Hépatopathie alcoolique et stéatopathie métabolique. Marion Corouge Service d hépatologie. Journée de Cochin, 8 février 2014

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1 Hépatopathie alcoolique et stéatopathie métabolique Marion Corouge Service d hépatologie Journée de Cochin, 8 février 214

2 Hépatopathie alcoolique

3 Alcool et VHC Étude évaluant l impact de la consommation d alcool sur la survie globale, la survie cardiovasculaire et la survie liée au foie chez des patients VHC + Hépatite chronique C associée à un risque accrue de mortalité Une consommation excessive d alcool augmente de façon importante ce risque au-delà de 2 g/jr Younossi ZM, Aliment Pharmacol Ther, 213

4 Mortalité globale liée à l alcool et aux hépatites virales B et C Décès annuels dans le monde attribuables Augmentation des décès due uniquement à l augmentation des cancers Virus B associé à 45 % des décès par cancer et 3 % par cirrhose Virus C et alcool associés chacun à environ 25 % des décès Décès dus aux maladies chroniques du foie (Monde 21) (%) VHB VHC Alcool Autres Répartition des maladies chroniques du foie (Monde 21) 4 Cancer/VHB Cirrhose/VHB 3 Cirrhose/VHC Cirrhose/alcool 2 Cancer/VHC Cancer/alcool 1 Cancer du foie Cirrhose Les maladies chroniques du foie représentent la 9 e cause de mortalité Il existe une augmentation de cette mortalité liée au cancer Cowie BC, Antiviral Ther, 213

5 Carence en vitamine D et cirrhose alcoolique (1) - Etude de l influence de la concentration sérique en vitamine D sur le pronostic des patients ayant une cirrhose OH patients inclus (âge : 55 ans, IMC > 25 kg/m² : 54 %, OH > 8 g/j : 77 %, HAA : 27 %, MELD = 12, GPH = 16 mmhg) - Dosage rétrospectif de la 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] HAA (%) HAA p <,1 < 1 ng/ml > 1 ng/ml Score de MELD MELD p <,1 < 1 ng/ml > 1 ng/ml Patients (%) Child-Pugh p <,1 Score de Child-Pugh A B C < 1 ng/ml > 1 ng/ml Trépo E, J Hepatol, 213

6 Carence en vitamine D et cirrhose alcoolique (2) Relation GPH/taux de vitamine D Probabilité de survie Taux sérique 25 (OH) (ng/ml) r = -,27 p <, Probabilité de survie,9,8,7,6 25(OH)D > 1 p <,1 25(OH)D < Facteurs indépendamment associés à la survie - Score de MELD - 25(OH)D < 1 ng/ml GPH (mmhg) Suivi (mois) Une carence sévère en vit D est associée à une cirrhose plus sévère, plus de complications de l HTP et une mortalité supérieure à un an La vitamine D pourrait être un marqueur de sévérité de la cirrhose Une supplémentation en vitamine D doit être discutée chez ces patients Trépo E, J Hepatol, 213

7 HAA sévère Amélioration spontanée de la bilirubine avant corticothérapie (1) - Etude prospective monocentrique patients avec HAA sévère (Maddrey = 6 (57-62), EH = 25 %, délai médian avant CS : 7j) - 5 % répondeurs spontanés (baisse Maddrey entre J et début des CS) p <,1 p <,1 67,9 72,8 51,9 Score Maddrey à J 52,7 Réponse au traitement (score de Lille <,45) Répondeurs spontanés Score de Maddrey NS 61,1 57,3 Admission J J7 Non-répondeurs spontanés p =,1 67,6 51,9 p =, ,4 Une amélioration spontanée survient dans 5 % des cas La réponse spontanée avant corticothérapie est plus fréquente chez les malades moins sévères Louvet A, EASL 213, Abs. 117

8 HAA sévère Amélioration spontanée de la bilirubine avant corticothérapie (2) 1 Répondeurs spontanés : 69,7 % Facteurs associés à la survie (multivariée) MELD Ascite Survie (%) 75 5 p =,6 Non-répondeurs spontanés : 55,8 % Score de Lille Jours La réponse spontanée n'est pas associée à la survie de manière indépendante contrairement à la réponse aux corticoïdes qui est la meilleure variable prédictive indépendante Les répondeurs spontanés ont une probabilité de réponse plus importante au traitement corticoïde Louvet A, EASL 213, Abs. 117

9 HAA sévère Hémorragie digestive Comparaison pronostic HAA avec (n = 6) ou sans (n = 5) hémorragie digestive Critères inclusion : (1) HAA prouvée ; (2) ictère < 3 mois ; (3) score de Maddrey > 32 Survie (%) Survie à 3 mois 94 % 81 % p =,4 Survie à 6 mois 93 % 73 % p <,1 - Développement d une infection : 25 % avec HD vs 56 % sans HD (p =,3) - AUROC modèle de Lille :,76 avec HD vs,75 sans HD (NS) - Facteurs associés à la survie (en multivarié): 2 Avec HD Sans HD 3 6 Mois * MELD * survenue d une infection pendant la corticothérapie Les patients ayant une HAA avec HD ont un meilleur pronostic que ceux n ayant pas d HD Ceci peut être lié à l antibioprophylaxie systématique chez ces patients Rudler M, EASL 213, Abs. 546

10 Récidive de la cirrhose alcoolique après la TH (1) Transplantation hépatique (n = 1 199) 3,5 % Transplantation pour MAF* (n = 476) (39 %) Buveurs excessifs (n = 79) 17 % 83 % *MAF= maladie alcoolique du foie Abstinents ou buveurs occasionnels (n = 397) VHC + (n = 6) RCA (n = 17) Perdus de vue (n = 1) Ø RCA* (n = 53) VHC + (n = 3) Caractéristiques des patients n = 17, H/F (%) 82/18 Intervalle TH-rechute (ans) 1,9 ± 1,6 Décès (n = 6) Vivants (n = 11) Décès (n = 18) Vivant (n = 35) Intervalle rechute-cirrhose (ans) 3,7 ± 2,5 *RCA = récidive cirrhose alcoolique La récidive de la cirrhose est un évènement rare et survient dans des délais rapides suggérant une accélération de la progression de la fibrose similaire à celle observé pour les autres étiologies Cannesson A, AASLD 212, Abs. 652

11 Récidive de la cirrhose alcoolique après la TH (2) Facteurs prédictifs de reprise de l alcool / de cirrhose REPRISE ALCOOL Age à la transplantation (TH) (années) Temps d attente sur liste (jours) Child score à la transplantation Buveurs Excessifs Abstinent/ buveurs occasionn els 47,9 + 7,1 5,6 + 6,7, ns 9,9 + 1, ,6 ns MELD à la transplantation 17,8 + 6,5 19,4 + 7,5 ns Sexe H/F (%) 62/38 62/38 ns Abstinence avant TH (mois) 14, ,4 Abstinence 6 mois (%) 71 92,3 Distribution (%) Cadres Employés Sans emploi 39,1 37,9 36,2 6,9 62,1 65,8 p ns CIRRHOSE Age à la transplantation (TH) (années) Respect de la règle des 6 mois (%) Buveurs Excessifs Abstinent/ buveurs occasionn els 42,7 5,2 p <,1 66,7 85,5 Cannesson A, AASLD 212, Abs. 652

12 Récidive de la cirrhose alcoolique après la TH (3) Survie à 1 ans en fonction de la rechute / de la récidive de la cirrhose Survie en fonction de la rechute Survie en fonction de la récidive de la cirrhose Survie (%) 1 81,3 62,5 43,8 p = ns Abstinents/buveurs occasionnels 67 ± 8 % Rechuteurs massifs 57 ± 7 % Années Années La récidive de la cirrhose a une influence délétère sur la survie après transplantation, mais pas la rechute massive. Cannesson A, AASLD 212, Abs. 652

13 Baclofène et cirrhose alcoolique Étude rétrospective (21-212) sur 2 hôpitaux français 53 patients, dont 31 avec cirrhose (Child-Pugh B/C : 41 %) 46 suivis au moins 6 mois Consommation quotidienne moyenne alcool = 125 g (-32), fumeurs = 46 % Posologie moyenne baclofène : 4 mg/j (15-24) Consommation alcool (g/j) 45 % pts : OH < 3 g/j 34 % abstinents p <,1 J M1 M3 M x N Marqueurs biologiques de consommation d alcool 7 J 5,9 M3 6 M6 5 1,1,96,93 VGM 1,8 GGT 2,2 2,2 1,3 1,3 ASAT Baisse significative de la bilirubine chez les cirrhotiques entre J et M6: 4 16 µmol/l (p =,1) Effets indésirables mineurs: 28 % (somnolence, vertige) Cette étude pilote suggère une efficacité à court terme du baclofène sur la diminution de la consommation d alcool et l amélioration de la fonction hépatique chez des patients cirrhotiques alcooliques Barrault C, EASL 213, Abs. 517

14 Boire ou grossir? - Etude de cohorte sur l influence de l IMC et de l alcool sur la morbi-mortalité hépatique des femmes du programme de dépistage du cancer de l ovaire - Stratification sur IMC bas/élevé et consommation d alcool basse/élevée Ajusté sur FDR métaboliques Non ajusté sur FDR métaboliques,3 3,5 1,2 1,34 1,23 1,26 RR,25 IMC > 3, Alc > 21 g/sem. 3, Survie cumulée,2,15,1 IMC > 3 Risque relatif 2,5 2, 1,5,5 Alc > 21 g/sem Pas de FDR 1,,5, , IMC > 25 IMC > 3 IMC > 25 Alc > 21 g/sem. IMC > 3 Alc > 21 g/sem. Années Facteurs de risque L association alcool et IMC élevé augmente la morbi-mortalité liée au foie Trembling PM, EASL 213, Abs. 115

15 Stéatohépatite

16 NAFLD Surmortalité (1) - Etude réalisée à partir de la cohorte prospective américaine NHANES III, qui a inclus entre 1988 et 1994 des sujets entre 2 et 74 ans - Inclusion des malades ayant rempli un questionnaire de départ, eu une échographie abdominale et n ayant pas d autre cause d hépatopathie (n = 11 93) - Données de survie recueillies en 26 - Détermination du stade de fibrose par le NAFLD Fibrosis Score (NFS) Estimation de la prévalence de la NAFLD Estimation de la fibrose chez les malades ayant une NAFLD Pas de NAFLD 79.8 % NAFLD (modérée à sévère) 2.2 % Pas de fibrose sévère 71.7 % Intermédiaire 25,1 % Au moins 43,2 millions d adultes ont une NAFLD aux États-Unis Fibrose sévère 3,2 % Environ 1,4 million des malades ayant une NAFLD ont une fibrose sévère Kim D, Hepatology, 213

17 NAFLD Surmortalité (2) Mortalité n RR (IC 95 %) Toutes étiologies 778 Maladies cardiovasculaires Minime 29 1 Modérée 389 1,26 (.98-1,64) Avancée 99 1,69 (1,9-2,63) 291 Minime 88 1 Modérée 162 2,16 (1,41-3,29) Avancée 41 3,46 (1, ) Maladies hépatiques 19 Minime 9 1 Modérée 9,49 (,8-2,83) Avancée 1,7 (,-1.25) Cancer 167 Minime 69 1 Modérée (,54-1,95) Avancée (,38-2,77) Diabète 137 Minime 35 1 Modérée 78 1,21 (, ) Avancée 24 1,65 (,5-5,41) - Suivi médian : 14,5 ans - Probabilité de survie à 15 ans : 84 % - Causes de décès : cardio-vasculaire (9,5 %), cancer (5,1 %), hépatique (,4 %) - PAS d influence de la présence d une NAFLD sur la mortalité (toutes causes et liée au foie) Le nombre estimé de NAFLD aux US est de 25.6 millions, dont 1,4 millions avec une fibrose avancée La NAFLD n augmente pas la mortalité La fibrose est un facteur indépendant de mortalité globale, principalement d origine cardiovasculaire Kim D, Hepatology 213

18 NAFLD Cirrhose et surmortalité - Etude nationale de registre malades ayant une stéatose ou une stéatohépatite prouvée par PBH + contrôles La stéatose simple, à un moindre degré que la stéatohépatite est une facteur de risque de progression vers la cirrhose Elle est aussi associée à un risque de mortalité hépatique et extrahépatique Deleuran T, Aliment Pharmacol Ther 212

19 NASH Progression de la fibrose Variables associées à la progression de la fibrose - 27 malades avec NASH (149 avec des données biologiques) ayant 2 PBH espacées 1 an (4,4 ± 2,4) et une fibrose initiale F2 - Étude des variables associées à la progression vers la fibrose en pont ou la cirrhose Non progresseurs (n = 227) Progresseurs (n = 43) [16 %] Âge (ans) 44,6 ± 11,4 5,6 ± 9,2 ans,5 Délai PBH (ans) 4,2 ± 2,4 5,1 ± 2,2,1 Diabète 21,7 % 47,6%,2 Sd métabolique 59,7 % 85,7 %,3 ASAT IU/l 38 (3-54) 62 (51-81),2 ALAT IU/l 62 (42-83) 78 (65-127),2 Infl. portale /1/2 22/67/11 % 7/77/16 %,2 Ballonnisation /1/2 42/32/26 % 23/21/56 %,4 C acidophiles 26,4 % 44,2 %,2 Corps de Mallory 13,7 % 46,5 % <,1 Fibrose F/F1/F2 (%) 37/41/22 7/44/49 <,1 p 16 % des patients ayant une NASH avec une F 2 progressent vers la fibrose F3/F4 dans un délai médian de 4,4 ans Brunt EM, AALSD 213, Abs. 62

20 NAFLD CHC - Etude rétrospective de l influence du sd métabolique sur la survenue d un CHC chez des patients en attente de TH pour cirrhose OH - 1 patients transplantés pour cirrhose OH : 32 sans FDR, 24 stéatoses, 2 stéatoses + FDR métabolique, 24 FDR sans stéatose ; 28 CHC % de CHC en fonction de la stéatose et des FDR métaboliques FDR et risque CHC % 45 % FDR métaboliques p <,1 CHC (%) p <,1 17 % Stéatose Sévérité de la maladie Délai depuis le diagnostic de maladie hépatique sévère p =,51 p <,5 p =, % Aucun Stéatose FDR Stéat. + FDR Age, p =,3 Une NASH co-existe souvent avec une cirrhose alcoolique Cette association augmente le risque de CHC Pais R, EASL 213, Abs. 118

21 NAFLD Metformine et CHC Etude espagnole à partir de 2 cohortes prospectives de cirrhotiques Probabilité de CHC Prévalence du CHC en fonction de l étiologie et du traitement dans la cohorte d estimation Patients sans CHC (%) 1,,8,6,4,2 Groupe MET Groupe non-met Traitement par metformine Traitement par insuline Cohorte entière (n = 198) Cohorte VHC (n = 74) 2,2 % (2/45) % (/21) 2 % (5/25) 43 % (3/7) Suivi (mois) Régime 16,7 % (2/12) 4 % (2/5) Non diabétique 1,5 % (12/114) 15 % (6/41) Analyses multivariées Cohorte d estimation : metformine HR =,7 (IC 95 % :,1-,83), p =,35 Cohorte de validation : metformine HR =,1 (IC 95 % :,1-,69), p =,19 CHC sur cohorte totale 1,6 % (21/198) 15 % (11/74) Ampuero J, EASL 212, Abs. 65

22 NAFLD Metformine et cirrhose (1) - Mayo Clinic, étude rétrospective - 25 malades avec diabète précédant la cirrhose dont 172 arrêtent la metformine dans les 3 mois suivant le diagnostic de cirrhose - Les causes de cirrhose étaient les mêmes dans les 2 groupes Poursuite metformine Arrêt metformine NASH 67 % 59 % NS Alcool 13 % 14 % NS VHB 4 % % NS VHC 11 % 19 % NS Child Pugh A 79 % 62 %,1 Child Pugh B/C 21 % 34 %,1 MELD 8,9 % 1,6 % <,1 p Zhang X, AASLD 213, Abs 247

23 NAFLD Metformine et cirrhose (2) Survie (%) Cirrhoses Child A p =,6 Arrêt de la metformine 6, années (n = 48) Poursuite de la metformine 11,8 années (n = 133) Temps après le diagnostic de cirrhose (années) Survie (%) Cirrhoses Child B et C p =,4 Arrêt de la metformine 3,5 années (n = 3) Poursuite de la metformine 7,5 années (n = 36) Temps après le diagnostic de cirrhose (années) La poursuite de la metformine Améliore la survie de l ensemble de la population Quelle que soit la gravité de la cirrhose Est un facteur prédictif indépendant de mortalité (OR ajusté =,4) Il faut poursuivre la metformine chez les malades atteints de diabète quand on diagnostique une cirrhose Zhang X, AASLD 213, Abs 247

24 NAFLD et OH (1) Méta-analyse de 1 études observationnelles (43175 patients) Effet de la consommation d alcool sur la stéatopathie métabolique Étude Odds ratio et IC 95 Dunn W et al., 28 Gunji T et al., 29 Hamaguchi M et al., 212 Hamaguchi M et al., 212b Hiramine Y et al., 211 Moriya A et al., 211 Moriya A et al., 211b Wong VW et al., 212 Yamada T et al., 21 Yamada T et al., 21b - Effet significativement plus important chez les femmes - Effet indépendant de l IMC - Effet protecteur sur le développement d une stéatohépatite non alcoolique (NASH) Cotrim HP et al., 29 Sookoian S et al., 213,1, Buveur modéré Non buveur Une consommation modérée d alcool protège de la stéatopathie métabolique et de la NASH, surtout chez les femmes Sookoian S, Gut 213

25 NAFLD et OH (2) - Bilan de santé chez hommes - Echographie hépatique et carotidienne avec stéatose non alcoolique sans antécédent CV ni prise d aspirine abstinents «petits» buveurs ( 2 g/j) Faible consommation d'alcool Risque de plaque carotidienne Odds ratio Risque de sténose carotidienne Odds ratio,74 (,59-,91),58 (,4-,84) Age (années) 1,8 (1,7-1,1) 1,8 (1,5-1,11) Tabagisme actif 1,22 (1,2-1,46) 1,9 (1,33-2,72) Syndrome métabolique 1,26 (1,5-1,52) 1,45 (1,2-2,6) p <,1 55,3 45,5 Non buveurs p <,1 1 5,5 p =,2 51,4 41,5 p =,7 7,7 4 Buveurs p =,29 63,2 53,5 p =,2 14,7 8,5 Plaque Sténose Plaque Sténose Plaque Sténose Tous (n = 2 129) Score NAFLD < -1,455 (n = 1 415) Score NAFLD > -1,455 (n = 714) Une consommation faible d alcool est indépendamment associée à une réduction du risque de plaques et de sténoses carotidiennes chez des malades ayant une stéatose non alcoolique Hyun Sinn D, AASLD 213, Abs. 594

26 NAFLD et chirurgie bariatrique (1) - 89 malades obèses morbides avec évaluation clinique, biologique et histologique avant et un et 5 ans après chirurgie bariatrique - Evolution clinique, biologique et histologique à un an après chirurgie des patients avec NASH (NAS > 5) Kg/m² % IMC * 2 1 Avant chirurgie 1 an Avant chirurgie 1 an Stéatose Lésions hépatiques Fibrose * UI/ml ALAT * 1,5 Inflammation 1 Ballonisation,5 * 1/QUICKI Insulino-résistance Avant chirurgie 1 an 2 1,5 1,5 * * * p <,5 Dès un an après la chirurgie bariatrique, les lésions hépatiques régressent Avant chirurgie 1 an Avant chirurgie 1 an Avant chirurgie 1 an Lassailly G, EASL 212, Abs 6

27 NAFLD et chirurgie bariatrique (2) - Evolution clinique, biologique et histologique entre un an et 5 ans après chirurgie des patients avec NASH (NAS > 5) Kg/m² % IMC p =,8 UI/ml an 5 ans 1 an 5 ans 4 3 ALAT Insulino-résistance p =,9 Stéatose Lésions hépatiques Fibrose Inflammation Ballonisation 2 p =,9,8 p =,15 1,5 p =,24,6 p =,78 1,4,2,5 1 an 5 ans 1 an 5 ans 1 an 5 ans 1/QUICKI 4 p =, an 5 ans Après un an post-chirurgie, la fibrose hépatique ne régresse plus Lassailly G, EASL 212, Abs 6

28 NAFLD et saignées - Patients avec stéatopathie métabolique (NAFLD) - Etude randomisée : mesures hygiéno-diététiques + saignées (3 ml/2 sem.) vs mesures hygiéno-diététiques seules - Mesure de l évolution à 6 mois Stéatose hépatique (%) Stéatose hépatique à 6 mois (IRM) p =,4 Index de sensibilité à l insuline (ISI) Insulinorésistance à 6 mois p =,8 Contrôle n = 27 Saignées n = 26 Contrôle n = 27 Saignées n = 26 Pas de bénéfice des saignées sur la stéatose ni sur l insulino-résistance Adams LA, AASLD 213, Abs. 68

29 TH et obésité morbide Etude rétrospective cas-contrôle Obèses (IMC > 4) n = 63 Non obèses (IMC < 3) n = an 5 ans 1 an 5 ans Survie du patient 94, % 85,1 % 93,6 % 87,2 % Survie du greffon 89,9 % 81,2 % 9,4 % 82,8 % Obèses (IMC > 4) Non obèses (IMC < 3) p Durée du séjour en réanimation (jours) 3,8 ±,5 2,4 ±,1,7 Durée du séjour à l hôpital (jours) 16,6 ± 1,9 16,3 ± 1,3 NS Infections paroi abdominale (%) 24 16,4 Créatinine fin de suivi (mg/l) 13,1 ±,7 13,7 ±,9 NS Complications du greffon (%) 4,7 3,9 NS La transplantation hépatique chez les obèses morbides ne serait pas associée à une mortalité plus importante Cependant, l impact de l obésité morbide après transplantation hépatique reste mal connu et nécessite des études complémentaires Thérapondos D, AASLD 213, Abs. 171