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1 l François Jehl l Monique Chomarat l Jacques tankovic l Alain GÉrard l Éditions biomérieux l octobre 2012

2 LES AUTEURS l e s a u t e u r s «Les auteurs remercient chaleureusement Madame Michèle Weber, pour sa collaboration très précieuse aux éditions précédentes qui ont considérablement bénéficié de ses compétences et de sa grande connaissance des antibiotiques. Ils lui souhaitent beaucoup de plaisir dans ses occupations nouvelles.» Dr François JEHL MCU-PH Laboratoire de bactériologie Hôpitaux Universitaires de Strasbourg - Faculté de Médecine 1-3, rue Koeberlé STRASBOURG Téléphone : (faculté) / (hôpital) Dr Monique CHOMARAT MCU-PH Centre Hospitalier Lyon-Sud Centre de Biologie Sud Laboratoire de bactériologie PIERRE-BENITE Téléphone : Dr Jacques TANKOVIC MCU-PH CHU Saint-Antoine Service de bactériologie virologie 184, rue du Faubourg Saint-Antoine PARIS Téléphone : Pr Alain GERARD PU-PH CHU Nancy-Brabois - Hôpital d adultes Service de réanimation médicale Institut Louis Mathieu VANDOEUVRE LES NANCY Téléphone :

3 P R É F A C E S PREMIÈRE ÉDITION DEUXIÈME ÉDITION Ce livre a pour but de faire comprendre les interrelations antibiotiques et bactéries au travers des mécanismes d action et de résistance tout en restant pratique et didactique. Le lecteur y trouvera tous les éléments de base et les définitions essentielles dont il a besoin pour lire et interpréter les antibiogrammes. La simplicité de cet ouvrage n exclut pas la rigueur nécessaire au bon usage des antibiotiques et les quelques exemples cliniques choisis sont de bonnes illustrations de stratégies thérapeutiques qui peuvent se présenter tous les jours en clinique hospitalière. C est pourquoi les microbiologistes autant que les médecins praticiens, qui se posent des questions sur le traitement des principales infections bactériennes communautaires et nosocomiales, pourront, après avoir compris les bases de la susceptibilité et de la résistance aux antibiotiques, puiser dans cet ouvrage des indications pratiques pour l utilisation des antibiotiques et les posologies auxquelles ils doivent être utilisés. Si chacun d entre nous savait déjà tout ce qui est écrit dans ce livre, je pense que nous serions de très bons microbiologistes et des thérapeutes avertis. PROFESSEUR LAURENT GUTMANN Décembre 2000 L infection est une entité bien particulière dans le monde médical : c est le seul domaine qui met en jeu la relation entre deux êtres vivants doués d une autonomie et d une vie propre : l hôte (humain pour ce qui nous préoccupe) et l agent pathogène. L un et l autre peuvent évoluer, se défendre contre les agressions, acquérir de l information venant de ses voisins et donc s adapter à un environnement. L évolution de bactéries vers la résistance aux antibiotiques n est que le résultat de cette adaptation bactérienne. Pour être efficace dans le traitement des infections il faut donc comprendre l homme, mais aussi comprendre l agent pathogène. C est pourquoi un ouvrage tel que «De l antibiogramme à la prescription» est indispensable : il nous permet d appréhender les bactéries, avec leurs mécanismes évolutifs, et identifier les solutions thérapeutiques. Il s agit bien entendu de mécanismes extrêmement complexes, mais leurs auteurs ont parfaitement identifié leur message. Ils ont fait leur le principe qui veut que ce qui se conçoit clairement s énonce simplement. Cet ouvrage est en effet extrêmement didactique, illustré par la «vraie vie» (des cas cliniques) qui remet constamment en avant l objectif final : traiter l homme avec le plus de chances possibles de réussite. Ce livre sera un outil souvent utilisé par tous ceux, biologistes et cliniciens, qui ont en charge le traitement des infections. PROFESSEUR JEAN-PAUL STAHL Mai

4 P R É F A C E S TROISIÈME ÉDITION Voici un ouvrage dont la lecture bénéficiera à tous ceux, biologistes ou cliniciens, qui sont impliqués dans la prise en charge de patients infectés. En effet, il se veut pratique, complet et fournit une série de cas cliniques. La classification des antibiotiques est présentée avec clarté et permet de comprendre leur usage en clinique par leur mécanisme d action, leurs caractéristiques pharmacologiques et leur spectre d activité. Toutes ces données sont utiles pour le clinicien. Il compte sur le laboratoire de microbiologie pour confirmer la présence d une infection et connaître l identité du/des microorganismes en cause. Les profils de susceptibilité ou antibiogrammes l intéressent au plus haut point de façon à pouvoir réduire le spectre de l antibiothérapie empirique de manière rationnelle. Au cours des chapitres de ce livre, les principaux mécanismes de résistance des bactéries sont également présentés de manière détaillée. Ce sont des données importantes pour la communauté hospitalière et pour la santé publique en général car veiller à diminuer la pression de sélection des bactéries multi-résistantes est une priorité à l heure actuelle. Après cette lecture, chacun aura appris à mieux connaître la spécificité de ses partenaires dans le volet diagnostique ou thérapeutique et cet éclairage rendra encore plus intéressant le domaine de l infectiologie et de ses branches maîtresses que sont la microbiologie et les maladies infectieuses. PROFESSEUR JACQUES SCHRENZEL Octobre 2012 «La résistance bactérienne aux antibiotiques a été reconnue par l Organisation Mondiale de la Santé comme une menace majeure pour la santé publique et sa propagation pourrait changer la médecine dans les prochaines années. Induite par l utilisation massive et incontrôlée des antibiotiques en santé humaine, comme en santé animale, ce phénomène a pris des proportions alarmantes. Fidèle à sa mission de santé publique, biomérieux s est engagée depuis de nombreuses années dans la lutte contre la résistance bactérienne et les maladies nosocomiales par le développement de solutions de diagnostic dédiées et des actions de sensibilisation et de formation. Nous sommes heureux de soutenir la réalisation de cet ouvrage qui, nous l espérons, renforcera les collaborations étroites engagées avec les cliniciens et les microbiologistes du monde entier pour résoudre ce problème.» ALEXANDRE MÉRIEUX Directeur de l Unité Microbiologie - biomérieux Sur l ensemble de la planète, les maladies infectieuses sont toujours responsables d un taux très important de mortalité et de morbidité. Alors que les agents anti-infectieux jouent un rôle essentiel dans la lutte contre ce fléau universel, la résistance antimicrobienne est en rapide progression, avec en parallèle une pénurie de nouveaux agents thérapeutiques. Vaccins et autres approches alternatives anti-infectieuses ne peuvent pas encore remplacer le traitement antibiotique classique, d où notre dépendance, pour les années à venir, à l arsenal d antibiotiques actuel. La seule façon de préserver cette richesse thérapeutique est d en assurer une application prudente et bien contrôlée. Afin de réaliser cela, il y a un besoin mondial d éducation des professionnels qui prescrivent les antibiotiques. «De l Antibiogramme à la Prescription» est une bonne ressource pour promouvoir cette éducation. L ouvrage permet de comprendre les bases du traitement antibiotique, ses mécanismes et risques d échec ainsi que les conséquences d un mauvais traitement. L élément principal sur la résistance antimicrobienne des bactéries est abordé avec précision. Cette information est indispensable dans la formation des jeunes médecins, surtout ceux qui ne se spécialiseront pas dans les disciplines des maladies infectieuses. En outre, l information est aussi essentielle pour la «formation continue» de tous les professionnels de la santé. Beaucoup d hôpitaux équipent leurs médecins avec des tableaux appropriés et des protocoles guidant le traitement antimicrobien, souvent en consultation avec les professionnels des maladies infectieuses. Les travaux de François Jehl, Monique Chomarat, Jacques Tankovic et Alain Gérard peuvent fournir un soutien important à ces initiatives locales. A une époque où nous sommes confrontés à une menace continuelle des agents infectieux, il est essentiel de connaître de manière factuelle les agents de guérison à utiliser pour chaque type de patients et ceci dans le cadre de conditions cliniques aussi spécifiques que diverses. Les auteurs méritent des éloges, non seulement pour toutes les informations détaillées, présentées sous forme de tableaux, mais encore plus pour souligner l importance d adopter une approche holistique : c est la combinaison de la sensibilité de l hôte à l infection, les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et les antibiogrammes des micro-organismes causant l infection qui définissent au final l efficacité thérapeutique. Il n y a que des traitements efficaces qui, en fin de compte, vont pouvoir prolonger l efficacité des antibiotiques que nous avons actuellement à notre disposition. PROFESSEUR ALEX VAN BELKUM Octobre

5 S O M M A I R E AUTEURS FRANÇOIS JEHL MONIQUE CHOMARAT JACQUES TANKOVIC ALAIN GÉRARD 1 Les antibiotiques : classification, spectre et mécanismes d action INTRODUCTION CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES LES ANTIBIOTIQUES ACTIFS SUR LA PAROI BACTÉRIENNE Rappels sur la structure des enveloppes bactériennes Mécanismes d action des ß-lactamines Mécanismes d action des glycopeptides Mécanisme d action de la fosfomycine LES ANTIBIOTIQUES ACTIFS SUR LA MEMBRANE CYTOPLASMIQUE Mécanisme d action de la daptomycine Mécanisme d action des polymyxines : colistine, polymyxine B LES ANTIBIOTIQUES ACTIFS SUR LA SYNTHÈSE DES PROTÉINES OU DES ACIDES NUCLÉIQUES Mécanismes d action des aminosides Mécanismes d action des quinolones Mécanismes d action du groupe macrolides - lincosamides - streptogramines - kétolides (MLSK) Mécanismes d action des autres antibiotiques LES ANTIBIOTIQUES ANTITUBERCULEUX Les molécules antituberculeuses Les molécules antimycobactéries atypiques Mécanismes d action des antituberculeux Mécanismes de résistance des mycobactéries Épidémiologie La résistance des bactéries aux antibiotiques GÉNÉRALITÉS LES MÉCANISMES DE RÉSISTANCE ACQUISE LES MÉCANISMES DE RÉSISTANCE PAR GRANDES FAMILLES D ANTIBIOTIQUES Résistance aux ß-lactamines Résistance aux aminosides Résistance aux quinolones Résistance aux glycopeptides Résistance aux macrolides, lincosamides et streptogramines (MLS) Résistance aux autres antibiotiques Mécanismes de résistance chez les bactéries à Gram positif RÉSISTANCE ACQUISE CHEZ STAPHYLOCOCCUS AUREUS Résistance aux ß-lactamines Résistance aux aminosides par modification enzymatique Résistance aux fluoroquinolones Résistance aux macrolides, lincosamides, streptogramines et kétolides Résistance aux glycopeptides Résistance à la daptomycine Résistance au linézolide Résistance à la rifampicine Résistance à l acide fusidique Résistance aux tétracyclines Résistance au triméthoprime-sulfaméthoxazole Résistance à la fosfomycine LE PNEUMOCOQUE ET LES STREPTOCOQUES Résistance aux ß-lactamines Résistance aux fluoroquinolones Résistance aux macrolides, lincosamides, streptogramines et kétolides Résistance au triméthoprime-sulfaméthoxazole Épidémiologie

6 LES ENTÉROCOQUES Résistance aux ß-lactamines Résistance aux aminosides Résistance aux MLS Résistance au linézolide Résistance aux glycopeptides Résistance à la daptomycine Résistance au triméthoprime-sulfaméthoxazole Épidémiologie L antibiogramme des bactéries anaérobies QUELQUES RAPPELS SUR LES BACTÉRIES ANAÉROBIES DES BACTÉRIES ANAÉROBIES Préparation de l inoculum L antibiogramme Les résistances naturelles Quels antibiotiques tester? Considérations particulières par genre ou espèce Mécanismes de résistance chez les bactéries à Gram négatif ENTÉROBACTÉRIES Résistance aux ß-lactamines par production de ß-lactamases Résistance aux ß-lactamines par défaut d accumulation Phénotypes de résistance des entérobactéries aux ß-lactamines Résistance aux aminosides Résistance aux quinolones PSEUDOMONAS AERUGINOSA Résistance aux ß-lactamines Résistance aux aminosides Résistance aux fluoroquinolones Résistance aux polymyxines ACINETOBACTER SPP Résistance aux ß-lactamines Résistance aux aminosides Résistance aux autres antibiotiques STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA BURKHOLDERIA CEPACIA AEROMONAS SPP HAEMOPHILUS INFLUENZAE Résistance aux ß-lactamines Résistance aux autres antibiotiques NEISSERIA MENINGITIDIS, NEISSERIA GONORRHOEAE ET MORAXELLA CATARRHALIS Résistance aux ß-lactamines Résistance aux autres antibiotiques CAMPYLOBACTER ET HELICOBACTER Campylobacter Helicobacter pylori Pharmacodynamie des antibiotiques : aspects fondamentaux et pratiques LES PRINCIPAUX PARAMÈTRES PHARMACODYNAMIQUES Temps pendant lequel les concentrations sériques sont supérieures à la CMI Aires sous les courbes rapportées à la CMI (ASC/CMI) Le quotient inhibiteur (QI) La concentration préventive de l apparition des mutations : CPM Paramètres dérivés de la CPM LA PHARMACODYNAMIE DES AMINOGLYCOSIDES La bactéricidie dynamique L effet post-antibiotique (EPA) Résistance adaptative Paramètres pharmacodynamiques clefs des aminosides LA PHARMACODYNAMIE DES ß-LACTAMINES Bases de la pharmacodynamie des ß-lactamines Perfusion continue en routine Efficacité de la perfusion continue LA PHARMACODYNAMIE DES FLUOROQUINOLONES Bases de la pharmacodynamie des fluoroquinolones Les seuils à atteindre en terme d efficacité Les objectifs à atteindre en terme de prévention de l émergence de résistance LA PHARMACODYNAMIE DES GLYCOPEPTIDES Bases de la pharmacodynamie des glycopeptides Les objectifs à atteindre en termes d efficacité et de prévention de la résistance La PK/PD comme un des critères de choix des glycopeptides CONCLUSION

7 7 Antibiogramme en pratique CATÉGORISATION CLINIQUE DES ANTIBIOTIQUES Notion de concentrations critiques (ou concentrations moyennes pondérées) Souche sensible, intermédiaire ou résistante Spectre d activité d un antibiotique (normes européennes) QUAND PRATIQUER UN ANTIBIOGRAMME? Antibiogramme utile - Antibiogramme inutile COMMENT FAIRE UN ANTIBIOGRAMME? Choix des méthodes Principales causes d erreurs ANTIBIOGRAMME ET RÉPONSE AU CLINICIEN EN MILIEU GÉLOSÉ Recommandations techniques Enterobacteriaceae, bacilles à Gram négatif non fermentaires, Staphylococcus spp., Enterococcus spp Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Haemophilus influenzae Campylobacter Helicobacter Anaérobies Synthèse ANTIBIOGRAMME AUTOMATISÉ ANTIBIOGRAMME DES MYCOBACTÉRIES Les méthodes phénotypiques Les méthodes génotypiques Résistance des mycobactéries atypiques CONTRÔLES DE QUALITÉ Le contrôle interne Le contrôle externe D É TECTION DE CERTAINS MÉCANISMES DE RÉSISTANCE DIFFICILES À METTRE EN ÉVIDENCE PAR ß-lactamases Résistance à la méticilline des staphylocoques Résistance aux glycopeptides des entérocoques MEILLEURE ÉVALUATION DU NIVEAU DE SENSIBILITÉ DE LA SOUCHE À CERTAINS ANTIBIOTIQUES PAR LA RÉALISATION DE CMI Manque de fiabilité de l antibiogramme par diffusion en gélose Nécessité d obtention d un résultat plus précis que celui donné par l antibiogramme Nécessité de réaliser les CMI des antibiotiques utilisés en thérapeutique ÉTUDE D ASSOCIATIONS D ANTIBIOTIQUES DÉTECTION RAPIDE DU PORTAGE DE BACTÉRIES MULTIRÉSISTANTES Cas cliniques Annexes CRITÈRES DE PRESCRIPTION D UN ANTIBIOTIQUE CRITÈRES DE GRAVITÉ D UNE INFECTION ANTIBIOTHÉRAPIE DES PRINCIPALES INFECTIONS LISTE DES ANTIBIOTIQUES PAR DÉNOMINATION COMMUNE INTERNATIONALE

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