INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

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1 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Généralités A. Interactions pharmacocinétiques B. Interactions pharmacodynamiques 1

2 GENERALITES (1/2) Interactions médicamenteuses (IAM): Problème majeur en pratique clinique: Emergence de pathologies nécessitant polymédication: cancers, Sida... Vieillissement population : patients à pathologies multiples polymédication Problème majeur en Recherche et Développement pharmaceutique: Anticipation des accidents post-amm Avenir du futur médicament? 2

3 GENERALITES (2/2) Répercussion clinique majeure: 40 % des arrêts de développement dus à problème d origine pharmacocinétique! 70 % des échecs en phase clinique dus à problème pharmacocinétique! Survenue d accidents thérapeutiques présentant un risque vital pour le patient. Au dépôt du dossier d AMM, les principales voies métaboliques et les CYP impliqués doivent être identifiés, ainsi que le statut inducteur/inhibiteur de la molécule 3

4 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES A) Interactions pharmacocinétiques - résultant des caractéristiques pharmacocinétiques - assez rares, parfois prévisibles - peu étudiées dans les essais de phases II et III B) Interactions pharmacodynamiques - résultant du mécanisme d'action - fréquentes, toujours prévisibles - bien étudiées dans les essais de phases II et III 4

5 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES A) IAM PHARMACOCINETIQUES 1) Résorption digestive 2) Distribution (liaison aux protéines) 3) Biotransformations hépatiques 4) Élimination rénale 5

6 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 1) RESORPTION DIGESTIVE a) Modification du ph gastrique b) Accélération de la vidange gastrique c) Formation de complexes non résorbables d) Inhibition d'un transport actif intestinal 6

7 a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE Seule la forme non ionisée d'un médicament est résorbée le degré d'absorption d'une molécule ionisable dépend: - du pka de la molécule - du ph de l'estomac/duodénum importance pour les molécules - acides faibles - bases faibles 7

8 a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE Élévation du ph intestinal : alcalinisation (NaHCO3), antiulcéreux (Oméprazole) diminution de la fraction non ionisée des acides faibles Réduction de l'absorption gastrique des médicaments acides faibles ( acide acétylsalicylique, anticoumariniques, pénicillines orales, tétracycline, ) Inefficacité 8

9 b) ACCELERATION DE LA VIDANGE GASTRIQUE Ralentisseurs du transit intestinal: lopéramide IMODIUM, stimulation motricité intestinale: métoclopramide PRIMPERAN ou anti émétiques Augmentation du temps de contact du médicament dans l intestin Accélération de la résorption de certains médicaments Toxicité peu de répercussion clinique apparente 9

10 c) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE INTESTINALE - cations di- ou tri-valents (avec tétracyclines) - hydroxyde d'aluminium/magnésium - kaolin -Cholestyramine - pansements gastriques :formation d une barrière gastro-duodénale dissocier horaire des prises 10

11 d) INHIBITION D UN D TRANSPORT ACTIF INTESTINAL - Transporteur d efflux comme P-glycoprotéine. Ex: Quinidine, Ritonavir absorption toxicité 11

12 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES a) Médicaments avec forte affinité - % de fixation > 80 % - nombre de sites de fixation faible - phénomène de défixation si compétition fraction libre (active) surdosage - souvent acides faibles - importance de cette interaction surestimée Ex : AINS, sulfamides, fibrates 12

13 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES b) Médicaments avec faible affinité - % de fixation < 80 % - nombre de sites de fixation important - bases faibles, acides très faibles,substances non ionisables - peu de risque d'interactions par défixation 13

14 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES La plupart des interactions graves résultent d'une interférence sur la clairance métabolique d'un médicament (à index thérapeutique étroit) par un autre médicament (interactions pharmacocinétiques hépatiques): - induction enzymatique - inhibition enzymatique 14

15 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES a) Inhibition enzymatique (ex : cimétidine) exagération de l'effet toxicité b) Induction enzymatique (ex : phénobarbital) perte de l'effet thérapeutique (éthinylestradiol, ciclosporine) apparition d'un effet toxique (rarement, si métabolite actif) 15

16 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES Rôle prépondérant du cytochrome P450 - CYP 3A, 2D6 et 2C : interviennent dans le métabolisme de la plupart des médicaments - CYP3A : > 50 % des médicaments (CYP3A4) - possibilité d'induction/inhibition - CYP 2D6 et 2C : polymorphisme génétique - métaboliseurs lents (5-10 % des sujets) - quinidine : inhibiteur puissant CYP2D6 16

17 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES a) Inhibition enzymatique (CYP3A4) - dérivés azolés : kétoconazole, itraconazole - antibiotiques : macrolides (érythromycine) - cimétidine! jus de pamplemousse 17

18 Exemple d inhibition d enzymatique Inhibition de CYP450 Exemple 1: interactions avec cisapride (Prepulsid ) cisapride ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole autres CYP 450 3A4 Taux plasmatique de cisapride Inhibiteurs du CYP3A4 Troubles du rythme V (torsades de pointe) 18

19 Exemple d inhibition d enzymatique Inhibition de CYP450 Exemple 2: interactions avec les statines Simvastatine ZOCOR ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole pamplemousse CYP 450 3A4 Taux plasmatique de statines Inhibiteurs du CYP3A4 Rhabdomyolyse 19

20 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES b) Induction enzymatique - rifampicine (+ oestroprogestatif)... - phénobarbital - phénytoïne, carbamazépine! éthanol 20

21 Exemple d induction d enzymatique Induction de CYP450 Exemple 1: interactions avec millepertuis, rifampicine et rifabutine ciclosporine CYP 450 3A4 élimination de ciclosporine accélérée augmenter la dose pour éviter rejet Millepertuis ++ rifampicine ++ rifabutine + Inducteurs du CYP 3A4 21

22 Exemple d induction d enzymatique Induction de CYP450 Exemple 2: interactions avec phénobarbital Acenocoumarol Ethinylestradiol phénobarbital phénytoine carbamazepine CYP 450 2C9 - élimination de acenocoumarol accélérée - pilule inactive Inducteurs du CYP 2C9 augmenter la dose du SINTROM Précautions supplémentaires 22

23 Influence du polymorphisme génétiqueg «Poor metabolizers» Oméprazole autres CYP 2C19 2-5% blancs noirs 18-23% asiatiques CYP 1A2 12% blancs noirs asiatiques CYP 2D6 3-10% blancs 0-2% noirs / asiatiques Codéine ( morphine) Tricycliques Captopril Flécainide Autres Caféine théophylline paracétamol propranolol autres Phénotypes du CYP450 23

24 Inhibiteurs du métabolismem Inhibiteurs de protéases et Ritonavir Delavirdine Fluconazole Itraconazole Ketoconazole Voriconazole Isoniazide Ciprofloxacine Pamplemousse Clarithromycine Erythromycine Diltiazem Verapamil Amiodarone Cimetidine Omeprazole Fluoxetine 24

25 Inducteurs du métabolismem Névirapine Efavirenz Rifampicine Rifabutine Phénobarbital Carbamazépine Phénytoïne 25

26 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 4) ELIMINATION RENALE Mécanismes d'élimination a) Filtration glomérulaire (passive) b) Sécrétion tubulaire (active) c) Réabsorption tubulaire (passive) - taille des molécules (< daltons) - solubilité (hydro/liposoluble) - ionisation (ionisée/non ionisée) 26

27 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 4) ELIMINATION RENALE a) Modifications du ph urinaire (passif) - alcalinisation élimination bases faibles élimination acides faibles - acidification : inverse Seule la forme non ionisée est réabsorbée au niveau tubulaire! b) Compétition pour un même transporteur (actif) Ex : probénécide: blocage sécrétion tubulaire du cidofovir, prévention néphrotoxicité 27

28 A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES Risque de conséquences cliniques quand mdt à index thp étroit: Seuil de toxicité par surdosage Seuil d inefficacité par sous-dosages sont proches. 28

29 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES B) IAM PHARMACODYNAMIQUES Expliquées par des mécanismes d'action - identiques - complémentaires synergie (potentialisation) - antagonistes neutralisation 29

30 B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 1) Diminution des effets (antagonisme) a) Antagonisme pharmacologique compétitif - via les mêmes récepteurs Exemples : 1. bêta-bloquants et bêta-2 mimétiques effet broncho-dilatateur 2. BZD et flumazenil / Rc GABA levée effet dépresseur respiratoire 30

31 B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 1) Diminution des effets (antagonisme) b) Antagonisme fonctionnel (ou physiologique) - via des récepteurs différents Exemple : AINS ( PG vasodilatatrices) et antihypertenseurs IEC effet antihypertenseur 31

32 B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) a) Synergie partielle effet global inférieur b) Synergie additive effet global supérieur à celui obtenu avec l un des mdts utilisé seul c) Synergie avec potentialisation effet global supérieur à la somme 32

33 B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) a) Via des récepteurs identiques b) Via des récepteurs différents c) Via des mécanismes différents complémentaires d) Via des mécanismes indirects 33

34 B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) a) Via des récepteurs identiques - bêta-1 bloquant + bloquant bêta-1-2 (co-prescription inutile) b) Via des récepteurs différents - furosémide + spironolactone 34

35 B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) c) Via des mécanismes différents complémentaires - bêta-lactamine + aminoside d) Via des mécanismes indirects - sulfamide hypoglycémiant + bêta-bloquant - digoxine + diurétique hypokaliémiant toxicité cardiaque 35

36 B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) CONTRE-INDICATION CLASSIQUE Association d un ADT (bloque la recapture neuronale des amines) et d un IMAO (inhibe la métabolisation des amines par la MAO) RISQUE DE CRISE HYPERTENSIVE SEVERE 36

37 B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES 2) Augmentation des effets (agonisme) CONTRE-INDICATION CLASSIQUE Association d un dérivé nitré (+molsidomine) (donneur de NO, augmentation de la production de GMP cyclique) et d un inhibiteur de la phosphodiestérase V (sildénafil, vardénafil, tadalafil) (inhibe la métabolisation du GMP cyclique) RISQUE DE VASODILATATION EXCESSIVE ET D HYPOTENSION (AVEC PERTE DE CONNAISSANCE) 37

38 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES CONCLUSION L'interaction entre 2 molécules peut encore être facilement étudiée ( très difficile si > 3) Attention si prescription simultanée de plusieurs médicaments à un même patient, surtout si - sujet à risque (insuffisant hépatique et/ou rénal,...) - molécule à risque ( index thérapeutique étroit, métabolisme exclusif par CYP 3A4) Importance de la pharmacovigilance 38