MB4 Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Les antibiotiques Hilliare buys Année Universitaire LES ANTIBIOTIQUES

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1 LES ANTIBIOTIQUES Introduction: - Chaque année en France: 100 millions de prescription d ATB (antibiotiques) au moins 30 millions sont inutiles - la France est l un des plus gros consommateurs européens d ATB - usage excessif et désordonné des ATB émergence de résistances NB: Il existe néanmoins un espoir puisqu il a été montré que si l on prescrit correctement des ATB, les résistances diminuent. Historique: - fin XVIIème: Antoine Von Leeuwenhoek découverte d animalcules (bactéries flagellées) - fin XIXème: Pasteur et Koch rôle des bactéries dans transmission des maladies : Flemming, découverte fortuite de la pénicilline : 1 er sulfamide activité antibiotique : purification et utilisation de la pénicilline G en thérapeutique. Quelques définitions préalables: - Antibiotique: médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes. - Antibiogramme: examen de laboratoire permettant d apprécier la sensibilité d une bactérie prélevée chez un malade vis à vis de divers antibiotiques. - Bactériostatique (arrête la multiplication des bactéries) et bactéricide (tue les bactéries). - concentration minimale bactéricide (CMB) - concentration minimale inhibitrice (CMI) (importante dans le déterminisme des protocoles antibiotiques). spectre d activité (sous tend la prescription d ATB). Quelques questions à se poser: - Faut-il prescrire une antibiothérapie? (l infection est elle bactérienne?) le médecin est il mauvais s il n en prescrit pas.. - Faut-il faire un prélèvement bactériologique préalable? - Quel ATB choisir? - Quelle posologie? (Dépend pharmacocinétique et pharmacodynamie). monothérapie ou association? méconnaissance ATB on donne 4 ou 5 ATB différents ce qui favorise l apparition de résistances. Critères de choix d un ATB: - Liés à la bactérie et à sa sensibilité: connaissance empirique connaissance microbiologique - du site infectieux - du terrain: état physiologique état pathologique NB: Attention aux publicités, vont pas forcément dans le sens de la santé publique (au contraire). 1

2 Principes de prescription: recommandations de l AFSAPS 2001: Prescrire uniquement s il existe une indication Choisir l ATB de rapport bénéfice / risque le plus favorable Choisir l ATB efficace avec le spectre le plus étroit possible Prescrire une posologie adéquate Choisir l ATB avec le moins d effet indésirable possible Choisir le médicament le moins cher à efficacité égale Effectuer un prélèvement avec antibiogramme lorsque c est possible et exploitable Attention aux traitements pré-éxistants Association d ATB: Une monothérapie bien choisie suffit sinon production d effets secondaires et risque de résistance. Objectif association: - élargir le spectre (en cas d infections à germes multiples, en cas de traitement empirique) - obtenir une synergie ( essentiellement en associant 2 ATB bactéricides) - diminuer l émergence de sources résistances (tuberculose, infection nosocomiales). NB: il s agit d associer 2 ATB qui n agissent pas sur les mêmes mécanismes sinon 1 suffit. Mauvais usages? traitement inutile absence de prélèvement avant traitement non prise en compte de l écologie locale (résistances différentes selon le pays) choix de molécules inappropriées (spectre insuffisant ou trop large) - traitement mal conduit: doses insuffisantes / trop élevées intervalles trop courts / trop longs surdosage ou résistance voie d administration inadaptée - risque toxique non pris en compte - pas d adaptation aux résultats bactériologiques rectifier toujours le traitement. Index thérapeutique = dose toxique dose thérapeutique (si effets secondaires dépendent de la dose). On recherche toujours un index élevé car moins de risque d effets secondaires + résistances. Index élevé: pénicilline Index faible: aminosides la dose toxique est proche de la dose thérapeutique. 2

3 Relation pk / pd (pharmacocinétique / pharmacodynamie): Permet de modéliser l efficacité des ATB. Anticipation émergence nouvelles sources résistantes? Le dosage STP (Suivi Thérapeutique Pharmacologique): Pour les ATB à index thérapeutique faible il faut doser l ATB et faire un STP pour déterminer si la [C] est efficace, si elle est toxique. Le STP permet de proposer une thérapeutique efficace chez les insuffisants rénaux, les obèses, les diabétiques, c est à dire ceux qui ont une pk modifiée. Le STP est aussi intéressant pour les index thérapeutiques larges dans certaine population où l on manque de données pk (sur patient insuffisant hépatique ou rénal terminal par exemple). Evolution des concentrations Remarques: CMI = concentration qu il faut à minima pour empêcher la croissance bactérienne. Attention C min et Cmi = 2 choses différentes. Il existe plusieurs périodes: C max toujours > à CMI Période hachurée > CMI Période < CMI 3

4 On classe les ATB en deux grandes familles: - Les ATB concentration-dépendants: Leur concentration augmente en peu de temps d où un pic élevé >>> CMI. C est le cas des aminosides, des imidazolés et des fluoroquinolones. De là découlent les différents types de posologie: avant on donnait les aminosides 3 X / jour pour «tuer vite et bien». 1980, plus que 2 X / jour car on se rend compte que même efficacité + diminution de 20 à 30 % du taux de surdité (effet secondaire indésirable). Aujourd hui, 1 X / jour = aussi efficace et moins toxique (on a augmenté le rapport bénéfices / risques). - Les ATB temps-dépendants: Ce sont ceux qui ont une concentration le plus longtemps possible > CMI (leur concentration augmente plus lentement). On retrouve entre autres les bêta lactamines (sauf rocéphine), les macrolides et les glycopeptides. Classification des ATB: On peut les classer selon différents critères: -la structure chimique -le mode d action -l action antibactérienne Choix «hybride»: action structure Exception: antituberculeux action antibactérienne Béta-lactamines: - Pénicillines: - pénicilline G - pénicilline V: oracilline - pénicilline M: Méthicilline - pénicilline A: Ampicilline, Amoxicilline - carboxy et uréido pénicillines: Pipéracilline - Céphalosporines: - 1 ère génération: céphaloridine - 2 ème génération: céphamandole - 3 ème génération: ceftriaxone Macrolides: - Erythromycine - Spiramycine Quinolones: infections urinaires et broncho-pulmonaires - Quinolones de 1 ère génération acide nalidixique - Fluoroquinolones: - Péfloxacine - Norfloxacine Aminosides: - Néomycines préparation à usage local car toxique Gentamicine Tétracyclines: Doxycycline Sulfamides: Sulfaméthoxazole 4

5 Mécanisme d action Pharmacodynamie: - Plusieurs classes d ATB ont le même mécanisme d action. Ca ne sert donc à rien d associer des médicaments à l intérieur de ces classes (risque de surdosage pour une efficacité qui ne sera pas augmentée «comme si 2 pieds sur le même accélérateur». - Il existe des radicaux communs à chacune de ces classes (grande homogénéité de structure). Le jaune de quinoléine (colorant) a un noyau commun avec les quinolones et fluoroquinolones. Quand allergie, l ATB peut provoquer un choc anaphylactique. - Les Bêta-lactamines: noyau bêta-lactame + une chaîne latérale l ampicilline et l amoxicilline ont juste un OH de différence. Si une personne est allergique au noyau, elle est allergique à tous les bêta-lactamines (très grave car pas d ATB de «rechange»). Si elle n est allergique qu à la chaîne latérale, on pourra trouver un autre ATB de la même classe susceptible de stopper l infection. Pharmacocinétique: Pénicillines: voie IV ou VO (voie orale) (pénicilline A et V) faible liaison aux protéines bonne diffusion tissulaire métabolisme faible, peu intense ou inconnu! demi-vie courte excrétion essentiellement rénale (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, sauf péni V et M) 80% d excrétion rénale, 20% restant? méconnaissance métabolisme des bêta-lactamines responsable allergies? Glycopeptides: - Teicoplanine: usage hospitalier oral (colites et préparations digestives) usage parentéral (germes sensibles) - Vancomycine: usage hospitalier parentéral (germes sensibles). Utilisées sur germes méthicilline résistants. Pratique d un suivi des concentrations plasmatiques. Index thérapeutique assez faible, il faut suivi thérapeutique (certaine concentration pour avoir efficacité). Aminosides ( = Aminoglycosides, ce sont des sucres): extrême parenté chimique entre les aminosides très peu d allergie polaires +++ donc ne sont pas résorbés par voie digestive, on ne les utilise pas par voie digestive sauf pour stérilisation et désinfection du tube digestif très peu métabolisé (éliminés sous forme inchangée) retrouvés tous au niveau urinaire peu de liaison protéique sites de distribution: > +++ liquide synovial, ap. urogénital > + placenta > +/- oeil > faible au niveau de l os, bronche, LCR > variable dans la salive aminosides s accumulent dans l oreille demi-vie dans l oreille d un aminoside = 80 à 150 heures lésions in situ des cellules de la cochlée et surdité irréversible + l accumulation entraîne un problème nephrotoxique donc il y a diminution de l excrétion des aminosides et augmentation de la toxicité. 5

6 Monitoring des concentrations sériques : - traitement court (3 à 5 jours), contrôle: de la valeur du 1 er ou 2 ème pic de la valeur d une vallée (C min) si fonction rénale altérée ou conditions hémodynamiques instables. - traitement long(illégitime en dehors de l endocardite), contrôle régulier de la valeur de la vallée. Remarque: les traitements par aminosides peuvent durer des mois à l hôpital (sinon mort par infection). Dans ces cas là, un contrôle très régulier est indispensable pour repérer l apparition d une insuffisance rénale. Quinolones: NB: travaille sur greffe de radicaux sur le noyau quinoléine commun synthèse de meilleurs fluoroquinolones. On divise les quinolones en génération: 1 ère génération: acide nalidixique, pipémidique, etc.., actifs sur Gram négatif, traitement infection urinaire. 2 ème génération (Fluoroquinolones) ATB systémiques: - 2G «précoces» (péflo, norflo, oflo, lévo, ciprofloxacine) actives sur Gram positif sauf streptocoques. - 2G «tardives» (sparfloxacine) début d activité sur pneumocoque. 3 ème génération (trovafloxacine, moxifloxacine), ATB systémiques, activité sur Gram positifs et anaérobies. Moxifloxacine efficace sur infection pulmonaire. Trovafloxacine retiré du marché pour effets secondaires graves et mortels + pas si efficaces que ça. Caractéristiques: résorption digestive très bonne, exception : norfloxacine (50%) liaison protéique faible (> ou = 30%) distribution tissulaire importante demi-vie comprise entre 3 et 10 heures peu bio transformées excrétion : - voie rénale et non rénale pour norflo, cipro, éno, fléroxacine - voie rénale pour ofloxacine (risque si insuffisance rénale). Macrolides: Administration orale 1 er passage hépatique cycle entéro-hépatique demi-vie variable de 1,5 à 40 heures (40h attention au risque d accumulation) métabolisation hépatique +++ (> 87%) élimination essentiellement biliaire et par les fèces +++ : sont tous inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450 3A4 interactions qui peuvent être très graves. risque variable selon les molécules + selon équipement enzymatique de la personne : - élevé : érythromycine - modéré : clarithromycine, josamycine, midécamycine, roxythromycine - faible : spiramycine, azithromycine, dirithromycine. Sulfamides: hypersensibilité, croisée troubles hématologiques : anémie hémolytique aiguë, agranulocytose, anémie aplastique reins : anurie, oligurie reviennent à la mode attention +++ risque agranulocytose infections nosocomiales (faire NFS) 6

7 Notes sur les 2 tableaux joints à ce cours: Quinolones: SNC: délires, hallucinations (surtout par voie IV dose dépendant), convulsions, surtout chez les personnes âgées (on leur donne des neuroleptiques alors qu il suffit de diminuer la dose). On note par ailleurs que les anti-paludéens peuvent avoir les même effets. Tendinite: à 90% du tendon d Achille très gênant chez personne âgées. Les FQ s accumulent dans les tendons vasoconstriction + ischémie tendon se casse au moindre choc facteur de risque = sport, il faut mettre des petits talons et descendre doucement de son lit! Il faut prévenir le patient : à la moindre douleur au niveau du talon, il doit arrêter le traitement. Phototoxicité: brûlure 2 ème degré chez patients atteints de pneumocoxie à cause phototoxicité due au traitement. Tétracycline: syndrome d hypersensibilité (différent de l allergie) œdème, atteinte viscérale (poumon, foie, rein, glande thyroïde, cœur). Modifient sécrétion cytokines lupus Rifampicine: Induction enzymatique +++ Le mot de la fin: Je crois avoir restitué le cours le plus fiablement possible mais il faut quand même préciser que Mme Hilliaire a tenté de caser 2h en 1h30 ce qui ne rend pas forcément les choses plus faciles. En conséquence si vous avez des critiques à apporter ou des éléments à ajouter n hésitez pas à nous contacter. Bon courage. Familles d antibiotiques Macrolides Quinolones Fluorées ou non Effets secondaires ou toxiques Fréquents (importants) Rares - Diarrhées - Nausées - Douleurs gastriques - Vomissements - Nombreuses interactions médicamenteuses - Syndrome cholestatique - système nerveux central - diarrhées -tendinites,ruptures tendineuses - phototoxicité - rashs - choc anaphylactique 7

8 Familles d antibiotiques Pénicillines Céphalosporines Effets secondaires ou toxiques Fréquents (importants) Rares - allergie - bronchospasme - anaphylaxie - rashs, erythèmes - arthralgies - diarrhées - colites pseudomembraneuses - convulsions (doses élevées) - néphrotoxicité (céphaloridine) - rashs - encéphalopathies (doses élevées) - anémie hémolytique - neutropénie - hématologiques - colite pseudomembraneuse (sévère) Familles d antibiotiques Aminosides Tétracyclines Rifampicine - hépatotoxicité - néphrotoxicité Effets secondaires ou toxiques Fréquents (importants) Rares - néphrotoxicité - rash - ototoxicité - urticaire - néphrotoxicité - diarrhées - hépatotoxicité (doses iv) - rashs - coloration dentaire - candidose (enfants) - syndrome d hs, lupus induits ( minocycline++++) - nombreuses IAM Induction +++ 8