Antiviraux, à l exclusion des antirétroviraux

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1 Antiviraux, à l exclusion des antirétroviraux C. Deback, J.-M. uraux La mise au point d antiviraux utilisables en clinique a bénéficié de récents progrès dans trois directions : la connaissance des différentes étapes de la réplication des virus ; l analyse fine des structures virales impliquées, conduisant au modelage moléculaire de nouveaux composés antiviraux; les techniques de criblage à haut débit de tels composés. Les auteurs passent en revue les principaux antiviraux (à l exclusion des antirétroviraux) actuellement disponibles en clinique. Restent des lacunes dans l arsenal thérapeutique, vis-à-vis de virus n intéressant guère les pays industrialisés, et quatre obstacles récurrents : la cytotoxicité résiduelle de la plupart des antiviraux, l échappement des virus par la sélection de mutation de résistance, l aptitude de nombreux virus à établir une infection latente, et enfin le coût des traitements Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Antiviraux ; Aciclovir ; Ganciclovir ; Cidofovir ; Ribavirine ; Analogues nucléosidiques anti-vb lan Introduction 1 Les difficiles débuts de la recherche d antiviraux 1 Acycloguanosine (pour 9 [2-hydroxyéthoxyméthyl] guanine) ou aciclovir (ACV) 2 DG (pour 9-[1,3 dihydroxy-2-propoxyméthyl] guanine) ou ganciclovir (GCV) 4 Acide phosphonoformique (FA) ou foscarnet 5 hosphonates de nucléosides acycliques 5 MC 6 Adéfovir et ténofovir 6 Ribavirine (1-b-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide) 6 Antigrippaux : de l amantadine aux inhibiteurs de neuraminidase 7 erspectives 7 Défis 7 ligonucléotides antisens et sira 8 Autres voies, autres cibles 9 rogrès techniques et criblage à haut débit 9 Conclusion 9 Introduction Les antiviraux sont des substances artificielles qui, introduites dans l organisme, sont capables d y empêcher ou du moins d y réduire la réplication virale. En cela, ils s opposent aux virucides à action antiseptique qui visent à obtenir sur un tissu vivant l élimination des virus et sont souvent appelés aussi microbicides du fait d un spectre d activité large englobant bactéries, champignons et parasites. ous en dirons simplement qu il n existe actuellement aucun microbicide utilisable pour la prévention des maladies transmissibles virales, syndrome de Traité de Médecine Akos l immunodéficience acquise (sida) mais aussi herpès ou papillomes génitaux. Cependant, l intérêt vital de tels produits suscite une recherche intense, le défi étant de trouver des produits dont les propriétés microbicides ne s accompagnent pas d un effet irritant sur la muqueuse génitale qui favorise l infection. Sont exclues de la définition restrictive des antiviraux des substances produites naturellement lors de la réponse immune de l organisme, comme les immunoglobulines (Ig) spécifiques et les interférons. Toutefois, comme une synthèse artificielle en a favorisé la production et qu ils représentent pour certains virus la seule ou la principale chimiothérapie active, nous serons amenés à en mentionner l usage. Les difficiles débuts de la recherche d antiviraux L obstacle à la mise au point d antiviraux utilisables en thérapeutique tenait à la nature même de la réplication virale : reproduction en série des composants du virus - copies de génome, des protéines de capside et, pour les virus enveloppés, des glycoprotéines d enveloppe -, composants codés par le génome viral mais synthétisés au sein de nos cellules par notre propre machinerie cellulaire, les virus se comportant comme un agent subversif détournant à son profit le fonctionnement normal de la cellule (Fig. 1, 2). La chimiothérapie antivirale souffrait d un handicap que n avait pas l antibiothérapie ciblée sur des cellules bactériennes. Elle s apparentait dans son principe à la chimiothérapie anticancéreuse ciblée sur des cellules de notre organisme mais sur des cellules anormales. De fait, le premier antiviral mis au point par rusoff en 1954, l iodo-uridine ou IdU (pour 5 -iodo-2 -désoxyuridine), analogue nucléosidique, fut un sous-produit de la recherche contre le cancer (Fig. 3) [1]. Il est encore utilisé par voie locale dans le traitement des kératites herpétiques superficielles dans des pays qui n ont pas les moyens de se procurer les nouveaux antiherpétiques, moins toxiques. Le marboran ou méthisazone (pour 1

2 Antiviraux, à l exclusion des antirétroviraux lan de travail (génome) Énergie Édifice macromoléculaire 2 1 etites molécules Catalyseurs Figure 1. Conditions nécessaires à la multiplication d un virus. Se multiplier, pour un organisme biologique, consiste à reproduire un édifice fait d un enchevêtrement de macromolécules aussi complexe que précis, exigeant quatre sortes d éléments. 1. Un plan de travail : l information génétique contenue dans la séquence des bases du génome qui, selon les virus, est à acide désoxyribonucléique (AD) ou à acide ribonucléique (AR). 2. La matière première, faite de petites molécules (acides aminés, acides gras, molécules organiques simples, sels minéraux). r le virus n a ni réserves de ces éléments, ni système digestif, même primitif, qui lui permettrait de les puiser dans le milieu extérieur pour se les incorporer. 3. Lui manquent aussi les sources d énergie que consomme toute édification biologique : il n a ni réserve d adénosine triphosphate (AT) ni les moyens d en constituer. 4. Enfin, il n a pas les enzymes des grandes voies des synthèses, catalyseurs indispensables à l assemblage des petites molécules en macromolécules. La conjonction de ces éléments n existe actuellement qu à l intérieur d une cellule (il a pu en aller différemment lors de l apparition de la vie sur terre). Ainsi, la multiplication d un virus consiste en l introduction de son génome dans une cellule et c est elle qui, comblant ses manques, va fabriquer de nouveaux virus, selon un procédé de biosynthèse appelé réplication. 3 Machinerie cellulaire: 4 énergie + enzymes molécules simples Récepteurs 6 5 -méthyl isatin bêta-thiosemicarbazone), mis au point par Bauer en 1963, actif à titre préventif sur la variole et à titre curatif sur les complications de la vaccine liées à la multiplication virale (la vaccine gangréneuse et l eczéma vaccinisé, par exemple, mais non l encéphalite vaccinale), fut le premier antiviral s étant montré capable d éviter une évolution mortelle [2]. La cytosine arabinoside, analogue nucléosidique actif en culture de cellule sur le virus de la varicelle et du zona (VZV) et bien connu des cancérologues, fut un temps créditée d un effet thérapeutique dans les formes graves d infection à VZV chez les immunodéprimés, jusqu à ce que des échecs la mettent en doute et conduisent à un essai contrôlé qui démontra qu en fait, le produit aggravait l infection, sans doute du fait de ses propriétés immunodépressives. C est avec l adénine arabinoside qu ont été obtenus les premiers succès dans des infections mortelles à herpesvirus (encéphalite herpétique, herpès du nouveau-né, varicelle maligne). Mais bientôt, cet antiviral a cédé la place à l acycloguanosine, autre nucléoside mis au point par Gertrude Elion, cela en raison d une administration plus aisée et moins d effets secondaires (Fig. 4). ar la suite, le traitement de la plupart des infections virales a tiré profit des investissements considérables dans la recherche d antirétroviraux, avec de nouveaux analogues nucléosidiques, certains actifs à la fois sur le virus de l immunodéficience humaine (VI) et sur le virus de l hépatite B (BV) : il en est ainsi de la lamivudine ou 3TC (pour b-l[-]-2',3'-didésoxy-3'-thiacytidine, ou L[-]SddC], et de son dérivé l emtricitabine ou FTC (pour [-]-b-l-2',3'-didésoxy-3'-thia- 5-fluorocytosine), inhibiteurs de l acide désoxyribonucléique (AD) polymérase virale qui, chez ces deux virus, fonctionne comme transcriptase inverse (Fig. 5) [3-5]. Acycloguanosine (pour 9 [2-hydroxyéthoxyméthyl] guanine) ou aciclovir (ACV) C est un antiviral exemplaire mais à activité limitée aux virus de l herpès simplex (SV-1 et -2) et au VZV (Fig. 4) [6-8]. Figure 2. Les six étapes de la multiplication d un virus par une cellule. Le virus s attache sur des récepteurs de la membrane cytoplasmique (1 : attachement), pénètre dans la cellule, par fusion-lyse pour les virus à enveloppe, pinocytose pour les virus nus (2 : pénétration), désagrège sa capside pour libérer son génome (3 : décapsidation). Celui-ci asservit la machinerie cellulaire qui produit en série des copies ou répliques des constituants du virus (4 : réplication). Leur assemblage redonne de nouveaux virus (5 : encapsidation), qui sont libérés hors de la cellule par bourgeonnement pour les virus à enveloppe, éclatement de la cellule pour les virus nus (6 : libération). L asservissement de la machinerie cellulaire se fait par les acides ribonucléiques (AR) messagers viraux. Certaines opérations non pratiquées par la cellule normale nécessitent des enzymes codées par le virus, comme la transcriptase inverse du virus de l immunodéficience humaine (VI) ou l AR réplicase des virus à AR. Ioduridine (IdU) I Trifluorothymidine (TFT) CF 3 Bromovinyldésoxyuridine (BVdU) Figure 3. Trois analogues nucléosidiques antivirus herpes simplex (SV) et antivirus varicelle-zona (VZV), non dépourvus de toxicité. L ioduridine (IdU) fut le premier antiviral découvert. La trifluorothymidine (TFT) est réservée à un usage local, sur la kératite herpétique. La bromovinyldésoxyuridine (BVdU), commercialisée hors de France contre l infection à VZV, est formellement contre-indiquée en cas de traitement anticancéreux par le 5-fluoro-uracile (5FU) qu elle potentialise dangereusement. Br 2 Traité de Médecine Akos

3 Antiviraux, à l exclusion des antirétroviraux Acycloguanosine (aciclovir, ACV) 3 C 2 Valaciclovir 2 enciclovir 2 3 C Famciclovir 2 2 DG (ganciclovir) 3 C 2 Valganciclovir 2 a FA (foscarnet) a. 6 2 C a Figure 4. L aciclovir et son promédicament oral qu est le valaciclovir sont thymidine kinase virale-dépendants et d utilisation courante contre le virus herpes simplex (SV) et le virus varicelle-zona (VZV), les infections graves exigeant l administration en urgence d aciclovir par voie veineuse. Le famciclovir, promédicament oral du penciclovir, également thymidine kinase virale-dépendant, est utilisable au même titre que le valaciclovir dans les formes non sévères d infection par SV ou VZV. Ganciclovir et valganciclovir sont utilisés dans les infections à cytomégalovirus (CMV). Le foscarnet qui, contrairement aux antiviraux précédents, n est pas un analogue de nucléoside mais un analogue de pyrophosphate, est utilisé dans les infections à CMV et à souches de SV ou de VZV résistantes à l aciclovir par mutation au niveau de la thymidine kinase virale. 3TC (lamivudine) FTC (emtricitabine) 2 2 L-dT (telbivudine) Entécavir F S S C 2 2 Figure 5. Lamivudine, emtricitabine, telbivudine, entécavir. C est un analogue nucléosidique, dont la base est normale (la guanine) mais dont le pentose fait place à une chaîne hydrocarbonée acyclique, d où son nom. C est avec lui que la chimiothérapie antivirale est entrée dans la pratique médicale courante des infections à SV et VZV, cela sous trois formes principales : la forme injectable, par voie intraveineuse, pour les infections les plus graves requérant un traitement d urgence ; la forme orale en comprimés, pour laquelle le précurseur métabolique qu est le L-valyl ester (valaciclovir ou valacv) s est imposé en raison de sa meilleure biodisponibilité ; la forme topique en pommade ophtalmique. L usage de la crème dermique, qui n apporte qu un bénéfice des plus modestes dans l herpès labial ou génital, n entre pas dans les recommandations de la conférence de consensus de l Agence nationale d accréditation et d évaluation en santé (AAES) du 7 novembre En revanche, la forme buvable est intéressante pour la gingivostomatite herpétique du nourrisson. Le succès de cet antiviral, associant efficacité et tolérance remarquables, est dû à son mode d action qui passe par deux enzymes virales (Fig. 6, 7). Ce sont successivement la thymidine Traité de Médecine Akos kinase (TK) virale assurant la première des trois phosphorylations qui transforment l ACV, nucléoside inactif, en nucléotide triphosphate, ACV-T, puis l AD polymérase virale, cible de l ACV-T. Ces deux enzymes virales constituent pour la cellule non infectée une double barrière de protection contre un effet cytotoxique sur l AD cellulaire. Ainsi, si certains tests de mutagenèse in vitro se sont révélés positifs, aucune tératogénicité n a été observée chez l animal et les rares effets indésirables neuropsychiques (hallucinations, confusion notamment) sont apparus liés à une posologie n ayant pas pris en compte une insuffisance rénale, ou à une hydratation insuffisante. In vitro, le SV-1 est plus sensible à l ACV que le SV-2, luimême plus sensible que le VZV, avec des concentrations inhibitrices ou efficaces 50 % (CI 50 ou CE 50 ) qui sont aux alentours respectivement de 0,1, 1, et 5 µm. En ce qui concerne les souches de cytomégalovirus humain (CMV, ou CMV), leur CE 50 sont en moyenne de 60 µm, donc très au-delà des 10 µm qui, arbitrairement, représentent le seuil de résistance à l ACV pour les souches de SV). éanmoins, certaines études sont en faveur d une activité limitée des fortes doses d ACV sur ces 3

4 Antiviraux, à l exclusion des antirétroviraux Forme inactive Thymidine kinase des SV et VZV (TK virale) Kinases cellulaires Aciclovir (ACV) ACV monophosphate ACV diphosphate malades du sida. Quant à l Epstein-Barr virus (EBV), si difficile à cultiver in vitro, les données en matière de CE 50 sont bien contradictoires (variant de 0,3 à 10 µm), et aucune étude clinique n a démontré de façon convaincante le bénéfice pour les malades d un traitement par l ACV (ni par aucun autre antiviral) des formes sévères de mononucléose infectieuse. Un autre analogue nucléosidique acyclique de la guanosine, le penciclovir pour (9-[4-hydroxy-3-hydroxyméthylbut-1-yl] guanine) est TK viral-dépendant et donc spécifiquement actif sur SV et VZV au même titre que l ACV. Son promédicament, le famciclovir, a par voie orale les mêmes indications que le valacv dans l herpès génital et le zona. Forme active Cible Effet AD viral Arrêt de la chaîne d'ad viral dans les cellules infectées par SV ou VZV ACV triphosphate AD polymérase virale Inhibition de l'ad polymérase virale Incorporation de l'acv dans l'ad viral Figure 6. Les deux enzymes virales impliquées dans l activité antivirale de l acycloguanosine (aciclovir [ACV]). Ce passage par deux enzymes virales (l activateur puis la cible de l ACV) crée une double barrière de sécurité contre le risque d altération de l AD cellulaire. Il explique la remarquable tolérance de cet antiviral, mais aussi son activité restreinte aux infections par le virus herpes simplex (SV) et le virus varicelle-zona (VZV). TK : thymidine kinase. virus. Ainsi, l intérêt du traitement prophylactique des infections à CMV par valacv est bien démontré chez les transplantés de rein ou de moelle osseuse, plus discutable pour les X DG (pour 9-[1,3 dihydroxy-2- propoxyméthyl] guanine) ou ganciclovir (GCV) C est un antiviral actif sur le CMV (Fig. 4, 8) [9, 10]. C est, comme l ACV, un analogue nucléosidique acyclique de la guanosine, à base normale. Son activité sur le CMV passe, à l instar de celle de l ACV sur SV et VZV, par deux enzymes virales. La première, la phosphoprotéine kinase (K) codée par le gène U L 97 est activatrice, assurant la première des trois phosphorylations transformant le GCV, nucléoside inactif, en nucléotide triphosphate, GCV-T ; la seconde, codée par le gène U L 54, est l AD polymérase virale, cible du GCV-T. n pourrait donc en attendre l excellente tolérance de l ACV, mais en fait, le GCV a une toxicité importante, avec risques de cytopénie, de troubles neuropsychiques, d inhibition durable de la spermatogenèse, et de tératogénicité. À la différence de l ACV, la chaîne hydrocarbonée qui a pris la place du pentose est non pas linéaire mais branchée et exposant un groupe qui peut être considéré, par sa position, comme l équivalent du 3 des nucléosides naturels. Ainsi, une fois incorporé dans la chaîne d AD, le GCV peut contracter une liaison phosphodiester avec un nouveau nucléotide et laisser se poursuivre l élongation de la chaîne, alors que, dépourvu de 3, l ACV, par son incorporation dans la chaîne d AD, en interrompt l élongation. X X+1 X X+1 Figure 7. Mécanisme d action de l acycloguanosine triphosphate (ACV T). L ACV T agit sur l AD polymérase virale, de deux façons : inhibition de l enzyme ou incorporation terminante par cette enzyme dans la chaîne de l AD viral, dont l élongation est donc arrêtée. X+2 X+2 = G Compétition avec le nucléoside T naturel X+3 X+3 = G Le nucléoside acyclique, sans 3', arrête la chaîne 4 Traité de Médecine Akos

5 Antiviraux, à l exclusion des antirétroviraux DG Ganciclovir DGp DGpp DGppp hosphoprotéine virale UL97 Kinases cellulaires AD polymérase virale UL54 MC Cidofovir MCp MCpp FA Foscarnet Figure 8. Mécanisme d action et toxicité des anti-cytomégalovirus (CMV). Bien que le mécanisme d action de la DG implique deux enzymes virales (l activateur et la cible), à l instar de l aciclovir, elle n en a pas la bonne tolérance. À noter qu elle a un «équivalent» de groupe 3, de sorte que l incorporation de la DG T dans la chaîne d acide désoxyribonucléique (AD) viral n en arrête pas l élongation. La DG est toxique pour les cellules hématologiques et les spermatozoïdes. L MC et le FA, dont le mécanisme d action n implique qu une enzyme virale, la cible, sont néphrotoxiques. Il existe, pour les personnes immunodéprimées, trois modalités de traitement des infections à CMV par GCV intraveineux ou par le promédicament qu est le L-valyl ester (valgcv) : traitements curatif, prophylactique et anticipé (preemptive). Le traitement prophylactique est très logiquement proposé aux greffés de moelle (notamment quand le donneur est CMVséropositif et le receveur CMV-séronégatif, situation particulièrement dangereuse), pour leur éviter la redoutable pneumonie interstitielle. Cependant, il n est pas sans inconvénient : il expose particulièrement aux risques de toxicité de par sa durée (100 à 120 jours), mais aussi au risque de sélection de mutants résistants (principalement K-) et au risque de ne faire que retarder au-delà de j100 l apparition de la redoutable pneumonie interstitielle à CMV. Celle-ci se montrant par ailleurs très peu sensible au traitement curatif (une fois les symptômes présents) malgré l efficacité du GCV sur la réplication virale, le traitement anticipé est apparu comme une modalité particulièrement souhaitable chez les greffés de moelle. Cela consiste à surveiller la virémie que l on quantifie par le nombre, soit de polynucléaires contenant l antigène tégumentaire pp65 du CMV, soit d équivalent-copies de génome viral par polymerase chain reaction (CR) en temps réel. n définit un certain seuil dit d intervention, différent selon le type de greffe et la technique de quantification de la virémie à CMV, l intervention consistant à alléger l immunodépression, dans la mesure du possible, et à mettre en route le traitement anti-cmv, sans attendre l apparition des symptômes de l infection. La toxicité du GCV a été mise à profit pour une modalité d oncolyse virale, notamment dans le traitement des gliomes malins : le gène U L 30 de la TK de SV-1 utilisé comme «gène suicide» est administré en intratumoral à l aide de cellules le contenant, puis du GCV est administré par voie générale. Le GCV étant phosphorylable par la TK de SV comme par la K du CMV, c est dans ces seules cellules transfectées par le gène de la TK virale que sera synthétisée - et cela à forte concentration - la forme triphosphate du ganciclovir (GCV-T). Celle-ci va diffuser dans le voisinage immédiat, exerçant son effet cytotoxique au sein de la tumeur maligne. Acide phosphonoformique (FA) ou foscarnet C est une petite molécule analogue de pyrophosphate (Fig. 4, 8) [9, 10]. Il se fixe au site d attachement du pyrophosphate sur l AD polymérase des herpesvirus mais aussi du BV et du VI. Cet inhibiteur non nucléosidique est TK et K-indépendant. Ce fut le premier antiviral anti-cmv. Il a pour autre application clinique le traitement des herpès résistants à l ACV, la plupart étant liés à une mutation au niveau de la TK virale. Il a comme principaux inconvénients une administration par voie intraveineuse et une certaine néphrotoxicité. hosphonates de nucléosides acycliques Ce sont des antiviraux à spectre élargi (Fig. 9) [11]. Ils ont été promus par Antonin olý et Erik De Clercq, qui comptent eux aussi parmi les pionniers de la chimiothérapie antivirale. Il s agit d analogues de nucléotides monophosphates, le groupe phosphonate porté par leur partie acyclique mimant un groupe phosphate. Ainsi leur activation ne nécessite ni TK ni K virales : deux phosphorylations par des kinases cellulaires suffisent à en faire des analogues de désoxynucléotides triphosphates capables d interagir avec leurs cibles, celles-ci étant constituées de diverses AD polymérases virales. ar ailleurs, la liaison -C du phosphonate étant plus stable que la liaison --C du groupe phosphate, ces antiviraux ont une stabilité intracellulaire remarquable, permettant des administrations en prises espacées. Trois de ces phosphonates sont actuellement commercialisés, l MC (pour [S]-1-[3-hydroxy-2-phospho- MC (cidofovir) 2 MEA (adéfovir) MA (ténofovir) Figure 9. Trois phosphonates de nucléosides acycliques, antiviraux à spectre élargi. Deux phosphorylations, effectuées par des kinases cellulaires, suffisent pour activer ces phosphonates de nucléosides. Le groupement phosphonate rend compte d une longue demi-vie intracellulaire. L MC est actif sur les herpesvirus, y compris les herpesvirus thymidine kinase (TK)-, la MEA sur le virus de l hépatite B (BV), la MA sur BV et le virus de l immunodéficience humaine (d où son intérêt dans les co-infections). Traité de Médecine Akos 5

6 Antiviraux, à l exclusion des antirétroviraux nylméthoxypropyl] cytosine) ou cidofovir (CDV), le MEA (pour 9-[2-phosphonylméthoxyéthyl] adénine) ou adéfovir, et le MA (pour (R)-9-[phosphonylméthoxypropyl] adénine) ou ténofovir. MC Il est administré par voie intraveineuse en une injection toutes les semaines, voire toutes les deux semaines. Il expose à un risque de toxicité rénale. Le spectre de cet antiviral est remarquablement large. Il est en effet actif sur tous les herpesvirus, y compris les SV ou VZV TK- et les CMV K-, mais aussi sur des virus pour lesquels on ne disposait pas de traitement validé : les adénovirus, les polyomavirus, les papillomavirus, et (depuis la disparition du marboran) les poxvirus. Il représente ainsi le recours en cas d herpès ou de varicelle résistant à l ACV et au FA, d infection à CMV résistant à la DG et au FA. Un traitement anticipé est justifié chez les greffés de moelle développant une virémie à adénovirus, sans en attendre la redoutable hépatite. Le traitement de la leucoencéphalite multifocale progressive (LEM) à virus JC du sida bénéficie de son association aux antirétroviraux. ar voie intraveineuse ou topique, l MC a pu venir à bout, chez des malades du sida, de lésions extensives par papillomavirus humains (V), par poxvirus (molluscum contagiosum et orf). Cette activité sur les poxvirus, qui concerne aussi le virus de la variole et le virus de la vaccine, intéresse la biodéfense et d importants investissements ont été consacrés à la recherche de promédicaments actifs par voie orale. Cependant, cette recherche n est pas sans aléas : le 1-hexadécyloxypropyl-MC, malgré une remarquable activité en culture de cellule in vitro sur le virus de la variole et, par voie orale chez la souris, sur l ectromélie et le cowpox (survie de tous les animaux), n a évité au macaque ni les lésions, ni la mort par monkeypox, ce qui a stoppé tout développement chez l homme. Ce résultat décevant a pu être attribué à une différence de stabilité du produit dans les hépatocytes, moindre chez l homme que chez la souris. Adéfovir et ténofovir C est pour son activité sur le BV que l adéfovir a été retenu, constituant avec l interféron a (sous forme pégylée) et la 3TC, une troisième arme du traitement de l hépatite chronique B. Il a, sur l interféron a et à l égal de la 3TC, l avantage d une administration par voie orale (sous forme d adéfovir dipivoxil) et d une bonne tolérance, mais aussi l inconvénient d une reprise de la réplication virale à l arrêt du traitement, dans la mesure où il n a pas d action sur la forme surenroulée en minichromosome de l AD viral (cccda, pour covalentlyclosed circular DA). Autre avantage, il se montre actif sur la réplication des BV résistants à la 3TC tandis que la sélection sous traitement de mutants résistants à l adéfovir est moins fréquente que la sélection sous traitement de mutants résistants à la 3TC. Quant au ténofovir, utilisé sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil, il a, comme la 3TC, une activité à la fois sur le VI et sur le BV, ce qui en fait un candidat de valeur pour le traitement des patients si souvent co-infectés par ces deux virus. Actif sur les BV résistants à la 3TC ou à l adéfovir, il est crédité de l absence, à ce jour du moins, de sélection de virus résistants chez les patients traités. D autres composés, en essais cliniques de phase III, vont sans doute enrichir encore à court terme la chimiothérapie anti-bv : l entécavir (cyclopentyl 2'-désoxyguanosine), et la telbivudine ou L-dT (pour désoxythymidine lévogyre) qui partage la lévogyrie et, partant, la bonne tolérance de la 3TC et de la FTC (Fig. 5) [12-14]. Ainsi se pose désormais la question du choix des médicaments à utiliser pour le traitement de l hépatite B, choix qui, selon les équipes, peut être l interféron a pégylé seul (dont on peut espérer une extinction durable de l infection), l interféron a pégylé associé à un antiviral, ou une association de deux antiviraux [15, 16]. Ces indéniables avancées ne doivent pas faire perdre de vue le coût des traitements, leur effet limité sur la cirrhose et nul sur le cancer du foie -complications majeures de l infection-, le caractère suspensif de la chimiothérapie. Tout cela souligne, s il en était besoin, l intérêt primordial de la vaccination universelle, capable d éradiquer ce virus dans tous les pays qui s y appliquent. Ribavirine (1-β-D-ribofuranosyl- 1,2,4-triazole-3-carboxamide) (Fig. 10) [17, 18] Elle n est que de loin apparentée à un nucléoside, avec un pentose mais sans véritable base nucléique. Découverte en 1972, elle est apparue d emblée comme active in vitro sur une grande variété de virus tant à AR qu à AD, mais au prix d une toxicité notable (anémie et, chez le rongeur, pouvoir tératogène). Son mécanisme, complexe, fait intervenir une inhibition de l IM (inosinate 5 -monophosphate) déshydrogénase, enzyme cellulaire clé de la synthèse des mononucléotides puriniques, inhibition qui entraîne au sein de la cellule une réduction du pool de guanosine triphosphate (GT). S y ajouteraient une inhibition de la formation de la coiffe en 5 des AR messagers et une inhibition du fonctionnement des AR polymérases virales. La ribavirine se montre mutagène vis-à-vis des virus à AR. C est dans l infection par le virus de l hépatite C (CV) que la ribavirine a trouvé, par voie orale, son indication la plus évidente, son association avec l interféron a pégylé obtenant l éradication de l infection dans plus de la moitié des cas. Cette bithérapie en est donc devenue le traitement de référence, en attendant la mise au point d inhibiteurs de la protéase ou d inhibiteurs de l AR polymérase du CV [19-22]. Mentionnons la recherche de molécules mieux tolérées que la ribavirine, tel son dérivé 3-carboxamidine, la viramidine, se concentrant moins dans les hématies et davantage dans les hépatocytes. La ribavirine a été administrée en aérosol (sous tente) aux nourrissons souffrant d infection sévère à virus respiratoire syncytial (RSV), avec des résultats positifs mais sans faire toutefois l unanimité. ar voie intraveineuse, considérée comme le meilleur traitement de la fièvre de Lassa, elle est proposée pour le traitement des autres fièvres hémorragiques à arénavirus, sévissant en Amérique du Sud, ainsi que pour le traitement de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo due à un bunyavirus. Elle est également retenue pour le traitement de la fièvre hémorragique à hantavirus avec syndrome rénal mais semble 2 Ribavirine 2 Viramidine Figure 10. Deux antiviraux apparentés de loin à un nucléoside, utilisés sur divers virus à acide ribonucléique (AR). Le mécanisme de la ribavirine, complexe, fait intervenir une inhibition de l inosinate 5 - monophosphate déshydrogénase (IM), une inhibition de la formation de la coiffe en 5 des AR messagers et une inhibition du fonctionnement des AR polymérases virales. La ribavirine se montre mutagène vis-à-vis des virus à AR. Une toxicité notable (anémie et, chez le rongeur, pouvoir tératogène) en a limité l usage à des infections virales dépourvues autrement de chimiothérapie, infection au virus de l hépatite C, arénavirus, hantavirus. 6 Traité de Médecine Akos

7 Antiviraux, à l exclusion des antirétroviraux sans effet sur la fièvre hémorragique à syndrome pulmonaire due à un autre hantavirus. Elle n a pas donné de résultats dans d autres fièvres hémorragiques graves telles que fièvre à filovirus Marburg ou Ebola, fièvre jaune, dengue, ni dans le syndrome respiratoire aigu sévère SRAS. Il y a là une importante lacune de la chimiothérapie antivirale qui suscite la mise au point de préparations d Ig humaines spécifiques de ces virus à AR. Ainsi le centre VECTR de ovosibirk s est investi dans la présentation de peptide à la surface de phage filamenteux (phage display) et la construction de banques combinatoires de fragments d anticorps scfv, offrant des moyens de défense contre les virus susceptibles d une utilisation pour bioterrorisme, virus des fièvres hémorragiques et virus de la variole au premier chef. Antigrippaux : de l amantadine aux inhibiteurs de neuraminidase (Fig. 11) [23, 24] L amantadine ou 1-aminoadamantane, découverte en 1964, bloque la réplication des virus influenza de type A (mais non de type B) et cela à deux niveaux : la décapsidation du génome et la libération des virus néoformés, opérations qui impliquent l entrée à l intérieur de la particule virale d ions + traversant la protéine M2 de matrice par des canaux à protons. La preuve en est la sélection chez les patients traités de souches résistantes par mutations de la M2 au niveau de ces canaux. L amantadine et le dérivé qu est la rimantadine (1-méthyl-1-adamantane méthylamine) se sont montrés actifs et ont été autorisés pour le traitement préventif des infections à virus influenza A (aux côtés de la vaccination), sans toutefois susciter l enthousiasme des prescripteurs, du fait de certains effets indésirables (troubles de l équilibre, tendances dépressives), de la sélection rapide de mutants résistants (surtout en cas d administration à titre curatif) et de l absence d effet sur les virus de type B. Récemment, les inhibiteurs de neuraminidase -zanamivir et oseltamivir- ont été créés, à l instar des inhibiteurs de protéase du VI, par modelage moléculaire : après caractérisation du site actif de l enzyme sous forme d une cavité à la structure conservée parmi les différentes souches de virus influenza A et B, l opération a consisté à dessiner des molécules capables de se lier aux divers résidus bordant cette cavité, pour s y amarrer fermement et bloquer ainsi l activité de l enzyme. Alors que le Amantadine Zanamivir 2 CI Rimantadine seltamivir CI Figure 11. Antigrippaux. Amantadine et rimantadine sont actives sur les seuls virus de type A. Zanamivir et oseltamivir sont des inhibiteurs de neuraminidase actifs sur les virus de type A et de type B. Traité de Médecine Akos zanamivir doit être inhalé, l oseltamivir a l avantage d une administration par voie orale. Ces deux antiviraux sont crédités d une action à la fois préventive et curative et, dans l état actuel de leur utilisation, d une capacité réduite à sélectionner des mutants résistants. erspectives Défis [25, 26] Lacunes de la chimiothérapie antivirale L absence de traitement du rhume de cerveau et l absentéisme au travail dont celui-ci peut être le prétexte font l objet de la part d esprits forts de plaisants commentaires sur la futilité de la virologie. Malheureusement, nous sommes tout autant dépourvus en matière de traitement curatif d infections graves, comme la rage (avec ses morts déclarées par an, plus en réalité, et 60 % chez les enfants), les fièvres à filovirus Marburg et Ebola, la fièvre jaune, les formes sévères de dengue (hémorragiques ou avec choc), les encéphalites à arbovirus. L utilisation possible de certains de ces virus comme agent de bioterrorisme et la prise de conscience du risque d extension du domaine des arbovirus de par le réchauffement de la planète sont de bons stimulants pour la recherche d antiviraux efficaces. bstacles à la chimiothérapie antivirale (Fig. 12) Ils sont au nombre de quatre. Une cytotoxicité résiduelle entache l activité de bien des antiviraux, la remarquable tolérance de l ACV faisant figure d exception (Fig. 13). Certains effets indésirables n apparaissent qu après la commercialisation, comme ceux de la brivudine ou BVdU (pour (E)-5-[2-bromovinyl]-2'-désoxyuridine), excellent inhibiteur du VZV mais à l origine de décès de patients traités pour cancer, par une potentialisation excessive du 5-fluoro-uracile (5FU). Cela étant, des molécules notablement cytotoxiques ont trouvé leur place dans la chimiothérapie antivirale, comme la trifluorothymidine (TFT) qui dans certains pays est, en topique, le traitement de première intention de la kératite herpétique (Fig. 3). La latence virale -où le virus, ne se répliquant pas mais persistant dans l organisme par son génome, «fait le mort»- s oppose à toute éradication par la chimiothérapie, faite essentiellement d inhibiteurs de la réplication virale, comme d ailleurs par les défenses immunitaires, ciblées sur les protéines virales (Tableau 1). L aptitude à muter des virus, particulièrement des virus à AR (du fait de l infidélité intrinsèque des processus de réplication des AR par opposition à l AD), jointe au haut niveau de hosphorylation défectueuse des analogues nucléosidiques bservance défectueuse Variations interindividuelles Malabsorption digestive Figure 12. Mécanismes cellulaires Échec Facteurs pharmacologiques Efflux des antiviraux par pompes de type -gp Résistance virale par mutations des cibles des antiviraux Interactions médicamenteuses Facteurs pharmacocinétiques Quatre causes d échec d un traitement antiviral. 7

8 Antiviraux, à l exclusion des antirétroviraux ValACV dès la 36 e semaine d'aménorrhée pour antécédents d'herpès génital (G) maternel? But : éviter l'herpès néonatal et la césarienne pour risque d'herpès néonatal our Gravité de l'herpès néonatal (), même traité tôt (diagnostic souvent tardif) Réduction de l'excrétion de virus et des poussées d'g Bonne tolérance de l'acv et pas de malformations spécifiques selon le registre Wellcome-GSK Mortalité/morbidité de la césarienne Contre «Couverture imparfaite», risque de rebond de l'excrétion si non-observance Incertitude sur les effets à long terme d'un nucléoside administré hors AMM potentiellement, dans certaines populations, à plus de 10 % des femmes enceintes Risque de neutropénie pour l'enfant ossibilité de désinfection vaginale Rareté des indications raisonnables de la césarienne ù «mettre le curseur»? G initial en cours de grossesse récurrences il y a des années ui! 1 récurrence en cours de grossesse? on! Rappel : 2 / 3 surviennent sans notion d'herpès génital maternel / paternel Figure 13. Aciclovir (ACV) et grossesse. Certains tests de mutagenèse in vitro se sont révélés positifs, mais aucune tératogénicité de l aciclovir n a été observée chez l animal, ni chez l homme au terme de administrations en cours de grossesse. Ainsi, une indication indiscutable de l aciclovir chez la femme enceinte est le traitement curatif d une primo-infection qui, particulièrement sur ce terrain, expose au risque d hépatite herpétique. L utilisation prophylactique du promédicament oral en fin de grossesse pour antécédents d herpès génital (G) est l objet de controverses. AMM : autorisation de mise sur le marché. Tableau 1. Stratégies d échappement des virus. Au système immunitaire Aux médicaments antiviraux Camouflage Latence virale Mutations des cibles (épitopes) des anticorps et des LTC Latence virale Mutations des cibles (enzymes) des antiviraux Sabotage Destruction des cellules immunitaires (VI) Leurres (decoy) : virokines, virorécepteurs, antagonistes de l IF Dégradation du CM Blocage de l apoptose on (pas avant longtemps!)* Les virus à acide ribonucléique (AR) pratiquent surtout la mutation des cibles : la réplication de l AR par les AR polymérases AR-dépendantes ou la transcription inverse des rétrovirus par la RT n ont pas de mécanisme de correction d erreurs, d où une grande variabilité génétique (quasi-espèces). Les virus à acide désoxyribonucléique (AD) ont une grande stabilité génétique mais ont mis au point un système de sabotage des défenses antivirales par piratage de gènes cellulaires. * Les virus ne détruisent pas les antiviraux, molécules artificielles de création récente, tandis que les bactéries, entourées depuis toujours d antibiotiques naturels d origine microbienne, ont dû accumuler les mécanismes de destruction de ce type de molécules. IF : interféron ; VI : virus de l immunodéficience humaine ; CM : complexe majeur d histocompatibilité; LTC : lymphocytes T cytotoxiques. réplication des virus, favorise l émergence sous traitement antiviral de mutants résistants par modification de la cible de l antiviral. n a pu dire qu un médicament inhibant l infection par un mécanisme spécifiquement antiviral se caractérisait par sa facilité à sélectionner des virus mutants résistants, par opposition aux antiviraux agissant en partie par effet cytotoxique. Le coût des antiviraux, enfin, est un obstacle à leur utilisation dans les pays pauvres frappés par les pires endémies virales. Il est vrai que la mise au point d un médicament antiviral nouveau, partant de quelques molécules d intérêts, prend généralement 5 à 10 ans de travail et 100 à 500 millions de dollars. Cependant, certaines firmes pharmaceutiques, à l opposé de la terrible ThreeBees de la fiction de John Le Carré (The constant gardener), ont fini par admettre que la mise à disposition de médicaments antiviraux génériques au profit de populations démunies, sous contrôle d autorités sanitaires locales honnêtes et efficaces, ne détruirait pas leurs capacités de recherche. ligonucléotides antisens et sira n a pensé que les oligonucléotides antisens pouvaient, en se fixant sur une séquence complémentaire du génome viral (à l instar des sondes ou des amorces utilisées à titre diagnostique en virologie moléculaire), réduire au silence le gène ainsi ciblé, voire le détruire par l action d une nucléase associée à cet oligonucléotide (Fig. 14). De tels résultats, obtenus en culture de cellules in vitro, n ont pu être reproduits in vivo, principalement du fait de difficultés d adressage de ces longues molécules. Ainsi, au terme de plus de publications sur oligonucléotides antisens et virus, le seul médicament validé est un oligonucléotide antisens ciblant un gène très précoce du CMV et administrable par voie intravitréale dans les choriorétinites à CMV résistantes au DG. Les petits AR interférants (sira) constituent une autre voie possible de répression et destruction de gènes viraux (Fig. 15). 5' 3' T T T C G G G G A A T G G C C C C T T A A C G ARm cible ligonucléotide antisens Intercalant ucléase ou molécule photosensibilisante Figure 14. ligonucléotides antisens. Les espoirs suscités par la destruction ciblée de gènes in vitro ont été déçus, un seul oligonucléotide antisens ayant trouvé une application clinique, par injection intravitréale dans le traitement de choriorétinites à cytomégalovirus. ARm : acide ribonucléique messager. 8 Traité de Médecine Akos

9 . Antiviraux, à l exclusion des antirétroviraux L'extinction post-transcriptionnelle de gène, défense des plantes contre les virus Réplication virale Méthylation de l'ad AD cible C est pour les plantes, qui n ont pas de système immunitaire, un moyen de défense vital contre leurs nombreux virus, essentiellement à AR. Il se trouve que les animaux et l homme ont conservé des éléments de ce système, notamment le complexe cellulaire qui après reconnaissance du gène viral ciblé par les sira en éteind l expression (RISC, pour RA-induced silencing complex). Reste à savoir si les résultats positifs obtenus en culture de cellules in vitro sur nombre de virus humains testés (du RSV au virus du SRAS en passant par le VI) pourront être transposés in vivo sans les difficultés d adressage des oligonucléotides antisens. Autres voies, autres cibles AR à 2 brins Découpeur / DICER ARase III etits AR interférents sira, de nt AR silenceur / RISC RA induced silencing complex AR cible Dégradation de l'ar Les plantes n'ont ni interféron, ni système immunitaire Figure 15. etits acides ribonucléiques (AR) interférents (sira). Des éléments de ce système de défense des plantes contre leurs virus sont conservés chez les mammifères et des résultats positifs ont été obtenus en culture de cellule in vitro sur nombre de virus humains testés. Reste à savoir s ils pourront être transposés in vivo sans les insurmontables difficultés d adressage rencontrées avec les oligonucléotides antisens. AD : acide désoxyribonucléique ; IF : interféron (Gitlin L, Andino R. ucleic acid-based immune system: the antiviral potential of mammalian RA silencing. J Virol 2003 ;77: ). À côté du ciblage pour destruction des acides nucléiques viraux, et de ses incertitudes, les voies plus classiques de la recherche d antiviraux sont loin d avoir exploré toutes les cibles utiles qui comportent des enzymes virales mais aussi des activateurs de transcription, des récepteurs, des canaux ioniques. Ainsi, le complexe hélicase-primase est très conservé chez les herpesvirus, y compris chez l EBV vis-à-vis duquel nous sommes si démunis. De nombreux virus, tant à AD qu à AR, ne prennent leur forme définitive, infectieuse (maturation) que grâce à une protéase virale et l on sait l apport qu a été la mise au point d inhibiteurs spécifiques du VI à la chimiothérapie du sida. D importants investissements ont également été consentis pour la mise au point d inhibiteurs d AR polymérases virales, enzymes AR-dépendantes (fonctionnant sur matrice d AR) sans équivalents dans la cellule saine (dont les AR messagers, de transfert et ribosomiques sont synthétisés par des AR polymérases AD-dépendantes). Les succès récents en matière d inhibition d entrée ou de fusion du VI encouragent cette approche pour bien d autres virus. Si le pléconaril a beaucoup déçu, la voie des inhibiteurs de décapsidation est toujours en exploration. Enfin, les liaisons protéine-protéine qui assurent la cohésion des sous-unités à la base de diverses structures virales polymérisées, enzymes virales notamment, sont l objet de caractérisation précises des groupements chimiques impliqués, cela pour dessiner des molécules capables d inhiber spécifiquement ces liaisons. Traité de Médecine Akos rogrès techniques et criblage à haut débit La recherche d antiviraux voit actuellement ses potentialités accrues dans des proportions considérables, pour différentes raisons. n a vu les acquis du modelage moléculaire. Cette technique se trouve facilitée par l association de la bioinformatique au séquençage de masse. Il est en effet possible de caractériser en trois dimensions (3D) une structure protéique, une enzyme virale par exemple, sans passer par sa cristallisation, en partant de sa séquence et en utilisant comme «patron» une enzyme proche pour laquelle le difficile travail de cristallisation a été fait. Dès lors, connaissant les cavités de l enzyme, on peut se livrer à un criblage virtuel de molécules inhibitrices. La généralisation du séquençage des génomes a également permis, grâce au système de miniréplicon, de tester l activité antivirale de molécules sur des virus qu on ne sait ou ne veut, pour des raisons de dangerosité, répliquer en culture de cellules in vitro. La technique des micropuces, appréciant en un seul test l expression de milliers de gènes, permet, appliquée à des cellules infectées, de caractériser les cibles de molécules d intérêt, mais aussi, appliquée à des cellules saines, d avancer rapidement dans les premières phases de l étude de la cytotoxicité de ces molécules. En associant chimie combinatoire et utilisation d automates, on sait, en un jour, à partir d une molécule d intérêt, produire des milliers de dérivés et en tester l activité antivirale. Conclusion Il ne fait aucun doute que, à court terme, un nombre considérable de molécules antivirales arriveront au stade préclinique et une des difficultés sera assurément le choix de celles à pousser plus avant. Espérons que ce choix prendra en compte les problèmes de santé publique des pays démunis, comme des pays les plus riches. Références [1] rusoff W. Microbiological activities of iodoorotic acid and iodouridine. roc Soc Exp Biol Med 1954;85: [2] Bauer DJ, StVincent L, Kempe C, Downie AW. rophylactic treatment of small pox contacts with -Methylisatin betathiosemicarbazone (compound 33T57, Marboran). Lancet 1963;35: [3] De Clercq E. Antiviral drugs in current clinical use. J Clin Virol 2004; 30: [4] Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR, Skalka AM. rinciples of virology. Molecular biology, pathogenesis, and control. Chapter 19: revention and control of viral disease. Washington DC: ASM ress; 2004 (701-57). [5] Ingrand D, Chambon M. uraux. Chimiothérapie antivirale. In: uraux JM, icolas JC, Agut, eigue-lafeuille, editors. Traité de virologie médicale. aris: éditions ESTEM; p [6] Whitley RJ, Kimberlin DW. erpes simplex encephalitis: children and adolescents. 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