Cytopénies auto-immunes périphériques Management of life threatening Immune cytopenia

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1 Réanimation 14 (2005) Mise au point Cytopénies auto-immunes périphériques Management of life threatening Immune cytopenia F. Suarez *, D. Ghez, R. Delarue, O. Hermine Service d hématologie adultes, hôpital Necker Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, Paris cedex 15, France Résumé La destruction immunologique des éléments figurés du sang constitue un problème diagnostic et thérapeutique difficile. Leur rareté et la diversité des tableaux cliniques en font des pathologies souvent peu connues des non-spécialistes. Néanmoins, dans de nombreuses circonstances, les cytopénies auto-immunes peuvent constituer un motif d admission en réanimation ou une comorbidité importante nécessitant une prise en charge diagnostique et thérapeutique rapide. Les cytopénies auto-immunes peuvent s observer dans de nombreuses circonstances, notamment au cours d infections, de maladies auto-immunes ou de syndromes lymphoprolifératifs. Souvent, la cytopénie pourra être inaugurale de la pathologie sous-jacente, imposant simultanément des démarches diagnostiques et thérapeutiques. Plusieurs mécanismes peuvent concourir à détruire les cellules sanguines au cours de processus auto-immuns. La destruction «directe» par des autoanticorps représente le mécanisme de loin le plus fréquent. La rupture de tolérance conduit à l apparition autoanticorps pathogènes, reconnaissant des molécules exprimées à la surface des cellules sanguines. La fixation de l anticorps à sa cible membranaire va entraîner la lyse de la cellule, soit sa phagocytose par le système réticuloendothélial splénique. Outre l immunité humorale, la destruction des cellules sanguines peut être le fait de l immunité cellulaire, soit par le biais de lymphocytes T autoréactifs soit encore par le biais de la sécrétion de cytokines inhibant l hématopoïèse. Cette revue a pour objectifs de rappeler les bases physiopathologiques des cytopénies périphériques auto-immunes et de présenter une vue didactique des différentes catégories nosologiques : destruction immunologique des plaquettes (purpura thrombopénique auto-immun, PTAI), des hématies (anémie hémolytique autoimmunes, AHAI) et polynucléaires neutrophiles (neutropénies associées aux proliférations de grands lymphocytes à grains et neutropénies autoimmunes médiées par les autoanticorps, plus rares). Les syndromes associant la destruction de plusieurs lignées simultanément ou séquentiellement (syndrome d Evans) seront également discutés. Les différentes conduites diagnostiques ainsi que les éléments de la prise en charge thérapeutique initiale seront ensuite abordés Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Immune cytopenias constitute a difficult diagnostic and therapeutic challenge. Because of the heterogeneity of their etiologies and of their clinical presentations (infections, auto-immune and lymphoproliferative disorders), they are frequently underrecognized by nonspecialists. Nevertheless, immune cytopenias can be life threatening and require intensive care. Several mechanisms can account for hematopoietic cell destruction by the immune system. Pathogenic auto-antibody coated cells can undergo antibody-mediated lysis or phagocytosis. Blood cell destruction can also result from cell-mediated immune injury, through autoreactive cytotoxic T-lymphocytes or through the production of cytokines that inhibit hematopoiesis. This review will summarize the pathophysiological basis of peripheral auto-immune cytopenias and provide an overview of the various clinical presentations of immune-mediated destruction of platelets (immune-mediated thrombocytopenia, ITP), red blood cells (auto-immune hemolytic anemia, AIHA) and neutrophils (neutropenia associated with large granular lymphocytosis and antibody-mediated auto-immune neutropenia). The simultaneous or sequential immune destruction of several cell types (Evan s syndrome) will also be briefly discussed. The main diagnostic and therapeutic approaches will be summarized Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Hémolyse ; Anémie ; Neutropénie ; Thrombopénie ; Immunité cellulaire ; Anticorps Keywords: Hemolysis; Thrombopenia; Neutropenia; Humoral immunity; Cellular immunity * Auteur correspondant. Adresse felipe.suarez@nck.aphp.fr (F. Suarez) /$ - see front matter 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: /j.reaurg

2 Introduction F. Suarez et al. / Réanimation 14 (2005) Purpura thrombopénique immunologique La moelle osseuse hématopoïétique est le site de production des éléments figurés du sang. Si la numération sanguine donne une image instantanée de la situation hématologique, il faut parfois recourir à l étude de la moelle osseuse par la réalisation d un myélogramme pour aboutir à un diagnostic précis. Le tableau hématologique dépend de paramètres tels le temps de maturation des précurseurs médullaires et la durée de vie des formes matures circulantes. Lorsque la destruction intéresse les cellules matures du sang périphérique, la moelle osseuse subit un rétrocontrôle positif qui conduit à une augmentation de la production et un raccourcissement de la durée de maturation médullaire avec passage dans le sang de formes jeunes. Dans le cas des anémies hémolytiques, cela se traduit par une élévation du chiffre de réticulocytes. La lignée mégacaryocytaire quant à elle se distingue par l absence de telles formes intermédiaires circulantes. Le caractère auto-immun de la destruction des cellules sanguines nécessite le recoupement de différents tests diagnostics. L anémie hémolytique auto-immunes (AHAI) représente un paradigme en la matière dans la mesure où la détection d anticorps à la surface des globules rouges par le test de Coombs direct et la détermination de leur caractère autoréactif par le test de l élution constitue le plus souvent une étape nécessaire et suffisante [1]. Dans le cas des purpuras thrombopéniques auto-immuns (PTAI) et des véritables neutropénies auto-immunes, c est souvent le contexte clinique et l élimination des autres causes de destructions des cellules qui permet d aboutir au diagnostic de mécanisme auto-immun. Le contexte clinique ainsi que l anamnèse ont une grande importance dans la démarche diagnostique. L existence d autres manifestations auto-immunes (articulaires, cutanées ou rénales), la notion d une hémopathie lymphoïde ou un tableau évocateur de déficit immunitaire primitif constituent des arguments pour la nature auto-immune de la cytopénie constatée. Les différentes situations au cours desquelles des cytopénies auto-immunes peuvent se rencontrer sont résumées dans le Tableau 1. Tableau 1 Différents types de cytopénies auto-immunes Nom Lignée touchée Physiopathologie Traitement d attaque PTAI Plaquettes Destruction médiée par anticorps AHAI Globules rouges Destruction médiée par anticorps Neutropénie Polynucléaires Anticorps : immunologique neutrophiles LGL : Corticoïdes IgIV Splénectomie Corticoïdes Corticoïdes IgIV G-CSF Méthotrexate Ciclosporine G-CSF PTAI : purpura thrombopénique auto-immun, AHAI : anémie hémolytique auto-immune, LGL : large granular lymphocyte, IgIV : immunoglobuline administrée par voie veineuse, G-CSF : facteurs de croissance des granuleux. Le PTAI, défini par la destruction immunologique des plaquettes en périphérie, est de loin la plus fréquente des cytopénies auto-immunes même si elle reste une pathologie rare touchant au plus 1/ individus [2,3]. Le PTAI peut survenir à tout âge, mais il existe des différences entre le PTAI pédiatrique et le PTAI de l adulte. Chez l enfant, il s agit souvent une pathologie aiguë régressive avec ou sans traitement et ne rechutant pas dans 80 % des cas. Chez l adulte au contraire l évolution est fréquemment chronique avec une thrombopénie persistante ou rechutant dans la majorité des cas, ce qui nécessite une prise en charge au long cours. Le PTAI est une pathologie liée à la présence d anticorps antiplaquettaires, le plus souvent de spécificité GpIIbIIIa qui se fixent aux plaquettes et entraînent leur destruction par phagocytose lors du passage dans les sinus de la rate [2]. La destruction est périphérique et même s il y a eu débat sur la possibilité d une participation centrale, la production médullaire est accrue, comme l atteste la présence de nombreux mégacaryocytes au myélogramme. Le tableau clinique est assez caricatural chez un adulte jeune, le plus souvent sans comorbidité, chez qui la thrombopénie (parfois très profonde < plaquettes/l) est découverte soit fortuitement soit devant un syndrome hémorragique cutanéomuqueux (purpura thrombopénique, épistaxis, gingivorragie) habituellement bénin. L examen clinique est normal et ne retrouve jamais d adénopathies superficielles ou de splénomégalie. Dans le PTAI «vrai», les autres lignées sanguines sont strictement normales. L absence d agrégats plaquettaires doit être vérifiée au frottis (fausse thrombopénie à l EDTA). La notion d intoxication alcoolique, de prise médicamenteuse susceptible de déclencher une thrombopénie devra être recherchée. Le diagnostic positif de PTAI est un diagnostic d élimination. La réalisation systématique d un myélogramme qui permet d affirmer le diagnostic de thrombopénie périphérique en montrant la présence de nombreux mégacaryocytes et d éliminer une autre cause est discutée chez l adulte jeune qui présente un tableau typique où la thrombopénie isolée et le tableau clinique peut suffire [3]. Chez le sujet de plus de 50 ans ou dès qu il existe une atypie à la numération formule sanguine ou dans la présentation clinique, il est indispensable de le réaliser afin de rechercher une myélodysplasie débutante ou une autre pathologie hématologique. Quelques examens complémentaires suffisent à faire le bilan de PTAI : recherche d anticorps antinucléaires et anti-adn natifs, un dosage de la TSH, un test de Coombs (pour rechercher un contexte de cytopénie autoimmune touchant plus d une lignée, dont les modalités thérapeutiques diffèrent), une électrophorèse des protéines sériques (recherchant une hypogammaglobulinémie qui orientera vers une hémopathie lymphoïde ou un déficit immunitaire primitif [3,4]). Du fait d une sensibilité et d une spécificité insuffisante, la recherche d anticorps fixés sur les plaquettes n apporte rien au diagnostic positif, ni à la prise en charge thérapeutique et n est pas indiquée en routine [3 5]. Les sérologies VIH et VHC sont indispensables [3,6]. En dehors de la sérologie du

3 F. Suarez et al. / Réanimation 14 (2005) Fig. 1. Prise en charge thérapeutique du purpura thrombopénique auto-immun aigu. virus Epstein-Barr (EBV) en cas de contexte évoquant une mononucléose infectieuse, les autres sérologies virales n ont pas d intérêt [3]. Le PTAI est une maladie bénigne dans sa présentation. Le risque hémorragique est très faible y compris en présence d une thrombopénie profonde. À chiffre de plaquette égal, il est beaucoup plus faible qu en cas de thrombopénie centrale. L indication de traiter le PTAI repose sur l évaluation du risque hémorragique [3] (Fig. 1). Le traitement en dessous de /L s impose en toute circonstance. Au-dessus de plaquettes/l la décision de traiter dépend de l existence de facteur de risques surajoutés ou de la nécessité de réaliser un geste invasif (pose de cathéter ou ponction lombaire). Il est raisonnable de considérer qu en milieu de réanimation tout PTAI à moins de /L plaquettes mérite d être traité. Les modalités thérapeutiques du PTAI reposent sur la corticothérapie et les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) dans la prise en charge initiale, et la splénectomie en cas de récidive [2,3,7]. En l absence de critère de gravité, la corticothérapie à 1 mg/kg par jour per os permet de faire remonter les plaquettes à un taux hémostatique en quelques jours. Le traitement doit être poursuivi à cette dose pendant trois à quatre semaines avant d être rapidement diminué jusqu à son arrêt sur quelques jours. La poursuite des corticoïdes, même à faibles doses, au long cours n a aucune influence sur le risque de rechutes et n est pas justifiée [3]. En cas de critères de gravité, le traitement repose sur les IgIV (1 g/kg par jour pendant deux jours) ou les bolus de Solumédrol pendant trois jours en prenant le relais par une corticothérapie à 1 mg/kg par jour pendant trois à quatre semaines [8]. Il est exceptionnel que ces traitements ne permettent pas la remontée des plaquettes. Dans ces cas, une splénectomie en urgence peut être proposée sous couvert de transfusions fractionnées de plaquettes [3]. La splénectomie est indiquée en cas de récidive de la thrombopénie à des taux inférieurs à /mm 3 ou de résistance aux corticoïdes, généralement après une durée d évolution de trois à six mois [3, 9]. L utilisation d immunosuppresseurs ainsi que d autres traitements tels le Danatrol ou la Disulone est réservée aux cas qui rechutent après splénectomie (après avoir éliminé la présence d une rate accessoire par la recherche des corps de Joly au frottis sanguin) [3,9]. L utilisation des immunoglobulines anti-d est limitée aux patients Rh + non splénectomisés [10] mais n est pas d usage courant en France du fait de difficultés d approvisionnement. Plus récemment, l anticorps monoclonal anti-cd20 (rituximab) a été évalué dans le traitement du PTAI soit pour éviter la splénectomie, soit en cas de rechute après splénectomie [11]. Les transfusions plaquettaires ne sont qu exceptionnellement indiquées. La thrombopénie étant périphérique les plaquettes transfusées sont immédiatement consommées. Les transfusions n ont leur place qu en appoint du traitement dans des situations d urgence comme un syndrome hémorragique sévère (hémorragie méningée) ou lorsqu un geste invasif est indiqué avant que le traitement n ait eu le temps d agir. Dans ces cas, les transfusions devront être fractionnées en plusieurs fois par jour ou effectuées juste avant le geste invasif. 3. Les anémies hémolytiques auto-immunes Les AHAI sont définies par la destruction aiguë de globules rouges par l intermédiaire d autoanticorps fixés sur des antigènes érythrocytaires. Le diagnostic repose sur la présence d une anémie hémolytique avec test de Coombs positif [1]. L hémolyse est évoquée devant l élévation de la bilirubine à prédominance libre et des LDH et l effondrement de l haptoglobine. La

4 590 F. Suarez et al. / Réanimation 14 (2005) régénération est attestée par l élévation des réticulocytes. La présence d anticorps fixés sur les globules rouges est démontrée par la positivité fréquente du test de Coombs direct. Une macrocytose est souvent présente, reflétant la réticulocytose. Des sphérocytes peuvent être notés sur le frottis sanguin, en l absence de contexte de microsphérocytose héréditaire. En effet, la perte membranaire occasionnée par leur passage splénique entraîne une déformation des globules rouges. Outre les signes d anémie, la clinique est souvent pauvre. Les urines peuvent être foncées, l ictère parfois présent. Une splénomégalie peut être notée. L incidence de l AHAI est plus faible que celle du PTAI, touchant environ 1/ individus. Une cause est retrouvée dans environ 40 à 80 % des cas, plus souvent chez les sujets âgés (voir Tableau 1) [12] Les deux grands types d AHAI Il existe deux grands type d AHAI selon que l anticorps est actif à 37 C (AHAI «chaudes») ou à 4 C (AHAI «froides») (Tableau 2). Dans chaque situation, le déclenchement peut être aigu ou chronique. Les formes aiguës peuvent s accompagner d un tableau bruyant associant fièvre, collapsus, douleurs lombaires, insuffisance rénale et urine foncée, pouvant entraîner un recours à la réanimation AHAI à anticorps chauds Elles sont les plus fréquentes. L anémie normochrome, parfois macrocytaire (voir plus haut) peut être profonde. Dans certains cas, il peut exister une hyperleucocytose associée, voir même une myélémie, reflet de l entraînement médullaire. La réticulocytose peut être très élevée et l anémie compensée. Le diagnostic est alors évoqué devant une macrocytose, une élévation des LDH et de la bilirubine, une haptoglobine effondrée AHAI à anticorps froids Elles sont plus rares. La forme aiguë, résolutive en quelques semaines, se voit dans un contexte postinfectieux (mycoplasme, EBV). La forme chronique correspondant en fait à la maladie des agglutinines froides, est caractérisée par une hémolyse chronique, majorée par le froid, souvent accompagnée Tableau 2 Différentes formes d anémies hémolytiques auto-immunes Anticorps chauds idiopathiques secondaires hémopathies malignes (LLC, maladie de Waldenström) maladies auto-immunes (lupus, Sjögren) entérocolites inflammatoires (Crohn, Rectocolite hémorragique) infections (mononucléose infectieuse, HCV, HIV) déficits immunitaires (DICV, Wiskott-Aldrich) tumeurs médicaments grossesse Anticorps froids idiopathiques (maladie des agglutinines froides) secondaires infectieux (mycoplasme, EBV) LLC : leucémie lymphoïde chronique, DICV : déficit immunitaire humoral de type commun variable, EBV : virus Epstein-Barr. d un acrosyndrome. Il s agit d un syndrome lymphoprolifératif qui peut ne s exprimer que par l hémolyse. L évolution est chronique et le plus souvent réfractaire au traitement. Les patients peuvent être améliorés par des mesures symptomatiques (évitement du froid) ou le rituximab [13] Diagnostic biologique Le diagnostic d AHAI et son type repose sur le test de Coombs direct. Il est positif dans la grande majorité des AHAI à anticorps chauds, à IgG ou à IgG et complément. Un test de Coombs positif isolé en l absence de signes d hémolyse ne permet pas de porter le diagnostic d AHAI (jusqu à 10 % de faux positifs). L élution n est pas indispensable et permet de préciser la spécificité des anticorps fixés aux globules rouges. En présence d un de test de Coombs positif à complément seul, il est indispensable de rechercher les agglutinines froides qui sont des IgM monoclonales et qui s éluent à des températures supérieures à 25 C. Dans la maladie des agglutinines froides, leur titre est très élevés, généralement supérieur à 1/1000 [12] Recherche du contexte étiologique Comme dans le PTAI, les étiologies possibles d AHAI secondaires sont multiples [1]. Le bilan en est généralement assez simple et les examens guidés par le contexte clinique. Quelques examens sont indispensables. Seules les sérologies HIV et HCV sont à réaliser en routine [6]. La sérologie EBV est réservée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, qui peut se compliquer d AHAI à anticorps chauds ou froids. Un contexte de pneumopathie fera pratiquer une sérologie mycoplasme. L électrophorèse des protéines sériques orientera vers une hémopathie lymphoïde ou un déficit immunitaire humoral de type commun variable (DICV) [4]. Un myélogramme n est indispensable qu en cas d anomalies complexes de l hémogramme ou de suspicion d hémopathie lymphoïde. En cas de suspicion de leucémie lymphoïde chronique (compliquées d A- HAI dans 10 % des cas) un immunophénotypage des lymphocytes circulants suffira. Les anticorps antinucléaires et anti- ADN natifs suffisent en l absence de signe patent de maladies auto-immunes. Une imagerie abdominale (échographie ou un scanner) est indispensable pour rechercher une hépatosplénomégalie, des adénopathies profondes, une tumeur hépatique ou ovarienne [12] Traitement (Fig. 2) Les formes aiguës postinfectieuses guérissent généralement spontanément en quelques jours. Le traitement de l AHAI à anticorps chauds repose sur la corticothérapie. Celle-ci doit être instituée rapidement en cas d anémie profonde, idéalement dès que le bilan d une éventuelle hémopathie lymphoïde aura été réalisé, mais sans attendre le résultat des autres tests. La corticothérapie débute à 1 mg/kg par jour, per os ou IV selon les cas. En cas de réponse, on observe une remontée de l hémoglobine dans les 15 jours. En l absence de réponse, la corticothérapie doit être augmentée à 1,5 ou 2 mg/kg par jour, voir plus sous la forme de bolus de Solumédrol. La décroissance

5 F. Suarez et al. / Réanimation 14 (2005) Fig. 2. Prise en charge thérapeutique de l anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds. ne doit débuter que lorsque l hémoglobine s est normalisée. Les réticulocytes peuvent rester élevés longtemps. Le test de Coombs reste généralement positif de très longs mois après la correction des autres paramètres. La décroissance des corticoïdes doit se faire très lentement, sur plusieurs mois, contrairement au PTAI. Les patients qui rechutent à l arrêt de la corticothérapie peuvent bénéficier d une reprise de celle-ci, pas nécessairement à forte dose, suivie d une lente redécroissance jusqu au maintien d une dose d entretien, la plus faible possible. La place de la splénectomie en cas de rechute ou de corticodépendance à forte dose est plus discutée que pour le PTAI. L indication doit se prendre au cas pas cas, mais est surtout réservée aux formes à Coombs IgG+ [12]. En cas de formes corticodépendantes ou résistantes, ou en cas de rechute après splénectomie, les autres immunosuppresseurs peuvent être discutés. Leur prescription n est jamais une décision urgente et leur discussion sort du cadre de cette revue. Les immunoglobulines intraveineuses ne sont pas indiquées dans le traitement de l AHAI, à l inverse du PTAI [14]. Le rituximab, comme pour le PTAI, est en cours d évaluation dans cette indication, mais, étant donné son mécanisme d action, il n aura pas sa place en traitement d attaque [15]. La transfusion de culots globulaires doit être limitée à des situations très particulières où la survie du patient est en jeu (accident ischémique coronarien) en attendant que la corticothérapie agisse. Son indication ne repose jamais sur le seul chiffre d hémoglobine mais sur la tolérance clinique [16]. 4. Neutropénies immunologiques Les neutropénies de mécanisme immunologique sont beaucoup plus rares. Il existe deux tableaux cliniques et physiopathologiques distincts [17] Neutropénies auto-immunes à anticorps antineutrophiles Le tableau le plus fréquent chez l enfant est la neutropénie auto-immune à anticorps antineutrophiles, le plus souvent de spécificité NA1 ou NA2 [18]. Ce tableau peut également survenir chez l adulte, soit isolément soit dans un contexte de maladie auto-immune (lupus, polyarthrite rhumatoïde). Il est caractérisé par une neutropénie de degré variable mais parfois très sévère, inférieure à 500/mm 3. Le risque infectieux dépend de la profondeur de la neutropénie (en dessous de 500/mm 3 ). Les infections ORL et respiratoires à répétition sont le mode de révélation le plus fréquent chez enfant de moins d un an. Le myélogramme retrouve souvent une hyperplasie compensatoire de la lignée granuleuse. La recherche d anticorps antipolynucléaires est positive, bien que difficile à réaliser. La spécificité est de type NA1 ou NA2. Chez l adulte il s agit le plus souvent de formes secondaires, soit à des pathologies auto-immunes, soit à des hémopathies lymphoïdes (leucémie lymphoïde chronique), maladie de Waldenström). La détection d anticorps antineutrophiles dans ces cas est beaucoup plus aléatoire. Les déficits immunitaires humoraux de type DICV ou syndrome hyper-igm peuvent également se compliquer de neutropénie dont les mécanismes sont divers [4,19] Neutropénies et proliférations LGL (large granular lymphocytes) Elles sont plus fréquentes chez l adulte. Les lymphoproliférations chroniques de type LGL sont définies par la présence dans le sang de grands lymphocytes à grains. Il peut s agir de lymphocytes T CD8 ou plus rarement de lymphocytes NK. Ces lymphocytes peuvent être clonaux ou non. Leur phénotype est caractéristique. Les LGL T sont définies par un phénotype CD3+CD8+CD56±CD57+CD94±. Les LGL NK sont CD3 CD16+CD56+CD94± [20]. Parfois les LGL ne sont pas détectées sur le frottis et il convient de les rechercher par l immunophénotypage des lymphocytes circulants, en cas de forte suspicion (bilan de neutropénie isolée). Les proliférations LGL peuvent être réactionnelles (infections virales, maladies autoimmunes, tumeur) ou primitive (syndrome lymphoprolifératifs vrai). Dans ce cas, le caractère monoclonal de la prolifération

6 592 F. Suarez et al. / Réanimation 14 (2005) pourra être recherché en biologie moléculaire (clonalité du récepteur T par PCR) uniquement en cas de prolifération LGL T. La recherche de clonalité dans les proliférations LGL NK n est possible que chez les femmes et demande des techniques très spécialisées. Les manifestations cliniques des proliférations LGL chroniques sont identiques qu elles soient de phénotype T ou NK [20]. Il s agit le plus souvent de cytopénies, et particulièrement de neutropénies, ou de manifestations inflammatoires de type polyarthrite. Un syndrome tumoral (splénomégalie) peut être retrouvé. Le mécanisme de la neutropénie est variable et passe par la cytotoxicité directe, l apoptose via la voie Fas-FasL ou encore la production de cytokines inhibant l hématopoïèse [21] Le traitement des neutropénies immunologiques Ce traitement repose essentiellement sur le méthotrexate par voie orale à la dose de 15 mg/m 2 une fois par semaine bien que l effet n apparaisse que progressivement [20]. La corticothérapie peut être utilisée surtout dans les formes associées aux anticorps antineutrophiles, mais elle devra se faire avec beaucoup de précautions afin de ne pas majorer le risque infectieux. La ciclosporine est utile en cas d échec ou d intolérance au méthotrexate [22]. Les facteurs de croissance des granuleux (G-CSF) sont souvent efficaces et permettent d augmenter rapidement le taux de polynucléaires neutrophiles à des taux mettant à l abri des problèmes infectieux, en attendant que les immunosuppresseurs agissent. Les immunoglobulines intraveineuses peuvent être efficaces et méritent d être essayées bien qu il n existe aucune étude contrôlée. La splénectomie peut également être efficace dans certain cas, mais il s agit là encore d une indication qui sort du cadre de la prise en charge initiale. Dans tous les cas la prise en charge rapide de la fièvre est indispensable et nécessite une antibiothérapie empirique à large spectre. 5. Cas particulier du syndrome d Evans Le syndrome d Evans est défini par l association AHAI et PTAI [23]. Il peut être primitif, le plus souvent chez l enfant, ou secondaire, plus souvent chez l adulte. De manière générale, son pronostic est plus mauvais que chacune des cytopénies prise isolément. Il est caractérisé par sa propension à la rechute et son caractère réfractaire aux traitements habituels, imposant d avoir recours à des immunosuppresseurs lourds et donc exposant les patients à un risque iatrogénique non négligeable. Chez l adulte il peut se voir dans un contexte le plus souvent lupique ou d hémopathie lymphoïde chronique de type LLC ou Waldenstrom. L évolution se fait le plus souvent sur le mode chronique et peut être à bascule. Le syndrome d Evans peut se voir chez l enfant dans un syndrome congénital rare: le syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunité (ALPS). Ce syndrome est lié à des mutations de Fas ou de FasL et entraîne un défaut de d apoptose lymphocytaire [24]. Il existe une augmentation des lymphocytes T dits «double-négatifs» CD4 CD8. De telles anomalies ont récemment été décrite chez environ 50 % des enfants présentant un syndrome d Evans [25]. Il a également été rapporté que ces mutations pouvaient être acquises au niveau somatique [26]. De ce fait, il sera intéressant d étudier la présence de lymphocytes double négatifs et les anomalies de l apoptose chez plus de patients présentant un syndrome d Evans. Bien que ne modifiant pas la prise en charge aiguë d une cytopénie, la notion d anomalie de l apoptose peut avoir un intérêt dans l adaptation de la thérapeutique et surtout le suivi. En effet, le risque de développer un lymphome est accru chez les patients présentant un ALPS [27]. 6. Contexte étiologique des cytopénies auto-immunes Les cytopénies auto-immunes, comme toute manifestation auto-immune d organe, peuvent s observer au cours de nombreuses pathologies auto-immunes définies, tels le lupus, la polyarthrite rhumatoïde ou encore le syndrome de Sjögren. Le diagnostic de toute cytopénie auto-immune doit donc, logiquement, faire rechercher une auto-immunité plus large. La cytopénie pouvant être la première manifestation d une maladie auto-immune il conviendra de surveiller chez le patient l apparition d autres signes cliniques ou biologiques [28], y compris après plusieurs années. Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques B sont d importants pourvoyeurs de cytopénies auto-immunes, et leur fréquence augmente avec l âge. Ils doivent être systématiquement recherchés. Si la prise en charge aiguë de la cytopénie autoimmune dans un contexte de syndrome lymphoprolifératif B est généralement identique (corticoïdes, IgIV dans les PTAI), la prise en charge secondaire devra être adaptée. Les cytopénies auto-immunes au cours de syndromes lymphoprolifératifs peuvent être déclenchées par le traitement. L AHAI déclenchée par la fludarabine dans le traitement d une leucémie lymphoïde chronique est la plus caricaturale de ces situations (elle impose la réalisation d un test de Coombs avant de débuter un traitement par la fludarabine). De tels déclenchements de cytopénies ont également été rapportés avec d autres traitement, du plus classique (chlorambucil) au plus moderne (rituximab) [29]. Les déficits immunitaires peuvent se compliquer d auto-immunité [30]. Comme au cours des hémopathies lymphoïdes, les cytopénies auto-immunes sont les manifestations auto-immunes les plus fréquemment rapportées [4,31]. Le DICV (le plus fréquent des déficits immunitaires symptomatiques chez l adulte) est fréquemment (10 à 20 % des cas) responsable de cytopénies auto-immunes. L électrophorèse des protéines sériques, le dosage pondéral des immunoglobulines en cas d hypogammaglobulinémie et l anamnèse orienteront vers ce diagnostic qui est souvent sous-évalué. Le syndrome de Wiskott- Aldrich, maladie récessive liée à l X entraîne une thrombopénie avec microplaquettes, un déficit immunitaire cellulaire et souvent humoral et des manifestations allergiques (eczéma) et auto-immunes (vascularites). Devant toute cytopénie auto-immune (surtout AHAI et PTAI) chez des hommes jeunes, le diagnostic doit être évoqués et recherché. La vérification de la taille des plaquettes par l analyse du frottis doit être demandée [32].

7 F. Suarez et al. / Réanimation 14 (2005) Conclusion Les cytopénies périphériques auto-immunes sont rares et complexes. Leur gravité peut justifier une prise en charge en réanimation. Le diagnostic doit être fermement établi pour permettre la mise en route rapide d un traitement adapté. La seule notion d auto-immunité ne signifie pas que la cytopénie constatée est d origine immunologique. Bien que ne constituant pas habituellement une indication thérapeutique, les transfusions dans le PTAI et l AHAI peuvent sauver la vie et leur indication doit pouvoir être posée dans des circonstances très particulières. L essentiel du traitement de première intention dans le PTI et l AHAI repose sur la corticothérapie. Les IgIV sont indiquées dans le traitement urgent du PTAI et ont parfois une place dans les neutropénies avec anticorps antineutrophiles. Les problèmes thérapeutiques posés dans l urgence par les neutropénies auto-immunes se confondent avec les autres neutropénies et repose essentiellement sur l instauration d une antibiothérapie empirique à large spectre. Références [1] Rosse WF, Hillmen P, Schreiber AD. Immune-mediated hemolytic anemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2004: [2] Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002;346: [3] Cines D, Bussel JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood 2005;106: [4] Michel M, Chanet V, Galicier L, Ruivard M, Levy Y, Hermine O, et al. Autoimmune thrombocytopenic purpura and common variable immunodeficiency: analysis of 21 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2004;83: [5] Allen DL, Chapman J, Phillips PK, Ouwehand WH. 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