Hyperthyroïdie diagnostic et traitement

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1 CURRICULUM Forum Med Suisse N o 5 29 janvier Hyperthyroïdie diagnostic et traitement Radko Fajfr, Bruno Müller, Peter Diem Correspondance: Dr. Radko Fajfr Département d endocrinologie et de diabétologie Hôpital de l Ile CH-3010 Berne Introduction La prévalence d une hyperthyroïdie est d environ 2,5% sous nos latitudes. Ainsi, statistiquement, environ 7500 personnes en souffrent dans l agglomération bernoise, et la majorité d entre elles sont diagnostiquées par les médecins de famille. Anamnèse et clinique Les symptômes cliniques et les signes cliniques classiques d une hyperthyroïdie sont bien connus des non-spécialistes également (tab. 1). Mais des formes oligosymptomatiques sont également possibles particulièrement chez les patients âgés, avec une perte de poids, des arythmies (fibrillation auriculaire), un trémor, une fatigabilité ou un état dépressif comme Tableau 1. Symptômes et signes cliniques de l hyperthyroïdie. Intolérance à la chaleur, peau moite et chaude Sudation augmentée (Sinus-)Tachycardie Agitation psychomotrice, nervosité augmentée, troubles du sommeil Trémor fin des mains Perte de poids Fréquence de selles augmentée Faiblesse de la musculature des quadriceps (myopathie) Tableau 2. Classification des goitres selon l OMS. Degré I Goitre palpable Ia invisible lors du renversement de la tête Ib visible lors du renversement de la tête Degré II Goitre visible avec une tête en position normale Degré III Goitre très volumineux, déjà visible à distance symptôme prédominant. Dabon-Almirante et al. [1] ont publié une bonne revue des signes cliniques de l hyperthyroïdie. L examen clinique doit prêter l attention à la morphologie de la glande thyroïde et aux éventuels signes de manifestations extra-thyroïdiennes comme l orbitopathie endocrinienne (bien visible en présence d une exophtalmie), la dermopathie prétibiale (myxœdème prétibial) et l acropachie (néoformation osseuse sous-périostale). Une glande thyroïde agrandie (goitre) est classifiée en 3 degrés selon l OMS (tab. 2). Examens de laboratoire Valeur de la TSH La mesure de la TSH (thyroid stimulating hormon) est l examen de dépistage d une dysfonction thyroïdienne en médecine ambulatoire. Une valeur de TSH normale mesurée selon les méthodes ultrasensibles habituellement employées de nos jours permet d exclure une hyperthyroïdie primaire. Les formes très rares d hyperthyroïdies secondaires dues à un adénome de l hypophyse produisant de la TSH montrent des valeurs de TSH élevées (mais exceptionnellement parfois aussi normales!). Hormones thyroïdiennes périphériques (ft 4 et ft 3) En présence de valeurs de TSH abaissées ou même supprimées, il convient de mesurer aussi les valeurs des hormones thyroïdiennes libres (ft 4 et ft 3) biologiquement actives, ce qui permet de distinguer entre une hyperthyroïdie sous-clinique et manifeste (tab. 3). La mesure de ft4 seule suffit dans la majorité des cas, les hyperthyroïdies ft3 isolées étant rares ( 5% de toutes les hyperthyroïdies) [1]. La mesure des valeurs thyroïdiennes totales (T 4 et T 3 totaux ) est peu informative, ces paramètres dépendant des modifications des taux de protéines de transport. Auto-anticorps antithyroïdiens La mesure des anticorps antithyroïdiens permet le plus souvent la distinction importante des hyperthyroïdies d origines auto-immunes (maladie de Basedow ou thyroïdite d Hashimoto) des hyperthyroïdies non auto-immunes (autonomie fonctionnelle). Les anticorps antiperoxidases thyroïdiennes (anticorps Anti-Thy-

2 CURRICULUM Forum Med Suisse N o 5 29 janvier Tableau 3. Constellation de laboratoire lors d hyperthyroïdie primaire. TSH ft 4 ft 3 Hyperthyroïdie subclinique diminué ou supprimé normal normal Hyperthyroïdie manifeste supprimé élevé élevé Tableau 4. Prévalence des auto-anticorps antithyroïdiens. Personnes saines M. Basedow Thyroïdites d Hashimoto TPO-AB (MAB) 10 15% 45 80% 80 99% TRAB 1 2% % 6 60% TAB 3% 12 30% 35 60% TPO-AB = Thyreoid-Peroxidase-Antibody (aussi: anticorps contre l antigène microsomial = MAC); TRAB = TSH-Receptor-Antibody; TAB = Thyreoglobulin-Antibody roid-peroxidase- ou AC-TPO) et les anticorps contre les récepteurs TSH (AC-RT) doivent être mesurés dans toute hyperthyroïdie d origine Tableau 5. Diagnostic différentiel des hyperthyroïdies. Etiologies les plus fréquentes Maladie de Basedow (= Graves disease) Autonomie fonctionnelle unifocale: adénome toxique multifocale/disséminée: goitre nodulaire toxique ou autonome Etiologies moins fréquentes Thyroïdites thyroïdite subaiguë granulomateuse de Quervain thyroïdite d Hashimoto (phase initiale) thyroïdite subaiguë lymphocytaire (post-partum, silencieuse) post actinique Substance contenant de l iode médicaments (par ex. Amiodarone) produits de contraste contenant de l iode produits désinfectants contenant de l iode Etiologies rares Adénome de l hypophyse sécrétant du TSH Résistance hypophysaire aux hormones thyroïdiennes Hyperthyroïdie factice Transmise par l hcg durant une grossesse Cas rarissimes Hyperthyroïdie lors de cancer thyroïdien différencié Hyperthyroïdie lors de tumeur (trophoblaste produisant de l hcg) Hyperthyroïdie lors de goitre ovarien indéterminée. Le tableau 4 [2] récapitule la prévalence des anticorps antithyroïdiens chez les personnes saines et chez les personnes atteintes des deux pathologies thyroïdiennes auto-immunes les plus fréquentes (maladie de Basedow et thyroïdite d Hashimoto). Le test de stimulation TRH-TSH n est (plus) recommandé comme outil diagnostic de routine et est réservé seulement à certains problèmes particuliers. Imagerie médicale Ultrasonographie de la thyroïde Une ultrasonographie de la thyroïde est indiquée en présence de tout soupçon clinique de nodule thyroïdien. Un nodule thyroïdien est décelé à l ultrasonographie chez 20% des personnes, même en l absence de palpation clinique [3], et il faut donc poser généreusement l indication à cet examen. En présence d un nodule volumineux (diamètre >2 3 cm) accompagné souvent de compression mécanique débutante ou de cellules malignes (obtenues par ponction fine guidée sous ultrasons), on optera le plus souvent pour une intervention chirurgicale indépendamment de l étiologie de l hyperthyroïdie. Scintigraphie thyroïdienne Une scintigraphie thyroïdienne n est que très rarement indiquée pour diagnostiquer une hyperthyroïdie, la combinaison des résultats cliniques, de laboratoire et d ultrasonographie (éventuelle) permettant la classification étiologique de l hyperthyroïdie dans la majorité des cas. Une scintigraphie peut être utile dans les rares situations ou un diagnostic demeure incertain (anticorps antithyroïdiens négatifs, absence de manifestations extrathyroïdienne, absence de nodules à l ultrasonographie).

3 CURRICULUM Forum Med Suisse N o 5 29 janvier Figure 1. Orbitopathie endocrinienne chez une patiente avec hyperthyroïdie. (Tiré de: Truniger B. Gegensätze. Schweiz Med Wochenschr 1997;127:1497.) Diagnostic différentiel Le diagnostic différentiel d une hyperthyroïdie est large et comporte les maladies et la consommation de substances toxiques résumées dans le tableau 5. Les étiologies les plus fréquentes d une hyperthyroïdie sont la maladie de Basedow et l autonomie fonctionnelle. Les thyroïdites, telles la thyroïdite d Hashimoto ou la thyroïdite de Quervain et les intoxications par des substances contenant de l iode comme l amiodarone et certains produits de contraste sont déjà moins fréquentes. Des causes rares d hyperthyroïdie sont les adénomes de l hypophyse sécrétant de la TSH, une résistance hypophysaire aux hormones thyroïdiennes ou une hyperthyroïdie factice (iatrogène). Une très grande rareté est une hyperthyroïdie consécutive à un cancer thyroïdien différencié, une tumeur sécrétant du hcg ou un goitre ovarien. Maladie de Basedow La maladie de Basedow est une maladie autoimmune avec des manifestations thyroïdiennes et extrathyroïdiennes. Le diagnostic est le plus souvent posé entre 35 et 60 ans, les femmes sont environ 5 fois plus souvent atteintes. En plus de l hyperthyroïdie, on trouve souvent un goitre diffus bilatéral (jusque chez 90% des patients de moins de 50 ans), une orbitopathie endocrinienne est cliniquement évidente dans 50% des cas (figure 1). Une dermopathie prétibiale (myxœdème prétibial) est présente dans 1 2% des cas, une acropachie (élargissement des phalanges distales en forme de pilon par épaississement des tissus mous et néoformations osseuses sous périostales) est rare (<1%) [4]. Les auto-anticorps antithyroïdiens sont présents chez environ 80 90% des patients atteints de maladie de Basedow. Les anticorps antirécepteurs TSH sont particulièrement souvent présents (dans % des cas, tab. 4), et doivent être particulièrement recherchés en l absence de manifestations extrathyroïdiennes. Si les manifestations extrathyroïdiennes sont présentes chez des patients hyperthyroïdiens et/ou si des auto-anticorps antithyroïdiens peuvent être mis en évidence, il est permis de poser le diagnostic de maladie de Basedow. Mais, chez environ 5% des patients, il n est possible ni de mettre en évidence des manifestations extrathyroïdiennes, ni des auto-anticorps anti- Tableau 6. Morbus Basedow ou thyroïdite d Hashimoto? Caractéristiques des deux maladies thyroïdiennes auto-immunes les plus fréquentes. Maladie de Basedow Thyroïdite d Hashimoto Clinique symptômes d hyperthyroïdie symptômes d hyperthyroïdie possible orbitopathie endocrinienne (50%) initialement (phase initiale); évolution myxœdème prétibial(1 2%) souvent oligosymptomatique; finalement acropachie (rare) évolution vers symptômes d hypothyroïdie Thyroïde goitre diffus (90%) d importance variable le plus souvent goitre diffus petit à moyen, indolore, de consistance élastique Auto-anticorps TRAB (70 100%) TPO-AB (80 99%) TPO-AB (45 80%) TRAB (6 60%) Imagerie quasiment jamais nécessaire pour poser le traitement! Sonographie échogénicité du parenchyme thyroïdien échogénicité du parenchyme nettement diminuée diminuée diffusément; organe hypervascularisé globalement; parfois, taches de diminution d échogénicité Scintigraphie goitre diffus avec captation radioactive diminution de la captation radioactive élevée homogène Evolution sans traitement: hyperthyroïdie persistante phase initiale hyperthyroïdie(<4 6 semaines) passage en état euthyroïdien; évolution en hypothyroïdie (environ 5% par an) Thérapie thyréostatiques (1 er choix initial bêtabloquant d appoint; phase initiale d hyperthyroïdie: le plus souvent pas de traite lors d échec des thyréostatiques: procédé ablatif ment nécessaire; lors d hypothyroïdie: substitution avec (opération ou radiothérapie à l iode) levothyroxine

4 CURRICULUM Forum Med Suisse N o 5 29 janvier thyroïdiens. Une scintigraphie peut aider à éclaircir le diagnostic dans ces cas rares. Autonomie fonctionnelle Une autonomie unifocale plus rare (adénome toxique) est caractérisée par un nodule isolé de cellules autonomes tandis que le reste du tissu thyroïdien fonctionne normalement, c est-àdire sous contrôle de la TSH. L autonomie multifocale plus fréquente est caractérisée par plusieurs foyers autonomes qui peuvent, dans la forme extrême de forme disséminée, aller jusqu à englober toute la thyroïde. Une mutation activant le récepteur TSH est souvent à l origine de l autonomie [5]. La forme clinique va du nodule solitaire (adénome toxique) jusqu au goitre nodulaire (toxique). L autonomie fonctionnelle devient particulièrement fréquente avec l âge et est responsable de 70 80% des hyperthyroïdies dans cette classe d âge. Si l on découvre un goitre uni/multinodulaire chez le patient hyperthyroïdien vieillissant, on peut, en l absence d anticorps antithyroïdiens, conclure avec une grande probabilité à une autonomie fonctionnelle. Une ultrasonographie avec ponction à l aiguille fine (du plus grand nodule thyroïdien) est utile dans ce cas, un cancer thyroïdien pouvant en plus exceptionnellement se développer dans un adénome autonome [6]. Thyroïdites Les thyroïdites comme la thyroïdite subaiguë de Quervain et la thyroïdite lymphocytaire chronique d Hashimoto peuvent dans un stade initial par la destruction du parenchyme thyroïdien et la libération d hormones thyroïdiennes préformées provoquer une hyperthyroïdie. Il s agit presque toujours d un état d hyperthyroïdie transitoire (autolimitée). Le diagnostic d une thyroïdite de Quervain est simple lors de présentation classique (douleur au niveau de la thyroïde irradiant dans la mâchoire, sentiment de malaise général, températures fébriles ou subfébriles, vitesse de sédimentation accélérée). La distinction d une thyroïdite d Hashimoto (initialement en hyperthyroïdie) avec une maladie de Basedow peut occasionnellement être difficile (tab. 6). L évolution permet le diagnostic, la phase d hyperthyroïdie d une thyroïdite d Hashimoto ne durant que rarement plus de 4 à 6 semaines. Hyperthyroïdies induites par l iode L apport d iode à haute dose peut déclencher une hyperthyroïdie lors de maladie thyroïdienne préexistante (goitre nodulaire, maladie de Basedow euthyroïdienne, status après thyroïdites entre autres exemples). Plus rarement, une hyperthyroïdie à l iode peut également être induite en l absence de maladie thyroïdienne décelable [7]. Les facteurs déclenchant possibles sont les médicaments contenant de l iode (amiodarone), les produits désinfectants et les produits de contraste radiologiques. En cas de doute anamnestique, une mesure de l excrétion urinaire d iode (dans les urines de 24 heures) permet d estimer la surcharge en iode. Hyperthyroïdies rares Si les investigations d une hyperthyroïdie donnent des résultats apparemment contradictoires (comme par ex. des valeurs de TSH normales chez un patient cliniquement hyperthyroïdien), ou si les investigations ne permettent pas de classifier l étiologie d une hyperthyroïdie, il faut songer à l éventualité d une forme d hyperthyroïdie rare (tableau 5) et faire appel à un spécialiste. Traitement Une hyperthyroïdie manifeste est fondamentalement une indication à traiter. Les seules exceptions sont les hyperthyroïdies peu symptomatiques et autolimitées dans le cadre de thyroïdites, qui peuvent être traitées symptomatiquement sans faire appel à une thérapie thyréostatique. Maladie de Basedow L hyperthyroïdie de la maladie de Basedow est habituellement traitée en Europe contrairement aux Etats-Unis primairement par des thyréostatiques. On utilise des thionamides tels que Carbimazol, Methimazol ou Propylthiouracil (ils sont considérés équivalents dans la pratique clinique le dernier médicament nommé n est pas disponible sur le marché suisse) qui inhibent la synthèse des hormones thyroïdiennes. Ils semblent posséder en plus des propriétés immunosuppressives ou du moins immunomodulatrices, expliquant la diminution du taux d anticorps antirécepteurs TSH (TRAK) fréquemment observée sous thérapie thyréostatique. Les thyréostatiques sont initialement dosés à hautes doses (Carbimazol mg par jour, Propylthiouracil mg par jour); après une première réduction après deux semaines, le dosage est successivement adapté toutes les 4 6 semaines jusqu à la normalisation des paramètres thyroïdiens. Un état euthyroïdien est atteint dans le cas idéal après environ 3 mois, et il est suivi par traitement d entretien avec la plus faible dose possible (5 10 mg Carbimazol ou mg Propylthiouracil par jour). Ce traitement d entretien est poursuivi au moins durant 9 mois, la durée complète du traitement allant donc de 12 à 18 mois. Les récidives d hyperthyroïdies surviennent le plus souvent dans les 3 6 premiers mois après la fin du traitement thyréostatique. Un nouveau traitement médicamenteux est en principe pos-

5 CURRICULUM Forum Med Suisse N o 5 29 janvier Quintessence sible lors de récidive d hyperthyroïdie (de nouveau sur mois). Une rémission durable après un traitement thyréostatique réussi demeure une exception, seulement 30 40% de ces patients seulement sont euthyroïdes 10 ans après l arrêt du traitement [4] (nos propres résultats, encore non publiés, montrent des taux encore inférieurs). Les patients plus jeunes avec des goitres volumineux, une orbithopathie endocrinienne, des taux d anticorps antirécepteurs TSH élevés, et les récidives d hyperthyroïdies après un traitement thyréostatique réussi forment des groupes au pronostic particulièrement défavorable. Dans certaines situations, l association de thyréostatique à haute dose avec la levothyroxine est possible, qui tirerait profit de l effet immunosuppressif des thionamides («block-replace regimen»). Nous recommandons cette approche seulement lors d évolution insatisfaisante sous traitement thyréostatique conventionnel, elle est potentiellement grevée de plus d effets secondaires indésirables et devrait donc être réservée au spécialiste. Des effets secondaires sont présents dans environ 15 20% des traitements thyréostatiques. Les réactions les plus fréquentes et les plus légères sont des réactions allergiques cutanées, nécessitant un changement de médicament (par ex. passage de Carbimazol au Propylthiouracil). Les effets secondaires graves comportent une agranulocytose, une hépatite choléstatique, une vasculite et un syndrome lupoïde. Ils apparaissent dans environ 3 cas sur 1000 et forcent le plus souvent à arrêter le traitement. En cas d échec du traitement médicamenteux, il faut passer à un traitement ablatif. Les arguments pour une approche chirurgicale sont les goitres volumineux (>40 60 ml à l ultrason; un goitre de degré II selon l OMS, des signes de compression mécaniques, une orbithopathie endocrinienne ainsi que des contre-indications à une radiothérapie au iode (comme par ex. une grossesse). On effectue le plus souvent une thyroïdectomie subtotale ou «near total»; une thyroïdectomie totale est éventuellement supérieure en cas d orbitopathie endocrinienne [8]. Une radiothérapie à l iode est préférable lors de goitre plus petit (<40 ml), en l absence d orbitopathie endocrinienne, en l absence de signes de malignité ou lors d inopérabilité (par ex. comorbidité multiple). Le soupçon clinique d une hyperthyroïdie primaire est d abord vérifié par la mesure de la TSH, la mesure supplémentaire des hormones thyroïdiennes libres (ft 4 obligatoire, ft 3 le plus souvent superflu) permet d estimer le degré de sévérité de l hyperthyroïdie. Les auto-anticorps antithyroïdiens permettent de distinguer les formes de pathologies thyroïdiennes auto-immunes des formes non auto-immunes; les anticorps antirécepteurs de la TSH sont caractéristiques de la maladie de Basedow. Les manifestations extrathyroïdiennes comme l orbitopathie endocrinienne, le myxœdème prétibial et l acropachie sont une preuve de maladie de Basedow. L hyperthyroïdie de Basedow est traitée primairement par des thyréostatiques. Les thionamides comme le Carbimazol ou le Propylthiouracil sont prescrits sur mois. En cas d échec du traitement thyréostatique, il faut recourir à un traitement ablatif (chirurgical ou par radiothérapie à l iode). L autonomie fonctionnelle devient la forme d hyperthyroïdie la plus fréquente avec l âge; son seul traitement possible est ablatif (chirurgical ou par radiothérapie à l iode). Les hyperthyroïdies lors de thyroïdites sont toutes souvent autolimitées. Un traitement thyréostatique n est presque jamais nécessaire dans ce contexte. Lors d hyperthyroïdies induites à l iode, il faut d abord arrêter la source et éviter une exposition à l iode supplémentaire; l hyperthyroïdie induite par l amiodarone est traitée par thyréostatiques, au besoin associés au perchlorate ou aux corticostéroïdes (formes I ou mixte), les formes II exclusivement inflammatoires-destructives nécessitent un traitement par corticostéroïdes. Autonomie fonctionnelle Le traitement des autonomies fonctionnelles est toujours ablatif, les traitements thyréostatiques ne permettant pas de guérison. Les critères de choix pour le type de traitement ablatif sont similaires à ceux lors de maladie de Basedow. Ainsi les patients avec un gros goitre (nodulaire) (souvent accompagné de manifestation de compression) ou avec une suspicion de malignité (par ex. nodule solide de croissance rapide, suspicion de malignité à la cytologie) seront de préférence opérés. Une radiothérapie à l iode est recommandée lors de goitres plus petits (taille des nodules <3 4 cm), en l absence de signes de compression, en l absence de soupçons de malignité ou chez les patients inopérables. Les thyréostatiques sont utilisés comme préparation préopératoire pour obtenir un état euthyroïdien. Un traitement thyréostatique au long cours peut aussi avoir sa place chez les patients gériatriques polymorbides. Thyroïdites La phase d hyperthyroïdie d une thyroïdite, étant autolimitée, ne nécessite le plus souvent pas de traitement thyréostatique. Un traitement transitoire aux bêtabloquants peut être utile chez les patients très symptomatiques. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés pour les formes légères et les glucocorticoïdes pour les formes sévères de thyroïdites

6 CURRICULUM Forum Med Suisse N o 5 29 janvier de Quervain, une guérison survient ainsi le plus souvent dans les quelques semaines ou quelques mois. Hyperthyroïdies induites à l iode Si une hyperthyroïdie survient après une exposition à l iode, le médicament concerné doit être arrêté et une exposition supplémentaire à l iode évitée. Dans le cas des hyperthyroïdies induites par l amiodarone, il faut le remplacer par un autre médicament (sans iode). Différentes formes d hyperthyroïdies induites par l amiodarone ont été décrites: une forme I, forme non destructive avec synthèse excessive d hormones thyroïdiennes, un forme II, forme inflammatoire-destructive avec libération excessive d hormones thyroïdiennes, et une forme mixte. La forme I est traitée par les thionamides, mais souvent cela ne suffit pas, et il faut l associer à un traitement de perchlorate de potassium. Le traitement de la deuxième forme nécessite des corticostéroïdes, le plus souvent sur une durée de 2 3 mois (avec prednisone 40 mg par jour ou équivalent). Les formes mixtes sont traitées par des corticostéroïdes et les thionamides (associés en plus au besoin avec le perchlorate de potassium). En cas d échec du traitement médicamenteux, une thyroïdectomie doit être effectuée [9]. Remerciements Nous remercions le Dr Urs Gäumann, spécialiste en médecine interne et rhumatologie FMH, Berne, pour sa lecture du manuscrit et pour ses précieuses suggestions. Références 1 Dabon-Almirante CL, Surks MI. Clinical and laboratory diagnosis of thyrotoxicosis. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;27: Saravanan P, Dayan CM.Thyroid autoantibodies. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30: Tan GH, Gharib H, Reading CC. Solitary thyroid nodule: Comparison between palpation and ultrasonography. Arch Intern Med 1995;155: Weetman AP. Graves disease. N Eng J Med 2000;343: Siegel RD, Lee SL. Toxic nodular goiter. Toxic adenoma and toxic multinodular goiter. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;27: Intenzo CM, Park CH, Cohen SN. Thyroid carcinoma presenting as an autonomous thyroid nodula. Clin Nucl Med 1995;15: Roti E, Uberti ED. Iodine excess and hyperthyroidism. Thyroid 2001;11: Bartalena L, Pinchera A, Marcocci M. Management of Graves ophthalmopathy: reality and perspectives. Endocrine Rev 2000;21: Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE. The effects of Amiodarone on the thyroid. Endocrine Reviews 2001;22: