrophie globale

7 Myopathie cortisonique Atrophie des fibres musculaires de type II Fibres «glycolytiques» Fibres «rapides» («fasttwich fibres») En électronique : agrégation et vacuolisation mitochondriales

8 Myopathie cortisonique Survenue de l atrophie : larges variations interindividuelles dans les doses dans la durée Mais : as avant 4 semaines de traitement de la corticothérapie Myopathie plus fréquente avec les dérivés corticoïdes fluorés : Trimacinolone Betaméthasone Dexamethasone Myopathie peut régresser à l arrêt des GC diminution des doses quotidiennes switch vers des GC non fluorés

9 Mécanismes physiopathogéniques Double mécanisme : Diminution de la synthèse protéique Augmentation du catabolisme protéique

10 Synthèse protéique

11 Milieu extracellulaire Incorporation des acides aminés Transporteur des AA Acides aminés Cytoplasme noyau ARNm

12 Milieu extracellulaire Incorporation des acides aminés Transporteur des AA Cytoplasme Acides aminés noyau ARNm Synthèse des protéines

13 Milieu extracellulaire Incorporation des acides aminés Transporteur des AA Cytoplasme ATF4 Acides aminés noyau ARNm Synthèse des protéines

14 Milieu extracellulaire Machinerie cellulaire du contrôle de la synthèse protéiques Transporteur des AA Cytoplasme ATF4 Acides aminés 4EB1 p 70 S6kinase noyau ARNm eif4e S6 Synthèse des protéines

15 IGFI Voie d activation de la synthèse protéique Transporteur des AA IGFR ATF4 Acides aminés noyau ARNm Synthèse des protéines

16 IGFI Activation de l akt/kb Transporteur des AA Akt/KB IGFR ATF4 p85 p110 I3kinase Acides aminés noyau ARNm Synthèse des protéines

17 IGFI Activation de mtor Transporteur des AA Akt/KB IGFR p85 p110 I3kinase mtor Acides aminés ATF4 noyau ARNm Synthèse des protéines

18 IGFI Contrôle de mtor Transporteur des AA IGFR p85 p110 Akt/KB I3kinase REDD1 mtor Acides aminés ATF4 noyau ARNm Synthèse des protéines

19 IGFI Activation de la voie S6 Transporteur des AA IGFR p85 p110 Akt/KB I3kinase REDD1 mtor 4EB1 p 70 S6kinase Acides aminés ATF4 noyau ARNm eif4e S6 Synthèse des protéines

20 Gc IGFI Action des glucocorticoïdes Transporteur des AA Akt/KB GR GR IGFR p85 p110 I3kinase REDD1 mtor 4EB1 p 70 S6kinase Acides aminés ATF4 noyau ARNm eif4e S6 Synthèse des protéines

21 Gc IGFI Action des glucocorticoïdes D après : Schakman O J Endocrinol 2008;197:110 Transporteur des AA Akt/KB GR GR IGFR p85 p110 I3kinase REDD1 mtor 4EB1 p 70 S6kinase Acides aminés ATF4 noyau ARNm eif4e S6 Synthèse des protéines

22 our résumer Inhibition de la synthèse protéique incorporation des AA dans la cellule action des hormones anabolisantes Insuline, IGF1 de l action de certains acides aminés (leucine) sur la phosphorylation De la eif4ebinding protein 1 (4EB1) Et de la p70 ribosomal protein S6 kinase (p70s6k) Rôle clé dans l activation nucléaire initiale de la translation des ARNm myogénine et MyoD Facteurs de transcripton pour différentiation des cellules satellites en fibres musculaires

23 Gc IGFI Dégradation des protéines Akt/KB IGFR GR p85 p110 I3kinase GR noyau ARNm

24 Gc IGFI Dégradation des protéines Akt/KB IGFR GR GR p85 p110 I3kinase FOXO protéasome GSK 3β noyau ARNm Catabolisme des protéines

25 Gc IGFI Dégradation des protéines D après : Schakman O J Endocrinol 2008;197:110 Akt/KB IGFR GR GR p85 p110 I3kinase Gc FOXO protéasome GSK 3β Gc noyau ARNm Catabolisme des protéines

26 our résumer : = Activation de systèmes protéolytiques cellulaires majeurs Système US : ubiquitin proteasome system Système lysosomal (cathepsines) Système calciumdépendent (calpaines). Ces systèmes sont responsables : De la conjugaison de l ubiquitine avec la protéine à dégrader De la dégradation protéique par le protéasome ubiquitination des protéines activité protéolytique du protéasome Calpaines interviennent préalablement dans la dissociation myosineactine permettant l action du protéasome

27 Action sur la différentiation myoblastique

28 Différentiation cellulaire Cellule satellite activation myoblastes

29 Différentiation cellulaire Cellule satellite activation myoblastes prolifération différentiation Fibres musculaires matures

30 Différentiation cellulaire Cellule satellite activation myoblastes prolifération différentiation Fibres musculaires matures protéolyse Synthèse protéique

31 Contrôle Myostatine Cellule satellite activation myoblastes prolifération différentiation IGF1 Fibres musculaires matures protéolyse Synthèse protéique

32 GC Myostatine Cellule satellite activation myoblastes IGF1 prolifération différentiation Fibres musculaires matures protéolyse Synthèse protéique

33 Et en pratique

34 Cas particulier des myopathies inflammatoires traitées par glucocorticoïdes roblème du patient qui s aggrave sous traitement : * responsabilité de la maladie? * responsabilité du traitement? Clinique : quasi identique (amyotrophie, myalgie) EMG Myopathie cortisonique myogène Myopathie inflammatoire myogène, rarement activité de repos CK normales augmentées IRM Atrophie globale as de signe inflammatoire Atrophie ± sélective signes inflammatoires

35 Myopathie cortisonique : que faire? révention Epargne cortisonique Dose minimale efficace Diminution des doses dès que possible Adjonction d un immunosuppresseur si corticodépendance Eviter les corticoïdes fluorés Activité physique mais limitée dans certaines pathologies (myasthénie, polymyosite, rhumatisme inflammatoire ) Traitements Médicaments???? Créatine? Glutamine? GH? Rééducation révention des chutes Supplémentation vitaminocalcique Efficacité expérimentale mais effets secondaires

36 our conclure 1. Attention aux corticothérapies prolongées 2. révention par l exercice physique 3. Epargne cortisonique 4. Traitement : a. Epargne cortisonique b. Rééducation 5. Ne pas oublier les traitements adjuvants (vitaminocalciques)