SÉCRÉTIONS EN EXCÈS D HORMONES SEXUELLES ET DE PRÉCURSEURS STÉROÏDES PAR LES CORTICOSURRÉNALES.

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1 ÉCOLE NATIONALE VÉTÉRINAIRE D ALFORT Année 2013 SÉCRÉTIONS EN EXCÈS D HORMONES SEXUELLES ET DE PRÉCURSEURS STÉROÏDES PAR LES CORTICOSURRÉNALES. Vers de nouveaux outils biologiques, vers de nouvelles formes clinico-biologiques d hypercorticisme chez le chien et chez le chat? Revue bibliographique THÈSE Pour le DOCTORAT VÉTÉRINAIRE Présentée et soutenue publiquement devant LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE CRÉTEIL le par Stéphanie TOROK Née le 5 août 1978 à Paris 16 ème JURY Président : Pr. Professeur à la Faculté de Médecine de CRÉTEIL Membres Directeur : M. Dan Rosenberg Maître de conférences à l Ecole Nationale Vétérinaire d Alfort Assesseur : Mme Hélène Combrisson Professeur à l Ecole Nationale Vétérinaire d Alfort

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3 REMERCIEMENTS Au Professeur de la faculté de Médecine de Créteil, Pour nous avoir fait l honneur d accepter la présidence de notre jury de thèse. Hommage respectueux. A Monsieur Rosenberg, Maître de Conférences à l Ecole Nationale Vétérinaire d Alfort, Pour avoir accepté d encadrer et de corriger ce travail et de participer à notre jury de thèse. Sincères remerciements. A Madame Combrisson, Professeur à l Ecole Nationale Vétérinaire d Alfort, Pour avoir accepté de corriger ce travail et de participer à notre jury de thèse. Sincères remerciements.

4 A mes parents et à ma sœur. Je vous aime. A mon arrière-grand-mère qui me manque.

5 TABLE DES MATIERES Table des illustrations... 7 Tableaux... 7 Figures... 9 Liste des abréviations Avant-propos INTRODUCTION Rappels d anatomie et de physiologie des corticosurrénales Anatomie, embryologie et histologie fonctionnelle des corticosurrénales Physiologie des corticosurrénales Stéroïdogenèse corticosurrénalienne Équipement cellulaire spécifique de la corticosurrénale Les différentes voies de la stéroïdogenèse corticosurrénalienne Régulation de sécrétion des hormones stéroïdes par les corticosurrénales Régulation de sécrétion des glucocorticoïdes et des androgènes surrénaliens Régulation de sécrétion des minéralocorticoïdes Principaux effets biologiques des hormones stéroïdes Mode d action des hormones stéroïdes - récepteurs stéroïdiens Effets biologiques des glucocorticoïdes Effets biologiques des minéralocorticoïdes Effets biologiques des androgènes surrénaliens Transport sanguin des hormones stéroïdes Catabolisme des hormones stéroïdes Facteurs à prendre en compte pour l interprétation et la justification de prescription d un test hormonal Performances techniques d un test hormonal Méthodes de dosage des hormones stéroïdes Caractéristiques analytiques des dosages d hormones stéroïdes Intervalles de référence Qualités intrinsèques d un test diagnostique : sensibilité, spécificité

6 Définition des qualités intrinsèques d un test diagnostique Estimation des qualités intrinsèques d un test à variable quantitative Méthode d estimation des qualités intrinsèques d un test à variable quantitative Améliorations et variations des estimations des qualités diagnostiques dans les différentes publications Choix du seuil de positivité d un test diagnostique à variable quantitative Valeurs prédictives d un test diagnostique Définition des valeurs prédictives d un test diagnostique Estimation des valeurs prédictives d un test diagnostique Impact des qualités intrinsèques d un test diagnostique sur les valeurs prédictives Rôle primordial de la probabilité primaire : théorème de Bayes (raisonnement bayésien) Intérêts des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d un hypercorticisme chez l Homme Intérêt des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d un syndrome de Cushing chez l Homme Étiologie, pathogénie et physiopathologie d un syndrome de Cushing chez l Homme Épidémiologie d un syndrome de Cushing chez l Homme Éléments de suspicion clinique d un syndrome de Cushing chez l Homme Principaux symptômes d un syndrome de Cushing chez l Homme Éléments paracliniques d orientation d un syndrome de Cushing chez l Homme Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic biologique d un syndrome de Cushing chez l Homme Causes d hypercortisolémie non en rapport avec un syndrome de Cushing Dosage plasmatique basal du cortisol Test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion de cortisol Cortisolurie des 24 heures Particularités propres au diagnostic biologique d un adénome cortisolique «infra-clinique» Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic étiologique d un syndrome de Cushing chez l Homme Dosage plasmatique d ACTH endogène Test de freinage à la dexaméthasone à dose forte de la sécrétion du cortisol Test de stimulation à la CRH de la sécrétion d'acth

7 Test à la métopirone (avec dosage plasmatique de 11-désoxycortisol et d ACTH) Dosage de la β-lph Dosage plasmatique basal d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes Intérêt des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d un syndrome génito-surrénal chez l Homme Étiologie, pathogénie et physiopathologie d un syndrome génito-surrénal chez l Homme Épidémiologie d un syndrome génito-surrénal chez l Homme Éléments de suspicion clinique d un syndrome génito-surrénal chez l Homme Principaux symptômes d un syndrome génito-surrénal chez l Homme Éléments paracliniques d orientation d un syndrome génito-surrénal chez l Homme Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic biologique d un syndrome génitosurrénal chez l Homme Causes non surrénaliennes d hyperandrogénisme et d hyperœstrogénisme Dosage plasmatique basal d androgènes et/ou d œstrogènes Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic étiologique d un syndrome génitosurrénal chez l Homme Intérêt des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d un hyperminéralocorticisme primaire chez l Homme Étiologie, pathogénie et physiopatholgie d un hyperminéralocorticisme primaire chez l Homme Épidémiologie d un hyperminéralocorticisme primaire chez l Homme Éléments de suspicion clinique d un hyperminéralocorticisme primaire chez l Homme Principaux symptômes d un hyperminéralocorticisme primaire chez l Homme Éléments paracliniques d orientation d un hyperminéralocorticisme primaire chez l Homme Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic biologique d un hyperminéralocorticisme primaire chez l Homme Dosage plasmatique basal d aldostérone couplé à une mesure d activité rénine Dosage plasmatique basal de précurseurs de l aldostérone couplé à une mesure d activité rénine Dosage plasmatique basal de précurseurs de l aldostérone utilisés pour le diagnostic étiologique d un hyperminéralocorticisme primaire chez l Homme

8 4. Intérêts des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans le cadre d une suspicion de dysendocrinie surrénalienne chez les carnivores domestiques Intérêt des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat Étiologie, pathogénie et physiopathologie d un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat Épidémiologie d un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat Éléments de suspicion clinique d un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat Principaux symptômes d un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat Éléments paracliniques d orientation d un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat Tests hormonaux classiquement utilisés dans la démarche diagnostique d un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat Tests hormonaux classiquement utilisés pour le diagnostic biologique d un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat Rapport cortisol urinaire sur créatinine urinaire Dosage plasmatique basal du cortisol Test de stimulation à l ACTH de la sécrétion du cortisol Test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol Tests hormonaux classiquement utilisés pour le diagnostic étiologique d un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat Dosage plasmatique d ACTH endogène Test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol Test de freinage à la dexaméthasone à dose forte de la sécrétion du cortisol Dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes utilisés dans la démarche diagnostique d un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat Incitation au dosage d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes notion de syndrome de Cushing «atypique» Disponibilité et interprétation des dosages validés d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat Intérêts des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d un syndrome génitosurrénal chez le furet et chez le chat Intérêt des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d un syndrome génito-surrénal chez le furet

9 Étiologie, pathogénie et physiopathologie d un syndrome génito-surrénal chez le furet Épidémiologie d un syndrome génito-surrénal chez le furet Éléments de suspicion clinique d un syndrome génito-surrénal chez le furet Principaux symptômes d un syndrome génito-surrénal chez le furet Éléments paracliniques d orientation d un syndrome génito-surrénal chez le furet Dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes utilisés dans la démarche diagnostique d un syndrome génito-surrénal chez le furet Intérêt des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d un syndrome génito-surrénal chez le chat Incitation au dosage d hormones sexuelles et de leurs précurseurs pour le diagnostic d un syndrome génito-surrénal : signes évocateurs d une production excessive d hormones sexuelles chez des chats stérilisés Disponibilité et interprétation des dosages validés d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d un syndrome génitosurrénal chez le chat Intérêt des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d un hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien Étiologie, pathogénie et physiopathologie d un hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien Épidémiologie d un hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien Éléments de suspicion clinique d un hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien Principaux symptômes d un hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien Examens paracliniques d orientation d un hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien Tests hormonaux classiquement utilisés pour le diagnostic biologique d un hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien : dosage plasmatique basal d aldostérone couplé à une mesure de l activité rénine Dosage plasmatique basal de précurseurs de l aldostérone (11-DOC en particulier) couplé à une mesure de l activité rénine utilisé pour le diagnostic d un hyperminéralocorticisme primaire chez le chien Émergence de nouvelles formes clinico-biologiques d hypercorticisme chez le chien et chez le chat? Syndrome génito-surrénal : nouvelle forme clinico-biologique d hypercorticisme associée à des signes de virilisation et féminisation purs chez le chat? Syndrome de Cushing «atypique» : nouvelle forme de syndrome de Cushing, non associée à une sécrétion en excès de cortisol, chez le chien et chez le chat?

10 4.5. Intérêt des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes chez les chiens atteints d alopécie X Incitation au dosage d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes chez les chiens atteints d alopécie X : recherche de biomarqueurs d un déséquilibre hormonal surrénalien et de voies thérapeutiques Perte d intérêt pour les dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes chez les chiens atteints d alopécie X CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE ANNEXES Annexe 1 : Table de conversion des concentrations hormonales des unités traditionnelles en unités SI Annexe 2 : Sites web de laboratoires proposant des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes avant et après stimulation à l ACTH Annexe 3 : Calculateur d intervalles de confiance

11 Table des illustrations Tableaux Tableau 1 : Tableau à quatre cases illustrant les quatre situations découlant du choix d'un seuil de positivité permettant d obtenir une réponse binaire à un test à variable quantitative Tableau 2 : Recommandations du European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT) Mai 2005 : bilan hormonal à réaliser devant tout patient porteur ou suspect de corticosurrénalome Tableau 3 : Estimations des qualités intrinsèques des tests hormonaux classiquement utilisés dans une démarche diagnostique de syndrome de Cushing chez le chien dans la littérature Tableau 4 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement des cas de syndrome de Cushing "atypiques" décrits chez le chien Tableau 5 : Valeurs de concentration plasmatique post-acth en 17-OHP (en nmol/l) obtenues pour les cas de syndrome de Cushing «atypiques» décrits chez le chien Tableau 6 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement des cas de syndrome de Cushing "atypiques" décrits chez le chat Tableau 7 : Valeurs de progestéronémie basale et post-acth (en ng/ml) obtenues pour les cas de syndrome de Cushing «atypiques» décrits chez le chat Tableau 8 : Protocoles et kits de dosages utilisés pour les dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans le cadre d une suspicion de syndrome de Cushing chez le chien dans les différentes publications Tableau 9 : Composition selon le sexe et la stérilisation des échantillons de population utilisés pour l établissement des intervalles de référence des dosages plasmatiques pré- et post-acth d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes chez le chien Tableau 10 : Intervalles de référence (< 95 ème percentile, en nmol/l) établis par le LDHVET de Nantes pour le dosage plasmatique basal et post-acth de 17-OHP et d androstènedione d après Siliart et al. (2000) pour la 17-OHP et d après Ledoux (2002) pour l androstènedione Tableau 11: Intervalles de référence (médiane (5 ème 95 ème percentile) en ng/ml et en nmol/l) établis par le laboratoire d endocrinologie de l Université du Tennessee pour le dosage plasmatique basal et post-acth d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes chez les chiens non stérilisés d après Frank et al. (2003) Tableau 12 : Intervalles de référence (médiane (5 ème 95 ème percentile) en ng/ml et en nmol/l) établis par le laboratoire d endocrinologie de l Université du Tennessee pour le dosage plasmatique basal et post-acth d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes chez les chiens stérilisés d après Frank et al. (2003) Tableau 13 : Caractéristiques de l échantillon de population «non malade» à partir duquel est estimée la spécificité du dosage plasmatique d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes avant et après stimulation à l ACTH dans la démarche diagnostique d un syndrome de Cushing dans les différentes publications chez le chien

12 Tableau 14 : Caractéristiques de l échantillon de population «malade» à partir duquel est estimée la sensibilité du dosage plasmatique d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes avant et après stimulation à l ACTH dans la démarche diagnostique d un syndrome de Cushing dans les différentes publications chez le chien Tableau 15 : Répartition par sexe et statut de stérilisation des chiens dans l échantillon de la population témoin «non malade» et l échantillon de la population «malade» à partir desquels sont estimées les qualités diagnostiques des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes pour le diagnostic d un syndrome de Cushing chez le chien dans les études où le seuil de positivité est défini selon le sexe et le statut de stérilisation des chiens Tableau 16 : Valeurs de concentration plasmatique post-acth en 17-OHP (5 ème 95 éme percentile (médiane) en ng/ml et en nmol/l) chez les chiens atteints de syndrome de Cushing, les chiens avec une autre affection et les chiens sains dans les différentes publications Tableau 17 : Valeurs de concentration plasmatique post-acth en progestérone, androstènedione, testostérone et œstradiol (5 ème 95 éme percentile (médiane) en ng/ml et en nmol/l) chez des chiens atteints de syndrome de Cushing, des chiens avec tumeur surrénalienne non sécrétante de cortisol (phéochromocytome ou autre), des chiens avec éléments cliniques et biologiques de suspicion de syndrome de Cushing finalement causés par une autre affection et des chiens sains d après Hill et al. (2005) et d après Monroe et al. (2012) Tableau 18 : Valeurs de concentration plasmatique post-acth en corticostérone ((5 ème 95 éme percentile) en ng/ml et en nmol/l) chez des chiens atteints de syndrome de Cushing, des chiens avec une tumeur non surrénalienne et des chiens sains d après Berhend et al. (2005) Tableau 19 : Valeurs de concentration plasmatique post-acth en 17-hydroxyprégnènolone, 21-désoxycortisol et 11-désoxycortisol (5 ème 95 éme percentile (médiane) en ng/ml et en nmol/l) chez des chiens atteints de syndrome de Cushing, des chiens avec éléments cliniques et biologiques de suspicion de syndrome de Cushing finalement causés par une autre affection et des chiens sains d après Sieber et al. (2008) Tableau 20 : Estimations des qualités intrinsèques du dosage de 17-OHP après stimulation à l ACTH pour le diagnostic d un syndrome de Cushing chez le chien dans différentes publications Tableau 21 : Aires sous la courbe ROC correspondant aux dosages de cortisol et de 17-OHP avant et après stimulation à l ACTH utilisés dans la démarche diagnostique d un syndrome de Cushing chez le chien d après Chapman et al. (2003) Tableau 22 : Aires sous la courbe ROC correspondant aux dosages de cortisol, 17-hydroxyprégnènolone, 17-OHP, 21-désoxycortisol et 11-désoxycortisol avant et après stimulation à l ACTH utilisés dans la démarche diagnostique d un syndrome Cushing chez le chien d après Sieber-Rucksthul et al. (2008) Tableau 23 : Intervalles de référence (en nmol/l) établis par le LDHVET de Nantes pour le dosage plasmatique basal et post-acth d'hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes chez le furet Tableau 24 : Intervalles de référence (en nmol/l) établis par le laboratoire d'endocrinologie de l'université du Tennessee pour le dosage plasmatique d'hormones sexuelles et de précurseurs d'hormones stéroïdes chez le furet

13 Tableau 25 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement des cas de syndrome génito-surrénal décrits chez le chat Tableau 26 : Valeurs de concentration plasmatique basale en hormones sexuelles et en précurseurs (en ng/ml) avant et après traitement pour les cas de syndrome génito-surrénal décrits chez le chat Tableau 27 : Intervalles de référence ((5 ème 95 éme percentile), en ng/ml et en nmol/l) établis par le laboratoire d endocrinologie de l Université du Tennessee pour le dosage plasmatique de précurseurs stéroïdes et d hormones sexuelles avant et après stimulation à l ACTH chez le chat stérilisé d après Meler et al. (2011) Tableau 28 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement du seul cas de carcinome corticosurrénalien sécrétant de la 11-DOC décrit chez un chien d après Reine et al. (1999) Tableau 29 : Comparaison des valeurs de concentration plasmatique basale en progestérone (en nmol/l et en ng/ml) chez les chat atteints d un syndrome génito-surrénal et les chats atteints de syndrome de Cushing «atypiques» décrits dans la littérature Figures Figure 1 : Représentation schématique d'une glande surrénale Figure 2 : Représentation schématique d'une coupe histologique de glande surrénale Figure 3 : Représentation schématique des voies de stéroïdogenèse dans les cellules corticosurrénaliennes en situation physiologique Figure 4 : Modalités de régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes et des androgènes surrénaliens Figure 5 : Modalités de régulation de la sécrétion des minéralocorticoïdes Figure 6 : Présentation schématique du transport sanguin des hormones stéroïdes Figure 7 : Principe d'un immunodosage par compétition Figure 8 : Distribution de la variable quantitative obtenue à un test diagnostique parmi les «malades» et parmi les "non malades" Figure 9 : Représentation graphique par courbe ROC (Receiver Operating Characteristic) des qualités intrinsèques d'un test diagnostique à variable quantitative Figure 10 : Détermination au moyen d'une courbe ROC du seuil de positivité permettant d'obtenir la plus grande puissance diagnostique pour un test à variable quantitative Figure 11 : Représentation schématique des voies de stéroïdogenèse dans les cellules corticosurrénaliennes en cas de bloc enzymatique en 21-hydroxylase Figure 12 : Représentation schématique des voies de stéroïdogenèse dans les cellules corticosurrénaliennes en cas de bloc enzymatique en 11β-hydroxylase Figure 13 : Courbes ROC correspondant aux dosages de cortisol et de 17-OHP après stimulation à l ACTH utilisés dans la démarche diagnostique d un syndrome de Cushing chez le chien d après Chapman et al. (2003) Figure 14 : Courbes ROC correspondant aux dosages après stimulation à l ACTH de cortisol, 17-OHP, 17-hydroxyprégnènolone, 21-désoxycortisol, 11-désoxycortisol utilisés dans la démarche diagnostique d un syndrome de Cushing chez le chien d après Sieber-Rucksthul et al. (2008)

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15 Liste des abréviations AAHS : Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou axe corticotrope ACTH : Adrenocorticotrophic hormone ou hormone corticotrope ou corticotropine ADH : Antidiuretic hormone ou hormone anti-diurétique ou vasopressine Cbg : Cortisol binding globulin CRH : Corticotropin releasing hormone, corticolibérine = hormone libérant la corticotropine CYP11A1 : 11α-hydroxylase, enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol CYP11B1 : 11β-hydroxylase CYP11B2 : Aldostérone synthase CYP17 : 17-hydroxylase/17,20-lyase CYP21 : 21-hydroxylase DHEA : Déhydroépiandrostérone DHEAS : Sulfate de déhydroépiandrostérone ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay ENaC : Epithelial sodium channel FP : Faux positif FN : Faux négatif FSH : Follicule stimulating hormone GH : Growth hormone ou hormone de croissance GHRH : Growth hormone releasing hormone GIP : Gastric inhibitory polypeptide hcg : Human chorionic gonadotropin HTA : Hypertension artérielle IRM : Imagerie par résonance magnétique LDL : Low-density lipoproteins ou lipoprotéines de faible densité LH : Luteinizing hormone LPH : Lipotropin NADPH : Nicotine amide dinucléotide phosphate POMC : Pro-opiomélanocortine RCCU : Rapport cortisol sur créatinine urinaire REL : Réticulum endoplasmique lisse RIA : Radioimmunoassay ou radio-immunodosage SARD : Sudden acquired retinal degeneration ou rétinopathie acquise d origine inconnue SBP : Sex steroid binding protein = protéine liant les hormones sexuelles SIAP : Steroid induced alkaline phosphatase SOPK : Syndrome des ovaires polykystiques SRA : Système rénine angiotensine StAR : Steroïdogenic acute regulatory protein VPN : Valeur prédictive négative VPP : Valeur prédictive positive 3βHSD : 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase 11-DOC : 11-désoxycorticostérone 11β-HSD2 : 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase 17-OHP : 17-hydroxyprogestérone 17-HSD : 17-hydroxystéroïde déshydrogénase 18-OH-corticostérone : 18-hydroxycorticostérone 17-OH-prégnènolone : 17-hydroxyprégnènolone 21-DOC : 21-désoxycortisol 11

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17 AVANT-PROPOS Les corticosurrénales sécrètent trois types d hormones stéroïdes : - des glucocorticoïdes produits dans les cellules de la zone fasciculée et réticulée, représentés essentiellement par le cortisol ; - des minéralocorticoïdes produits dans les cellules de la zone glomérulée, représentés essentiellement par l aldostérone ; - des androgènes produits dans les cellules de la zone réticulée, représentés essentiellement par la dihydroépiandrostérone (DHEA), le sulfate de dihydroépiandrostérone (DHEAS) et l androstènedione. En pathologie endocrinienne, différentes lésions de l axe hypothalamo-hypophysairesurrénalien (AHHS) ou axe corticotrope peuvent entraîner une situation d excès hormonal par perte de régulation de la sécrétion d hormones stéroïdes par les corticosurrénales. Selon la lésion de l axe corticotrope et les cellules corticosurrénaliennes touchées par cette perte de régulation de sécrétion hormonale (cellules de la zone glomérulée, fasciculée, ou réticulée), il peut en résulter de façon un peu schématique, trois grands syndromes endocriniens ou ensembles de manifestations cliniques et biologiques plus ou moins spécifiques regroupés sous le terme général d «hypercorticisme». Ces trois syndromes sont les suivants : - un syndrome de Cushing résultant d un excès chronique de glucocorticoïdes, de cortisol principalement ; - un hyperminéralocorticisme primaire résultant d un excès chronique de minéralocorticoïdes, d aldostérone principalement ; - un syndrome génito-surrénal (hyperandrogénisme et/ou hypœstrogénisme d origine surrénalienne) résultant d un excès chronique d hormones sexuelles sécrétées directement par les corticosurrénales ou résultant de la conversion en œstrogènes et androgènes plus puissants dans les tissus périphériques d androgènes surrénaliens sécrétés en excès par les corticosurrénales. Cette division en trois grands syndromes différents sur laquelle nous nous appuyons pour organiser le plan de ce manuscrit est, nous l admettons, un peu arbitraire car en réalité les frontières ne sont pas si tranchées. Les cellules corticosurrénaliennes admettent un fort degré de continuité structurelle et fonctionnelle et, chez l Homme notamment, les sécrétions hormonales sont souvent mixtes. Toutefois, l un des syndromes prédomine en général. Ainsi, 13

18 par souci d organisation, chacune des entités cliniques regroupées sous le terme général d hypercorticisme présentée dans ce manuscrit est traitée arbitrairement dans la partie correspondant au syndrome prédominant de cette entité clinique. Il est important de souligner que dans la littérature, le terme «hypercorticisme» fait référence le plus souvent au seul syndrome de Cushing et non à l une ou l autre des différentes formes d hypercorticisme. Pour éviter toute confusion, du fait de cette habitude de langage, nous précisons que, dans ce manuscrit, le terme «hypercorticisme» est employé au sens large faisant référence indifféremment à l une ou l autre des différentes formes d hypercorticisme et non pas seulement au syndrome de Cushing. 14

19 INTRODUCTION Le diagnostic de lésions de l axe corticotrope à l origine d un hypercorticisme est un défi important en médecine car, non traitées, ces lésions conduisent pour la plupart à une morbidité très importante. La démarche conduisant au diagnostic d hypercorticisme comprend deux étapes bien distinctes et successives dans le temps. La première étape consiste à démontrer formellement l existence d un hypercorticisme endogène pathologique (diagnostic stricto sensu). La seconde étape consiste à rechercher la source de l excès hormonal (diagnostique étiologique). Le diagnostic stricto sensu d un hypercorticisme est un diagnostic clinique et biologique qui repose sur un ensemble de critères épidémiologiques et d éléments de suspicion clinique (symptômes, anomalies paracliniques biologiques sanguines et urinaires non spécifiques) et sur des anomalies biologiques hormonales. L hormone stéroïde classiquement dosée au cours d explorations fonctionnelles de l axe corticotrope chez le chien et chez le chat est le cortisol qui permet d établir un diagnostic biologique de syndrome de Cushing. Le dosage plasmatique d aldostérone de plus en plus disponible peut également être indiqué lorsqu un hyperminéralocorticisme primaire, affection beaucoup moins fréquente mais décrite, surtout chez le chat, est suspecté. Chez l Homme, les dosages plasmatiques de cortisol, puis d aldostérone dans une moindre mesure, sont également les dosages d hormones stéroïdes les plus utilisés dans une démarche diagnostique d hypercorticisme. Cependant, parallèlement aux anomalies de sécrétions en excès du cortisol ou de l aldostérone, les anomalies de sécrétion par les corticosurrénales d hormones sexuelles (testostérone, œstradiol, œstrone) et de précurseurs stéroïdes (précurseurs du cortisol, de l aldostérone, ou d hormones sexuelles, produits intermédiaires entre le cholestérol et ces hormones stéroïdes) ont été bien documentées. À côté des dosages de cortisol ou d aldostérone, un certain nombre de dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes peuvent être indiqué dans une démarche diagnostique d hypercorticisme et possèdent même des indications propres. Ainsi un bon nombre de précurseurs d hormones stéroïdes parmi lesquels, la prégnènolone, la 17- hydroxyprégnènolone, la progestérone, la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP), le 11- désoxycortisol, la 11-désoxycorticostérone (11-DOC), l androstènedione, la DHEA et sa forme sulfatée (DHEAS), ainsi que des hormones sexuelles parmi lesquelles œstrone, œstradiol, testostérone, peuvent être dosés par technique radioimmunologique (RIA) et sont proposés par les laboratoires d endocrinologie humaine. Si jusqu il y a encore une quinzaine 15

20 d années, aucun de ces dosages n était disponible chez le chien et chez le chat, la confrontation à des situations cliniques particulières et nouvelles évoquant un hypercorticisme et dans lesquelles les dosages d hormones stéroïdes classiquement utilisés jusqu alors n étaient pas diagnostiques, a suscité chez ces espèces un intérêt pour ces dosages d hormones stéroïdes autres que le cortisol et l aldostérone sécrétées par les corticosurrénales. De telles situations avaient déjà suscité un intérêt pour ces dosages en médecine vétérinaire chez le furet chez qui la forme clinico-biologique d hypercorticisme rencontrée classiquement est celle d un syndrome génito-surrénal. Des dosages d hormones sexuelles et de leurs précurseurs sont validés pour cette espèce. Dans cette revue bibliographique, nous commençons par des rappels sur l anatomie et la physiologie des corticosurrénales. Nous faisons ensuite un point sur les facteurs à prendre en compte pour l interprétation et la justification de prescription d un test hormonal dans une démarche diagnostique de dysendocrinie. Puis nous présentons les intérêts et indications propres des dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique des différentes formes clinico-biologiques d hypercorticisme chez l Homme. Enfin, nous faisons le point sur les données publiées concernant les dosages d hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans le cadre d une suspicion de dysendocrinie surrénalienne chez les carnivores domestiques afin de répondre aux questions suivantes : s agit-il de nouveaux outils biologiques pertinents chez le chien et chez le chat? Ces dosages permettent-ils de diagnostiquer de nouvelles formes clinico-biologiques émergentes d hypercorticisme chez ces deux espèces? 16

21 1. Rappels d anatomie et de physiologie des corticosurrénales 1.1. Anatomie, embryologie et histologie fonctionnelle des corticosurrénales Les surrénales sont deux petites glandes endocrines situées en région crânio-médiale de chacun des deux reins. Chaque surrénale se constitue elle-même de deux glandes endocrines : la médullosurrénale au centre dont le rôle principal est de produire des catécholamines (adrénaline et noradrénaline). la corticosurrénale en périphérie (représentant environ 80% de la masse de chaque surrénale) dont la fonction est de produire un groupe d hormones appelées hormones stéroïdes (glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, androgènes surrénaliens). Ce processus s appelle «stéroïdogenèse». Une même capsule entoure ces deux entités structurelles et fonctionnelles [103, 70, 38]. La glande surrénale est représentée de manière schématique dans la figure 1. Corticosurrénale et médullosurrénale sont d origine embryologique différente. La médullosurrénale dérive de la crête neurale. Elle est un composant du système nerveux sympathique constitué principalement de cellules chromaffines. La corticosurrénale dérive de l épithélium qui tapisse la cavité coelomique dorsale chez l embryon. Cet épithélium recouvre trois paires de crêtes mésoblastiques qui sont de l extérieur vers l intérieur : les ébauches mésonéphroniques, qui forment les reins provisoires (le mésonéphros) ; les crêtes génitales à l origine des gonades ; les ébauches des corticosurrénales qui migrent dans la région des futurs reins pour venir entourer les ébauches des médullosurrénales et former les glandes surrénales. Malgré la dualité morphologique et fonctionnelle de ces deux entités, la médullosurrénale et la corticosurrénale ne constituent pas au sein de la glande surrénale la simple réunion de deux organes mais bien une association grâce à un système de vascularisation et d innervation complexe qui permet une communication et des interactions nombreuses entre ces deux sousunités notamment par l intermédiaire de stimuli incluant des mécanismes intraglandulaires, paracrines et autocrines [33, 103, 70, 38]. 17

22 Figure 1 : Représentation schématique d'une glande surrénale Figure 2 : Représentation schématique d'une coupe histologique de glande surrénale 18

23 La structure histologique de la corticosurrénale (représentée schématiquement dans la figure 2) est celle d un épithélium glandulaire constitué de trois zones, qui sont, de la plus superficielle à la plus profonde : la zone glomérulée (15% du tissu corticosurrénalien), la zone fasciculée (80% du tissu corticosurrénalien) et la zone réticulée (5% du tissu corticosurrénalien), ainsi baptisées en raison de leurs aspects histologiques. Ces trois zones ne constituent pas non plus au sein de la corticosurrénale la simple réunion de trois entités fonctionnelles distinctes mais bien une association grâce à un système de vascularisation et d innervation complexe qui permet une communication et des interactions nombreuses entre ces trois zones [103, 70, 38] Physiologie des corticosurrénales Stéroïdogenèse corticosurrénalienne Équipement cellulaire spécifique de la corticosurrénale Les hormones stéroïdes sont de petites molécules de structure lipidique dérivant toutes du cholestérol. Comme toutes les cellules spécialisées dans la synthèse des lipides, les cellules de la corticosurrénale ont en commun le développement important du réticulum endoplasmique lisse (REL), dépourvu de ribosomes accolés. Le cholestérol peut y être synthétisé de novo par une suite de réactions longues et complexes à partir d unités en C2 (acétate, acétylcoa). Toutefois, 80% du cholestérol nécessaire est extrait du sang, convoyé par des protéines, les lipoprotéines de faible densité circulantes (Low Density Lipoprotein ou LDL). Il est stocké dans les corticosurrénales sous forme estérifiée, emmagasiné dans des gouttelettes lipidiques cytoplasmiques. De ce fait, toute malnutrition, malabsorption ou défaut de transport des lipides peut être à l origine d un défaut de synthèse d hormones stéroïdes. Le noyau stéroïdien comporte 17 atomes de carbone, numérotés de 1 à 17. Les carbones supplémentaires ajoutés au cours de la stéroïdogenèse sont numérotés 18, 19, 21. La conversion du cholestérol en chacune des différentes hormones stéroïdes nécessite une succession de réactions qui sont pour l essentiel des réactions d hydroxylations. Toutes ces réactions sont catalysées par un faible nombre d enzymes spécifiques. 19

24 Deux types d enzymes assurent la stéroïdogenèse : Les Cytochromes P450 : elles sont responsables de l oxydation des substrats (réactions d hydroxylations). Pour ce faire, certaines de ces enzymes reçoivent les électrons de la forme réduite d un co-enzyme soluble, le Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate (NADPH) par l intermédiaire d un transfert d électrons intra-mitochondrial. C est le cas de la CYP11A1 (ou 11α-hydroxylase ou enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol ou P450scc pour side chaine clivage ou encore cholestérol desmolase), de la CYP11B1 (ou 11βhydroxylase) et de la CYP11B2 (ou aldostérone synthase) qui sont localisées dans la membrane interne mitochondriale. D autres enzymes reçoivent les électrons par l intermédiaire d une protéine membranaire, la P450 oxydoréductase. C est le cas de la CYP17 (pourvue d une activité 17-hydroxylase plus ou moins d une activité 17, 20 lyase) et de la CYP21A2 (ou 21-hydroxylase) qui sont enchâssées dans la membrane du réticulum endoplasmique lisse. Dans la dénomination de ces enzymes CYP, les chiffres arabes correspondent à l atome de carbone sur lequel la réaction s opère. Par exemple, la CYP17 ou 17-hydroxylase possède une activité d hydroxylation sur l atome de carbone C17. Les Hydroxystéroïdes-déshydrogénases (HSD) : leurs activités catalytiques sont oxydatives (réactions d hydroxylations) ou réductrices (réductions d un groupement hydroxyle en groupement céto). Elles sont enchâssées dans la membrane du réticulum endoplasmique lisse [103, 104, 38] Les différentes voies de la stéroïdogenèse corticosurrénalienne. Par souci de clarté, en illustration du texte ci-après, les différentes voies de la stéroïdogenèse sont représentées dans la figure 3. La biosynthèse des hormones stéroïdes débute dans chacune des zones de la corticosurrénale par le transport du cholestérol via la protéine StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein) dans la mitochondrie où se déroule la transformation du cholestérol en prégnènolone [103, 104, 38]. La conversion du cholestérol en prégnènolone nécessite trois réactions séquentielles (deux réactions d hydroxylations et une réaction de clivage de la chaîne latérale du cholestérol) qui se déroulent grâce à l action d une seule enzyme, la CYP11A1 20

25 Figure 3 : Représentation schématique des voies de stéroïdogenèse dans les cellules corticosurrénaliennes en situation physiologique 21

26 (ou 11α-hydroxylase ou enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol ou encore cholestérol desmolase), exprimée dans les trois zones de la corticosurrénale. La prégnènolone quitte alors la mitochondrie pour rejoindre le réticulum endoplasmique lisse, siège des réactions suivantes [103, 104, 38]. À partir de cette étape, chacune des trois zones de la corticosurrénale synthétise une classe d hormone propre selon ses spécificités enzymatiques. Dans la zone glomérulée où la 17-hydroxylase (CYP17) n est pas exprimée, la prégnènolone est transformée en progestérone sous l action de la 3β-HSD. La majeure partie de la progestérone synthétisée est alors hydroxylée en C21 par la 21-hydroxylase (CYP21) pour produire de la 11-désoxycorticostérone (11-DOC). Il existe toutefois une voie alterne qui transforme une petite partie de la progestérone en 21-désoxycorticostérone (21-DOC) sous l action de la 11β-hydroxylase (CYP11B1). La 11-DOC produite est hydroxylée par la 11β-hydroxylase (CYP11B1) pour donner la corticostérone. Enfin, l aldostérone synthase (CYP11B2) exprimée spécifiquement par les cellules de la zone glomérulée catalyse la conversion de la corticostérone en aldostérone en passant par la 18-hydroxycorticostérone (18-OH-corticostérone) [103, 104, 38]. Dans la zone fasciculée où la 17-hydroxylase (CYP17) est exprimée, les glucocorticoïdes, en particulier le cortisol, sont synthétisés. Ils sont sécrétés essentiellement par les cellules de la zone fasciculée et dans une moindre mesure par les cellules de la zone réticulée où la 17-hydroxylase (CYP17) est également exprimée. En revanche, dans la zone fasciculée contrairement à la zone réticulée, l activité 17,20 lyase de la CYP17 (activité hydrolytique supplémentaire assurée par une forme phosphorylée de l enzyme et qui permet le clivage de la liaison C17-C20) est fortement inhibée ne permettant qu une synthèse minime d androgènes surrénaliens dans cette zone. La synthèse du cortisol à partir de la prégnènolone requiert l action séquentielle de la 3β-ΗSD et de trois hydroxylases, la 17-hydroxylase (CYP17), la 21-hydroxylase (CYP21), puis la 11α-hydroxylase (CYP11B1) aux positions respectives C-17, C-21 et C-11. Deux voies de production sont possibles : la 1 ère voie est celle qui débute par l action de la 3β-ΗSD, pour former la progestérone à partir de la prégnènolone. La majeure partie de la progestérone produite dans la zone fasciculée est hydroxylée en C-17 par la 17-hydroxylase (CYP17) pour former la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP). Une petite part de la progestérone produite dans la zone fasciculée peut être hydroxylée en C21 par la 21-hydroxylase (CYP21) pour produire de la 11-DOC, à son tour hydroxylée par la 11β-hydroxylase (CYP11B1) pour donner de la corticostérone, ou encore être hydroxylée directement par la 11β-hydroxylase (CYP11B1) 22

27 pour donner la 21-DOC (voie alterne). Cette voie permet donc de produire dans la zone fasciculée outre des glucocorticoïdes, une part importante de précurseurs de l aldostérone (11-DOC, corticostérone) ; - la 2 ème voie est celle qui débute par l action successive inverse de la CYP17 puis de de la 3β-ΗSD. La CYP17 catalyse la transformation de la prégnènolone en 17-hydroxyprégnènolone puis la 3β-HSD la transforme en 17-OHP. La 3β-HSD a la même affinité pour la prégnènolone et la 17-hydroxyprégnènolone ce qui rend les deux voies possibles pour transformer la prégnènolone en 17-OHP. La majeure partie de la 17-OHP produite est alors hydroxylée en position C21 par la 21-hydroxylase (CYP21) pour produire le 11-désoxycortisol (ou composé S). Le 11-désoxycortisol est alors transporté vers la membrane interne de la mitochondrie où la 11β-hydroxylase (CYP11B1) hydroxyle le 11-désoxycortisol (composé S) en C11 pour donner le cortisol. Une petite partie de la 17-OHP produite peut sous l action de la 11β-hydroxylase être transformée en 21-désoxycortisol (voie alterne) [103, 104, 38]. Enfin dans la zone réticulée, grâce à l activité supplémentaire 17,20 lyase de la CYP17, la 17-hydroxyprégnènolone et la 17-OHP peuvent être transformées respectivement en DHEA et en androstènedione. La DHEA, précurseur au faible pouvoir androgène peut être sulfatée (DHEAS) ou non et transformée en androstènedione, androgène plus puissant, grâce à l activité de la 3β-HSD. Ces androgènes peu actifs (DHEA, DHEAS, androstènedione) peuvent alors être convertis en androgènes plus puissants (testostérone) et en œstrogènes (œstrone, œstradiol), pour une très faible part dans les corticosurrénales et principalement par conversion périphérique dans d autres organes que la corticosurrénale. Leur conversion périphérique a lieu dans le foie, la peau, les follicules pileux, les organes génitaux externes et le tissu adipeux. Les voies de synthèse des hormones sexuelles d origine gonadique et d origine surrénalienne sont les mêmes. La 17-hydroxystéroïde déshydrogénase (17-HSD), enzyme soluble et microsomiale transforme l androstènedione en testostérone, le plus puissant des androgènes (réduction en C17). Les œstrogènes proviennent de l androstènedione et de la testostérone. L œstrone est obtenue à partir de l androstènedione sous l action d une hydroxylase pourvue également d une activité aromatase, la CYP19 (aromatase). L œstradiol est obtenu à partir d œstrone sous l action de la 17-HSD et à partir de la testostérone sous l action de la CYP19 [103, 104, 99, 38]. Les corticosurrénales contribuent pour une faible part à la production d hormones sexuelles dans l organisme chez l homme. Chez la femme en revanche, la production d androstènedione par les 23

28 corticosurrénales représente une source non négligeable de la production de testostérone par conversion périphérique. Elle est produite dans les mêmes proportions par les corticosurrénales et par le stroma de l ovaire [103]. Chez le chien et chez le chat, la production physiologique des androgènes surrénaliens a été peu étudiée, mais cette production semble non négligeable dans ces deux espèces [39, 77] Régulation de sécrétion des hormones stéroïdes par les corticosurrénales Régulation de sécrétion des glucocorticoïdes et des androgènes surrénaliens Les modalités de régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes sont représentées de manière schématique dans la figure 4. La régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes par les corticosurrénales est dépendante de l axe corticotrope ou axe hypothalamo-hypophysosurrénalien (AHHS). Les interactions fonctionnelles entre hypothalamus et hypophyse s effectuent via de nombreux messagers hormonaux ou neurohormonaux. Les neurones hypothalamiques des noyaux paraventriculaires sécrètent la CRH (corticotropin-releasing hormone), un peptide de 41 acides aminés. Libérée dans la circulation porte hypothalamohypophysaire, la CRH stimule la sécrétion hypophysaire d ACTH (adrenocorticotrophin hormone), un polypeptide de 39 acides aminés. L ACTH est l une des hormones produites à partir de la POMC (pro-opiomélanocortine), un précurseur, par clivage de cette dernière. Le clivage de la POMC libère de façon équimoléculaire l ACTH et d autres peptides dérivés de la POMC, en particulier les LPH (β ou γ-lipotropin). L ACTH libérée dans la circulation sanguine générale stimule directement au niveau de la couche fasciculo-réticulée des corticosurrénales la sécrétion du cortisol, des androgènes surrénaliens et de précurseurs de l aldostérone (11-DOC, corticostérone) produits également dans cette zone. L ACTH agit principalement au niveau de la conversion de cholestérol en prégnènolone qui constitue donc l étape limitante de la synthèse de cortisol. La portion 1-24 de l ACTH qui possède l activité est utilisée pour l exploration de la fonction corticotrope. L ACTH possède également, en synergie avec des facteurs de croissance, un effet trophique sur les surrénales. Les glucocorticoïdes exercent un rétrocontrôle négatif au niveau de l hypophyse et de 24

29 Figure 4 : Modalités de régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes et des androgènes surrénaliens 25

30 l hypothalamus. Le fonctionnement de l axe corticotrope est modulé par le caractère pulsatile des sécrétions et leur rythme circadien. Les stimulations secondaires aux stress physiques ou psychologiques sont remarquables au cours des agressions exercées par les accidents ou les interventions chirurgicales et les infections sévères. Ce type de stimulation s exerce également pendant les phases de faible production liées au rythme circadien [103, 38, 70]. Peu d informations sont disponibles sur les modalités spécifiques de régulation de la sécrétion d androgènes par les corticosurrénales. Les modalités de régulation de sécrétion décrites pour les glucocorticoïdes peuvent cependant être considérées comme transposables en première intention à celles des androgènes. La production des androgènes surrénaliens comme celle des glucocorticoïdes est stimulée par l ACTH et soumise à des variations circadiennes [103, 38, 70]. Toutefois la régulation de sécrétion des androgènes surrénaliens n est pas similaire en tout point à la régulation de sécrétion des glucocorticoïdes. Les androgènes n exercent pas de rétrocontrôle négatif sur l axe corticotrope. Il existe des situations chez l Homme où la sécrétion d androgènes surrénaliens est dissociée de celle du cortisol : au cours de la puberté (adrénarche) ou lors du vieillissement. D autres facteurs de régulation des androgènes interviennent dans ces situations [103] Régulation de sécrétion des minéralocorticoïdes Les modalités de régulation de la sécrétion des minéralocorticoïdes sont représentées de manière schématique dans la figure 5. La sécrétion des minéralocorticoïdes subit d autres modalités de régulation que celle des glucocorticoïdes et des androgènes surrénaliens. Sa sécrétion n est en effet que très faiblement influencée par l ACTH. D importantes augmentations de concentrations sanguines en ACTH sont nécessaires pour activer la sécrétion d aldostérone et cette stimulation est transitoire. L ACTH stimule en effet la synthèse de précurseurs de l aldostérone (11-DOC, corticostérone) au niveau de la zone fasciculée. L accumulation résultante de 11-DOC freine indirectement la production de rénine et donc la concentration d aldostérone diminue même sous l influence d une augmentation prolongée de concentration sanguine en ACTH. Les deux principaux facteurs de régulation de la sécrétion de l aldostérone sont l angiotensine II via le système rénine-angiotensine (SRA) et le potassium. Le gène codant pour l aldostérone synthase, enzyme exprimée spécifiquement dans la zone glomérulée et indispensable à la synthèse d aldostérone, est principalement 26