La maladie de Basedow en 2009

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1 le point sur La maladie de Basedow en 2009 La maladie de Basedow est une maladie autoimmune de la thyroïde qui se manifeste par une hyperthyroïdie, un goitre homogène et parfois une ophtalmopathie. La fréquence de la maladie est de moins de 1% avec une prédominance féminine de 5-10/1 homme. Le traitement consiste en l administration d anti-thyroïdiens de synthèse (carbimazole) pendant douze à dix-huit mois. Après l arrêt du traitement, le risque de rechute est d environ 50% ; chez ces patients, le radio-iode est le traitement de choix. Rev Med Suisse 2009 ; 5 : J. Philippe Pr Jacques Philippe Service d endocrinologie, diabétologie et nutrition HUG, 1211 Genève 14 Jacques.Philippe@hcuge.ch Grave s disease in 2009 Grave s disease is an autoimmune disease of the thyroid gland characterized by hyperthyroidism, a homogenous goiter and occasionally an ophtalmopathy. It occurs in less than 1% of the population with a large predominance in women (10/1). Treatment is directed to inhibit thyroid hormone synthesis with carbimazole during months. Recurrence rates after stopping treatment is about 50% ; in these patients, radioactive iodine is the preferred treatment. INTRODUCTION L hyperthyroïdie peut résulter de plusieurs causes et par conséquent de processus physiopathologiques totalement différents. Pour qu un traitement approprié puisse être administré, il est évidemment essentiel d identifier la cause précise. D un point de vue physiopathologique, l hyperthyroïdie peut résulter de trois mécanismes distincts : 1 d une augmentation de la synthèse des hormones thyroïdiennes. Dans ce cas, un traitement par anti-thyroïdiens de synthèse est approprié (tableau 1). du relâchement dans la circulation d hormones préformées et stockées dans la thyroïde. Dans ce cas, comme l hyperthyroïdie est due essentiellement à une inflammation de la glande (thyroïdite) et non à une augmentation de la synthèse des hormones thyroïdiennes, le traitement par anti-thyroïdiens de synthèse ne peut être efficace (tableau 1). de la prise d une source exogène d hormones thyroïdiennes. Ces trois types d hyperthyroïdie peuvent être facilement différenciés par l anamnèse et la clinique ; néanmoins, on doit parfois avoir recours à la scintigraphie thyroïdienne qui, dans le premier cas, démontre une augmentation de la captation de radio-iode alors que dans les deux autres cas une captation basse est observée. L hyperthyroïdie est une maladie relativement commune puisqu elle touche environ 1% de la population ; cette prévalence peut augmenter jusqu à 4-5% chez les femmes âgées. Elle est plus fréquente chez la femme que chez l homme avec un rapport d environ 5-10/1. Dans cet article, nous n aborderons pas les hyperthyroïdies secondaires à une inflammation de la glande ou à la prise exogène d hormones thyroïdiennes. HYPERTHYROÏDIES DUES À UNE AUGMENTATION DE LA SYNTHÈSE DES HORMONES THYROÏDIENNES Outre la maladie de Basedow qui est la cause d hyperthyroïdie la plus fréquente et sur laquelle nous allons revenir en détail, il faut mentionner cinq autres causes d hyperthyroïdie résultant d une augmentation de la synthèse des hormones thyroïdiennes (tableau 2). 1 Adénome toxique et goitre multinodulaire toxique L adénome toxique et le goitre multinodulaire toxique sont le résultat d une 764 Revue Médicale Suisse 8 avril 2009

2 Tableau 1. Diagnostic différentiel de l hyperthyroïdie Augmentation de la production des hormones thyroïdiennes Maladie de Basedow Goitre multinodulaire toxique Adénome toxique Hashitoxicose Maladie trophoblastique (môle hydatiforme, choriocarcinome) Tumeur des cellules germinales Tableau 2. Manifestations cliniques hyperplasie focale des cellules folliculaires thyroïdiennes dont le fonctionnement devient autonome et indépendant de la stimulation par la TSH (thyréostimuline hormone). Pour expliquer cette prolifération cellulaire et cette capacité de synthétiser les hormones thyroïdiennes, des mutations somatiques activatrices du gène du récepteur de la TSH ou encore de la protéine Gs-α, impliquée dans la production d AMP cyclique, ont été retrouvées dans un certain nombre de cas ; ces mutations n expliquent pas tous les adénomes ou goitres multinodulaires toxiques et il est par conséquent probable que d autres mutations génétiques soient retrouvées dans le futur. 2-4 La prévalence du goitre multinodulaire toxique est plus fréquente dans les contrées où l apport quotidien d iode est plutôt bas. Hashitoxicose Augmentation du relâchement des hormones thyroïdiennes par inflammation de la glande Thyroïdite subaiguë de De Quervain Thyroïdite silencieuse Autres formes secondaires à l amiodarone, le radio-iode, l interféron-α, etc. Symptômes Perte de poids Palpitations, dyspnée Intolérance à la chaleur, thermophobie, sudation Faiblesse musculaire, fatigabilité Nervosité, irritabilité, labilité émotionnelle, dépression, difficultés de sommeil Dysfonction érectile, diminution de la libido, dysménorrhée Perte de cheveux, ongles cassants Boulimie, diarrhées, selles liquides Irritation oculaire, larmoiement, œdème périorbitaire, diplopie Signes physiques Tachycardie Troubles du rythme cardiaque Hypertension systolique Erythème palmaire, onycholyse, aplatissement et amincissement des ongles (ongles de Plummer), myxœdème prétibial, clubbing Goitre thyroïdien homogène, frémissement à la palpation, souffle thyroïdien systolodiastolique Brillance du regard, retard oculo-palpébral, exophtalmie, irritation de la conjonctive, œdème palpébral Hyperréflexie avec décontraction musculaire raccourcie, tremblements, force musculaire proximale diminuée Gynécomastie Hyperactivité motrice, nervosité Le terme d Hashitoxicose est la combinaison des mots «toxicose» et «Hashimoto». Cette condition est rare ; elle peut se rencontrer chez les patients qui ont une maladie thyroïdienne autoimmune qui se présente avec une hyperthyroïdie causée par la présence d anticorps anti-récepteurs de la TSH comme dans une maladie de Basedow. Néanmoins chez ces patients, cette période d hyperthyroïdie est suivie par le développement d une hypothyroïdie résultant 0 Revue Médicale Suisse 8 avril 2009 d une destruction autoimmune de la glande similaire au processus survenant dans la maladie de Hashimoto. Hyperthyroïdie due à un excès d iode Cette forme d hyperthyroïdie peut se développer après une surcharge en iode, comme par exemple après l administration de produits de contraste pour une angiographie ou un scanner, 5 de produits riches en iode (algues), de certains médicaments tels que l amiodarone 6 ou de produits phytothérapeutiques (Maca). Les patients affectés par cette forme d hyperthyroïdie ont souvent un goitre multinodulaire. L apport d iode peut par conséquent mener à une augmentation de la synthèse des hormones T3 et T4. Chez ces patients, la scintigraphie thyroïdienne va montrer une captation élevée seulement lorsque la plupart de l iode reçu aura été excrété. La captation sera par contre basse si l iode continue à être administré ou si la substance contenant de l iode a une longue durée de vie biologique et donc reste en excès. La durée de cette forme d hyperthyroïdie dépend de la persistance de la prise d iode et de la demi-vie biologique de la substance contenant de l iode. Par exemple, si l apport d iode est dû à une artériographie, l hyperthyroïdie sera de relativement courte durée (six à douze semaines). Si par contre l apport d iode se fait par la prise d amiodarone, la durée de l hyperthyroïdie pourra persister jusqu à six à douze mois, due à une longue demi-vie biologique de l iode. Dans ces cas-là, il est évident qu un traitement de l hyperthyroïdie par radio-iode est exclu pour plusieurs semaines à plusieurs mois jusqu à élimination de l iode en excès. La maladie trophoblastique et les tumeurs des cellules germinales L hyperthyroïdie peut survenir chez les femmes qui ont une môle hydatiforme ou un choriocarcinome, ou encore chez les hommes avec une tumeur des cellules germinales testiculaires. Cette forme d hyperthyroïdie est probablement due à l excès de synthèse de l hormone gonadotrope chorionique qui peut se lier au récepteur de la TSH et par conséquent stimuler la biosynthèse des hormones thyroïdiennes. Le traitement est dirigé contre la tumeur ; néanmoins les anti-thyroïdiens de synthèse peuvent être utiles. Hyperthyroïdie due à un adénome hypophysaire avec production de TSH Les adénomes hypophysaires produisant de la TSH sont généralement des macroadénomes et peuvent être même invasifs. 7 La plupart de ces patients ont un goitre thyroïdien et souvent des déficits de vision dus à la compression des nerfs ou du chiasma optique. Ces patients présentent une augmentation des hormones thyroïdiennes périphériques avec une TSH qui n est pas supprimée. MALADIE DE BASEDOW La maladie de Basedow affecte environ 0,5% de la population et est la cause de la majorité des cas d hyperthyroïdie (entre 50 et 80%). Comme pour l hyperthyroïdie en général, on observe une large prédominance féminine avec Revue Médicale Suisse 8 avril

3 un rapport homme-femme entre 5-10/1. La maladie affecte plutôt les femmes jeunes et d âge moyen avec un pic entre 40 et 60 ans mais elle peut survenir à tout âge. La maladie de Basedow est une thyroïdite autoimmune avec une composante génétique et des facteurs environnementaux prédisposant tous deux à la survenue de cette maladie. Certaines sous-classes de gènes HLA de classe II ont été identifiées comme facteurs génétiques prédisposants et, chez les jumeaux monozygotes, la concordance d une maladie de Basedow est retrouvée dans 35% des cas. L histoire familiale d une maladie de Basedow est associée à un risque accru et à une survenue à un plus jeune âge de la maladie. Parmi les facteurs de l environnement associés à une maladie de Basedow, on relève les stress majeurs, les infections et la période postgrossesse. 8 Si les processus immunologiques menant à la maladie de Basedow sont très peu connus, la cause de l hyperthyroïdie est la présence d anticorps circulants de type IgG qui lient et activent le récepteur de la TSH. Cette activation stimule la croissance et la prolifération des cellules folliculaires, cause de la croissance de la glande thyroïde, ainsi que la production d hormones thyroïdiennes et plus particulièrement la T3 par rapport à la T4. La fraction de T3 qui est normalement sécrétée par la glande thyroïde est d environ 20% du total alors que dans la maladie de Basedow elle augmente à environ un tiers. Manifestations cliniques (tableau 2) Les manifestations cliniques de la maladie de Basedow sont pour la plupart celles observées dans toute forme d hyperthyroïdie (tableau 2). Néanmoins, quelques symptômes et signes cliniques peuvent être spécifiques à la maladie de Basedow, particulièrement les symptômes et les signes oculaires et beaucoup plus rarement ( 1% des patients) une dermopathie très localisée (le myxœdème prétibial) et le clubbing. Il est à noter que certains symptômes comme la dépression et la fibrillation auriculaire surviennent plus fréquemment chez les patients âgés que chez les jeunes. Tests de laboratoire (tableau 3) Le diagnostic biologique de l hyperthyroïdie est extrêmement simple puisqu il suffit pour confirmer le diagnostic d avoir une TSH dont la valeur est supprimée (tableau 3). La plupart du temps les valeurs d hormones périphériques de T3 et de T4 sont largement augmentées. Le test le plus spécifique est la mesure des anticorps anti-récepteurs TSH. Tableau 3.Tests de laboratoire TSH : thyréostimuline hormone ; PTH : hormone parathyroïdienne. TSH supprimée Elévation des hormones thyroïdiennes périphériques (T4 libre et T3 totale) Présence d anticorps anti-récepteurs de la TSH Présence d anticorps anti-thyroglobuline et anti-peroxydase Augmentation des aminotransférases hépatiques Hypercalcémie, augmentation de la phosphatase alcaline, hypercalciurie (PTH basse) Ostéopénie ou ostéoporose (augmentation du turnover osseux) Baisse du cholestérol total et du LDL-cholestérol Anémie normochrome normocytaire, leucopénie Néanmoins dans 10 à 20% des cas, ces anticorps ne sont pas détectables. Leur mesure n est donc pas forcément obligatoire, particulièrement lorsque le contexte clinique est suffisant pour poser le diagnostic (femme jeune, goitre homogène non douloureux, valeur de T3 élevée par rapport à la T4). Imagerie La plupart du temps, la palpation de la glande thyroïde révèle un goitre homogène et est suffisante pour le diagnostic. Néanmoins, il est parfois utile de recourir à l ultrasonographie de la glande thyroïde pour l évaluation d éventuels nodules. La scintigraphie thyroïdienne peut être utile pour distinguer une maladie de Basedow (captation augmentée) d une thyroïdite (captation basse) ; elle peut aussi être utile pour identifier un goitre multinodulaire toxique ou un nodule solitaire toxique. La scintigraphie est néanmoins requise lorsqu un traitement au radio-iode est prévu. Autres investigations Dans les cas où le patient se plaint de symptômes oculaires ou lorsqu il y a une suspicion d exophtalmie, le patient devrait être référé à un ophtalmologue afin d en mesurer le degré par un exophtalmomètre de Hertel, possiblement un champ visuel et une imagerie de la cavité orbitaire. Dans les cas où un rythme cardiaque irrégulier est détecté, un électrocardiogramme sera nécessaire. Chez les femmes postménopausées, une densitométrie osseuse peut être effectuée et dans les cas de gros goitres, un scanner peut être nécessaire pour détecter une éventuelle obstruction trachéale ou œsophagienne. Traitement Les options thérapeutiques pour la maladie de Basedow sont au nombre de trois: 1) les anti-thyroïdiens de synthèse; 2) le radio-iode et 3) la chirurgie. Ces trois traitements sont efficaces initialement, néanmoins le risque de rechute est plus élevé chez les patients traités par anti-thyroïdiens de synthèse (environ 40-50%) comparé aux patients qui reçoivent le radio-iode (environ 20%) et ceux traités par chirurgie ( 5%). Le traitement pharmacologique 9-10 Les traitements anti-thyroïdiens habituellement utilisés sont le carbimazole (Néo-Mercazole) et le propylthiouracile (Propycil). Leur mécanisme d action est d interférer avec la synthèse des hormones thyroïdiennes en empêchant la iodination des tyrosines de la thyroglobuline par l enzyme peroxydase. Les anti-thyroïdiens de synthèse sont concentrés sélectivement dans la glande thyroïde (le rapport thyroïde/plasma est d environ 100/1). Outre l inhibition de la synthèse des hormones thyroïdiennes, les anti-thyroïdiens de synthèse peuvent avoir d autres actions telles qu un effet d immunosuppression et le blocage de la conversion T4 en T3 pour le propylthiouracile à haute dose (environ 450 mg/ jour). Les anti-thyroïdiens de synthèse sont absorbés rapidement par le tube digestif (80-100%) avec un pic sérique observé une à deux heures après la prise. Le propylthiouracile est fortement lié aux protéines plasmatiques (envi- 766 Revue Médicale Suisse 8 avril 2009

4 ron 80%) alors que le carbimazole est transformé en thiamazole qui est partiellement lié aux protéines (40%). Les effets anti-thyroïdiens obtenus avec ces substances durent environ douze heures pour le propylthiouracile nécessitant par conséquent une administration deux à trois fois/jour, alors que pour le carbimazole les effets durent environ une vingtaine d heures, nécessitant une prise une à deux fois par jour. Les anti-thyroïdiens de synthèse ont une action antagoniste de la vitamine K et peuvent donc augmenter les effets de l anticoagulation. La dose de départ est d environ de mg/jour pour le carbimazole ; on obtient sous ces doses un contrôle adéquat de l hyperthyroïdie dans environ 90% des cas. Pour le propylthiouracile, la dose de départ est de mg/ jour. La supériorité de l un par rapport à l autre anti-thyroïdien de synthèse n est pas établie mais au vu de la demi-vie intrathyroïdienne plus longue du carbimazole, celui-ci est préféré ; en outre quelques études ont démontré une meilleure efficacité et moins d effets secondaires avec le carbimazole. Les effets secondaires des anti-thyroïdiens de synthèse sont résumés dans le tableau 4. Il faut néanmoins relever que l agranulocytose est l effet secondaire le plus redouté ; il survient chez 0,1-0,3% des patients. Tous les patients chez lesquels un traitement d anti-thyroïdiens de synthèse est débuté devraient être avertis des éventuels symptômes d agranulocytose tels que la fièvre, des douleurs évocatrices d une angine ou des ulcérations buccales. L agranulocytose est légèrement plus fréquente chez les patients âgés et aux doses les plus élevées d anti-thyroïdiens ; elle survient la plupart du temps dans les premiers six mois de traitement mais peut se produire à n importe quel moment. Une élévation des tests hépatiques peut apparaître comme effet secondaire des anti-thyroïdiens de synthèse, mais elle peut être retrouvée dans la maladie de Basedow par l effet de l hyperthyroïdie elle-même. Il est donc suggéré de mesurer les tests hépatiques avant de commencer le traitement. L amélioration des symptômes intervient généralement trois à quatre semaines après l initiation du traitement. Un traitement complémentaire de bêta-bloquants peut être nécessaire lorsque des symptômes particulièrement marqués de palpitations, de tremblements et de transpirations sont relevés. La dose d anti-thyroïdiens de synthèse devrait être ajustée pour normaliser les valeurs périphériques de T3 et de T4 dans un premier temps et maintenir la dose de carbimazole entre 2,5 et 10 mg/jour jusqu à une normalisation de la TSH. Un contrôle de la T4 libre et de la T3 totale devrait être effectué toutes les trois semaines avec, si nécessaire, une adaptation des doses de carbimazole de 5-10 mg/ jour (figure 1). Après six à douze mois de traitement, le pourcentage de patients entrant en rémission est d environ 50%, mais près de la moitié de ces patients vont rechuter. La rémission est moins probable chez les hommes, chez les patients plus âgés (plus de 40 ans) et chez les patients avec une maladie plus active (goitre important, valeurs de T4 et de T3 particulièrement élevées et taux d anticorps anti-récepteurs à la TSH élevé) (tableau 5). La durée du traitement anti-thyroïdien ne semble pas modifier le taux de rémission. En outre, le traitement substitutif de T4 combiné aux anti-thyroïdiens de synthèse ne modifie d aucune façon le taux de rémission. Traitement au radio-iode Le traitement au radio-iode (Iode 131) peut être utilisé comme traitement initial ou encore comme traitement de TSH supprimée T4 libre,t3 totale Tableau 4. Effets secondaires des anti-thyroïdiens de synthèse Effets secondaires Fréquence Types Mineurs Réactions cutanées 4-6% Urticaire ou érythème maculaire Arthralgies 1-5% Effets gastro- 1-5% Intolérance gastrique, nausées intestinaux Majeurs Polyarthrite 1-2% Syndrome arthritique des antithyroïdiens Vasculite ANCA Rare Positivité des ANCA parfois positive observée chez les patients non traités ou traités mais sans symptôme Agranulocytose 0,1-0,5% Fréquemment dans les 3-6 premiers mois de traitement Surtout personnes âgées et doses élevées Rarement accompagnée de thrombocytopénie et d anémie aplastique Hépatite immuno- 0,1-0,2% Avec propylthiouracile essenallergique tiellement Cholestase Rare Avec carbimazole Examens complémentaires et prise en charge Non Ultrasonographie Selon clinique Goitre homogène non douloureux Jeune femme Doute Anticorps anti-récepteurs TSH Ultrasonographie ou scintigraphie Figure 1. Algorithme de prise en charge TSH : thyréostimuline hormone. Oui Carbimazole mg en deux prises Contrôle de la T4 libre et T3 totale toutes les 3-4 semaines jusqu à stabilisation de la dose de carbimazole et des valeurs de T4 libre et T3 totale puis, si le traitement est toujours nécessaire, tous les deux mois jusqu à six ou douze mois Ensuite, essai de sevrage du carbimazole Si rechute, reprendre le traitement et considérer le radio-iode 0 Revue Médicale Suisse 8 avril 2009 Revue Médicale Suisse 8 avril

5 Tableau 5. Rémissions et récidives TSH : thyréostimuline hormone. Les récidives surviennent le plus fréquemment dans les six premiers mois après l arrêt des traitements et sont inhabituelles après deux ans. Risque élevé de récidives en cas de : Hyperthyroïdie sévère Goitre important Valeurs de T3 très élevées par rapport à valeurs de T4 Anticorps anti-récepteurs TSH élevés TSH 1,0 mu/l sous traitement prolongé d anti-thyroïdiens deuxième intention après les anti-thyroïdiens de synthèse. En Suisse, on l utilise généralement en seconde intention. Un arrêt des anti-thyroïdiens de synthèse entre trois à sept jours avant l administration de radio-iode est nécessaire pour maximiser son efficacité. Une scintigraphie thyroïdienne est généralement effectuée avant le traitement, d une part pour confirmer la captation diffuse et augmentée, typique de la maladie de Basedow, et, d autre part, pour calculer parfois la dose de radio-iode à administrer. En effet, celle-ci peut être calculée en fonction de la captation et du volume de la glande ou elle peut être arbitrairement fixée à une dose standard de 15 à 20 millicuries, dose qui permet d obtenir environ 80% de succès. Le but du traitement est d induire une hypothyroïdie afin de prévenir la récidive de la maladie de Basedow ; le succès est donc défini comme l absence de récurrence de la maladie qui correspond généralement à l induction d une hypothyroïdie. Il est à noter que le traitement au radio-iode est évidemment contre-indiqué pendant la grossesse et par conséquent toute femme préménopausée devrait effectuer un test de grossesse avant le traitement. Une conception ne devrait être envisagée que six à douze mois après un traitement à l iode radioactif. Les effets secondaires d un traitement au radio-iode sont une thyroïdite qui peut causer des douleurs au niveau du cou et dans certains cas, une hyperthyroïdie transitoire. La dose de radio-iode administrée dans la maladie de Basedow n a pas été associée à la survenue de cancers. Lorsque les patients ont une ophtalmopathie de Basedow, un traitement au radio-iode peut aggraver l atteinte oculaire. Dans ce cas-là, un traitement de corticostéroïdes est nécessaire et une option chirurgicale est à envisager. Une prise en charge pluridisciplinaire entre le généraliste, l endocrinologue et l ophtalmologue est alors nécessaire. Chirurgie La thyroïdectomie est certainement le traitement le moins utilisé. Il s agit néanmoins d une option thérapeutique qui peut être très utile, particulièrement chez les patients qui ont des effets secondaires sérieux des antithyroïdiens de synthèse, des goitres importants ou des nodules suspects de malignité, qui refusent le radio-iode ou encore souhaitent un traitement rapide et définitif. 11 Chez ces patients, un traitement à l iode (solution de Lugol ou iodure de potassium) est recommandé pendant une semaine afin de diminuer la synthèse et la sécrétion des hormones thyroïdiennes ainsi que la vascularisation de la glande. CONCLUSION La prise en charge de la maladie de Basedow nécessite un diagnostic précis ainsi qu un traitement approprié. Néanmoins, le diagnostic et le traitement sont relativement simples. Le suivi dépend de la rapidité de la réponse et de la survenue d une récidive. En principe, un traitement d anti-thyroïdiens de synthèse est poursuivi entre douze et dix-huit mois avec une tentative de sevrage et, si possible, d arrêt avant d envisager un traitement de radio-iode si une rémission ne survient pas. Le suivi devrait se faire essentiellement par un dosage des hormones thyroïdiennes périphériques toutes les trois semaines. > > Implications pratiques La maladie de Basedow est la cause la plus fréquente d hyperthyroïdie chez la femme jeune Le test diagnostique le plus spécifique est la mesure des anticorps anti-récepteurs à la TSH > Le traitement de choix consiste en l administration d antithyroïdiens de synthèse et, en cas de non rémission ou de récidive, de radio-iode Bibliographie 1 * Cooper DS. Hyperthyroidism. Lancet 2003;362: Parma J, Duprez L, van Sande J, et al. Diversity and prevalence of somatic mutations in the thyrotropin receptor and Gs-alpha genes as a cause of toxic thyroid adenoma. 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