Toxicité digestive des AINS

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1 Toxicité digestive des AINS Toxicité œsophagienne Hépatite médicamenteuse Toxicité gastro-duodénale Toxicité colique Toxicité intestin grêle Toxicité rectale

2 Epidémiologie de la toxicité intestinale des AINS Etude ARAMIS (Singh, 1998) % complications (patients-années) 2 Complications gastroduodénales Complications intestinales 1,5 1,5 13 % 32 % Polyarthrite Rhumatoïde Arthrose ( patients années) (3 234 patients-années)

3 Pathogénie des lésions intestinales induites par les AINS AINS 1 Augmentation de la perméabilité intestinale contenu luminal (bactéries, bile ) 2 Réaction inflammatoire locale 3 Ulcérations 4 Complications ulcéreuses hémorragie perforation Sténose en diaphragme

4 Hémorragie / perforations / sténoses Entéropathie clinique Ulcérations Anémie chronique Hypoalbuminémie Entéropathie infraclinique Inflammation intestinale Augmentation de la perméabilité intestinale

5 Entéropathie induite par les AINS - Anémie ferriprive chronique - Excrétion fécale d Indium 111 (% dose) patients sous AINS au long cours : Inflamation intestinale : excrétion fécale d Indium 111 Saignement digestif : excrétion fécale d'érythrocytes 51 Cr r =,59 p <, Excrétion fécale d'érythrocytes marqués au 51 Cr (ml/j) Bjarnason 199

6 AINS et ulcérations de l intestin grêle Etude autopsique (n = 713) Etude videocapsule (n = 4) Ulcérations du grêle (%) 8,4 Erosions-ulcérations du grêle (%) Ulcérations du grêle (%) P <,5 5 4 P <, , pas d'ains (464) prise AINS (249) 1 témoins (2) prise AINS (2) Allison 1992 Graham 23

7 Anémie chronique ferriprive inexpliquée sous AINS non sélectifs au long cours Arrêt des AINS Poursuite des AINS indispensable Apport de fer Apport de fer Relais par coxibs Correction de l anémie Persistance de l anémie ferriprive Correction de l anémie Si indication AINS, Prescrire coxibs Examen du grêle par videocapsule

8 Sténoses en diaphragme induites par les AINS Diaphragme muqueux et sous-muqueux. Siège : duodenum ---> côlon Syndromes subocclusifs à répétition Contexte d'entéropathie (anémie et hypoalbuminémie) Diagnostic radiologique difficile Bjarnason 1989 Traitement endoscopique / chirurgical

9 Toxicité recto-colique des AINS Atteintes de novo Affections préexistantes - colite non spécifique, rectite - colite éosinophile - colite microscopique (?) - ulcères coliques - sténoses en diaphragme - colite segmentaire ischémique - complications sévères de diverticulose : perforation, fistule, hémorragie - poussée de maladie de Crohn - poussée de RCH

10 Colite de novo induite par les AINS Tableau clinique, endoscopique et histologique compatible avec RCH ou maladie de Crohn colique Début brutal peu après le début des AINS Absence de cause infectieuse Inflammation non spécifique à l histologie Régression rapide après l arrêt des AINS Pas de récidive dans les 2 à 5 ans.

11 AINS : ulcères coliques et sténoses en diaphragme Kurahara 21

12 Rectites induites par les AINS Rectite, ulcères rectaux Sténoses rectales, fistule Lanthier 1989

13 Toxicité recto-colique des AINS Atteintes de novo Affections préexistantes - colite non spécifique, rectite - colite éosinophile - colite microscopique (?) - ulcères coliques - sténoses en diaphragme - colite segmentaire ischémique - complications sévères de diverticulose : perforation, fistule, hémorragie - poussée de maladie de Crohn - poussée de RCH

14 AINS et complications diverticulaires Etudes cas-témoins Diverticulite sévère (perforation - abcès hémorragie) Perforation diverticulaire 7 Prise d AINS 7 Prise d AINS 6 OR = 4, (1,5-13,6) 6 OR = 4, (2,1-7,6) Diverticulite (n = 5) témoins (n = 5) perforation (n = 5) témoins (n = 5) Campbell 1991 Morris 23

15 AINS et Maladies Inflammatoires Intestinales Etudes cas-témoins 3 Prise d AINS < 45 j avant première poussée de MICI (%) Prise d AINS < 3 j avant exacerbation ou début de MICI (%) OR = 3 (1,3-6,6) 3 OR=2 (2,6-16) ,3 1 2 MICI (n=63) témoins (n=434) MICI (n=6) témoins TFI (n=62) Evans 1997 Felder 2

16 AINS et MICI Etude rétrospective (Crohn / RCH: 112 / 79 patients) Etude de cohorte (149 patients atteints de Crohn) % prise d AINS Crohn OR =,3 (,1-1,4) RCH OR =,65 (,1-3,3) % de mois-observation avec exposition aux AINS OR = 1,4 (,6-3,5) 5,1 23,8 2 19,4 4 3,6 13,7 1 7,5 2 Crohn inactif Crohn actif RCH inactive RCH active Crohn inactif (n=166) Crohn actif (n=97) Bonner 2 Nion Larmurier 23

17 Toxicité intestinale coxibs versus AINS non sélectifs Etude VIGOR (Laine,23) 4 Naproxène (2698 patients-années)* Rofecoxib (2694 patients-années)* % (patients-années) OR =,4 (,2,8) 1,4,6 OR =,46 (,22,93),9,4 complications gastroduodénales complications intestinales * Polyarthrite Rhumatoïde

18 Rofecoxib et perméabilité intestinale Etude en cross-over chez 39 volontaires sains ratio 51 CrEDTA / L-rhamnose urinair,6,5,4,3,2,1 * p<,5,36,35 Placebo (n=29),38,55* Indométacine15 (n=26) baseline,36 Rofecoxib 25 (n=29) après 7 jours de traitement,29,35,35 Rofecoxib 5 (n=27) Sighthorsson 2

19 Toxicité intestinale des coxibs Souris traitées par celecoxib Souris COX2 -/- 3 mg / kg 1 mg/kg pendant 3 mois Sans traitement Pas d ulcérations du grêle Ulcérations du grêle Sigthorsson 22

20 Coxibs et maladies inflammatoires intestinales animal Agent chimique Anti-COX-2 testé Effet de l antic-cox- 2 sur la colite Reuter, 1996 Rat TNBS L Aggravation Lesch, 1999 Rat TNBS NS-398, SC Karmeli, 2 Rat Acide acétique Morteau,2 Souris COX-1 -/- PD Nimesulide SC-2366 Effet nul Amélioration DSS NS-398 Aggravation Kankuri, 21 Rat TNBS nimesulide Amélioration Cuzzocrea, 21 Rat DNBS celecoxib Amélioration Guo, 21 Rat TNBS Nimesulide SC-236 Amélioration

21 Coxibs et maladies inflammatoires intestinales Chez l homme : Risque d exacerbation mal évalué Cas cliniques isolés Cohortes limitées (Mahadevan, Reinisch) Eviter de prescrire des coxibs chez les malades atteints MICI, notamment si MICI active ou si aspirine à faible dose associée. Evaluation en cours.

22 Conclusions Toxicité intestinale AINS non sélectifs: Environ 1/3 des effets indésirables digestifs sévères des AINS Complication la plus fréquente : saignement chronique distillant Aggravation ou révélation d affections préexistantes (diverticulite sévère, MICI) Toxicité intestinale des coxibs: Réduction de la toxicité intestinale de 5 % par rapport aux AINS Toxicité intestinale des traitements au long cours à préciser Coxibs déconseillés en cas de MICI