UNIVERSITE PARIS DESCARTES THESE. Julien Cebollada

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1 UNIVERSITE PARIS DESCARTES (PARIS 5) Faculté de médecine Paris Descartes Année 2011 N THESE Pour le DOCTORAT en MEDECINE DIPLOME D ETAT Par Julien Cebollada Né le 17 août 1980 à Vénissieux Présentée et soutenue publiquement le 07/01/2011 LES INFECTIONS URO-GENITALES BASSES A CHLAMYDIA TRACHOMATIS : ENQUETE SUR LES SAVOIRS ET CONNAISSANCES DES MEDECINS GENERALISTES AINSI QUE LEUR OPINION SUR UN DEPISTAGE ORGANISE EN CABINET. Jury : Président du jury : Madame le Professeur Frédérique NOEL Directeur de thèse : Monsieur le Docteur Alain LORENZO Juge : Monsieur le Professeur Patrick BERCHE Juge : Monsieur le Professeur Jean DUPOUY-CAMET 1

2 RESUME : Les infections uro-génitales basses à Chlamydia trachomatis représentent actuellement en France un réel problème de santé publique par leur prévalence et par leurs complications chez la femme. 87 médecins généralistes ont répondu sous forme de mail à un questionnaire visant à analyser quelles sont leurs connaissances sur cette infection, mais également de savoir leur position si un dépistage systématique était organisé en cabinet. Le dépistage est proposé essentiellement lorsqu il existe des symptômes cliniques évoquant une urétrite ou cervicite et lorsque le patient formule la demande d un bilan d IST. La technique biologique de dépistage la plus fréquemment employée est la culture sur prélèvement local. La PCR est sous-utilisée alors qu elle est la technique de référence. Les antibiotiques préconisés sont l azythromicine et la doxicycline, ce qui est conforme aux recommandations. Si un dépistage est positif, les médecins choisissent majoritairement d inciter le patient à informer le(s) partenaire(s) et proposent un dépistage complémentaire d autres IST. La moitié des médecins interrogés estime que ce dépistage n est pas acceptable et réalisable en médecine générale. Parmi les barrières évoquées, la réponse donnée le plus fréquemment est le fait d évoquer une IST dans une consultation non directement liée. Le coût de l examen et le manque d impact d un tel dépistage viennent secondairement. Les résultats de notre étude montrent sur certains points une connaissance incomplète des médecins généralistes de cette infection et une hétérogénéité des pratiques. Si un dépistage était mis en place, les autorités de santé devraient tenir compte de ses paramètres mais également de la vision des patients de ce dépistage pour en choisir les modalités. La formation continue des professionnels de santé ainsi que les campagnes d information au grand publique sont des mesures essentielles pour la réussite d un objectif de santé publique. TITRE en anglais : Chlamydia trachomatis genital infections : knowledge of general practitioners and their opinion about screening in practice. DISCIPLINE : médecine générale. MOTS CLES : Chlamydia trachomatis, enquête, médecine générale, prévention, dépistage. INTITULE ET ADRESSE DE L UFR : Faculté de médecine PARIS DESCARTES, 15 rue de l école de médecine, PARIS CEDEX

3 REMERCIEMENTS Merci à madame le Professeur Frédérique Noël qui m a fait l honneur d accepter de présider mon jury. Merci au Docteur Alain Lorenzo qui a dirigé cette thèse, merci pour tes précieux conseils (quelque soit le domaine). Merci au Professeur Patrick Berche et au Professeur Jean Dupouy-Camet, vous m avez fait l honneur de participer à mon jury, merci d avoir porté attention à mon travail et de le juger. Merci aux médecins que j ai rencontré qui ont éclairé ma formation (Alain, Christian, Pierre, Patricia, Jean-Luc) : merci pour votre enseignement et votre amitié. Merci à ma famille, notamment à mes parents et mon frère, vous m avez permis de réaliser ces études et m avez toujours soutenu. Merci à mes amis de Lyon, Paris et de la Bresse. Merci à Angélique pour ta présence à mes côtés et ton soutien, merci pour tes conseils informatiques et tes petits plats (en espérant que cette thèse ne soit pas la dernière de notre couple). 2

4 Liste des abréviations AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produites de santé ANAES : Agence nationale d accréditation et d évaluation en santé BEH : Bulletin épidémiologique hebdomadaire GEU : Grossesse extra-utérine HSP : Heat shock protéine LPS : Lipopolysaccharide INSEE : Institut national de la statistique et études économiques INVS : Institut national de veille sanitaire IST : Infection sexuellement transmissible OMS : Organisation mondiale de la santé PCR : Polymerase chain reaction VIH : Virus de l immuno-déficience humaine INPES : Institut national de prévention et d éducation pour la santé IVG : Interruption volontaire de grossesse NS : Non significatif 3

5 SOMMAIRE I. Introduction..7 Introduction générale...7 I.1. bactériologie...8 I.1.1. taxonomie..8 I.1.2. caractéristiques de la bactérie...9 I.2. épidémiologie..10 I.2.1. population mondiale.11 I prévalence.11 I tendance évolutive 12 I.2.2. données spécifiques à la France...13 I BEH...13 I données du réseau Rénachla.14 I données de l enquête NatChla..17 I.2.3. facteurs de risque.17 I.3. manifestations cliniques 18 I.3.1. le trachome...18 I.3.2. les infections uro-génitales..18 I chez l homme...18 I chez la femme...19 I infections uro-génitales basses..19 I infections uro-génitales hautes...19 I complications...20 I syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter...21 I cas particulier de l infection pendant la grossesse 21 I.3.3. la lymphogranulomatose vénérienne 21 I.4. diagnostic biologique..22 I.4.1. diagnostic direct 22 I tests diagnostiques non génomiques..22 I tests diagnostiques de biologie moléculaire.23 I.4.2. diagnostic indirect.25 I.4.3. recommandations ANAES 26 I.5. traitement 26 I.5.1. sensibilité de chlamydia trachomatis aux antibiotiques..26 I.5.2. infections uro-génitales basses.27 I traitement anti-chlamydia. 27 I traitement anti-gonocoque I autres mesures...29 I cas particulier de la femme enceinte 29 4

6 I conduite à tenir en cas d échec.29 I.5.3. infections uro-génitales hautes.30 I infections uro-génitales hautes non compliquées.30 I infections uro-génitales hautes compliquées 30 I.5.4. lymphogranulomatose vénérienne 30 I.6. dépistage..31 I.6.1. à l étranger 31 I.6.2. en France...32 II. Matériels et méthodes.36 II.1. type d étude 36 II.2. échantillon..36 II.3. outils de communication 36 II.4. méthode..37 II.4.1 élaboration du questionnaire.37 II.4.2. envoi des questionnaires..38 II.4.3. enregistrement et exploitation des données.38 III. Résultats.40 III.1. participation..40 III.2. données spécifiques aux médecins 41 III.2.1. répartition hommes-femmes 41 III.2.2. répartition en fonction de l âge 42 III.2.3. répartition en fonction du statut de maître de stage 43 III.2.4. répartition en fonction de l appartenance à un groupe de pairs..43 III.2.5. répartition en fonction du lieu d exercice 44 III.3. cas où le médecin généraliste propose un dépistage des infections uro-génitales basses à Chlamydia trachomatis...46 III.4. techniques biologiques de dépistage.47 III.5. antibiothérapie...49 III.6. attitude par rapport au(x) partenaire(s).51 III.7. proposition systématique de dépistage d autres IST si le dépistage de Chlamydia trachomatis est positif 52 III.8. dépistage des infections uro-génitales basses à Chlamydia trachomatis acceptable et réalisable en médecine générale?..54 III.9. barrières au dépistage 55 III.10. résumé des résultats 58 5

7 IV. Discussion..59 IV.1. méthodologie et population..59 IV.2. questions 59 IV.2.1. cas où le médecin généraliste propose un dépistage des infections uro-génitales basses à chlamydia trachomatis 59 IV.2.2. techniques biologiques de dépistage...61 IV.2.3. antibiothérapie choisie.62 IV.2.4. attitude par rapport au(x) partenaire(s) 62 IV.2.5. proposition systématique de dépistage d autres IST si le dépistage de Chlamydia trachomatis est positif.63 IV.2.6. dépistage des infections uro-génitales basses à Chlamydia trachomatis acceptable et réalisable en médecine générale?.64 IV.2.7. barrières au dépistage.64 IV.3. parallèle avec deux autres IST.66 IV.3.1. VIH.66 IV.3.2. gonocoque..67 IV.4. point de vue des patients du dépistage des infections uro-génitales basses à Chlamydia trachomatis selon la littérature..67 IV.5. solutions, perspectives.69 IV.5.1. campagne d information pour le grand public...69 IV.5.2. formation des médecins généralistes..70 IV.5.3. modalités du dépistage doit tenir compte des barrières au dépistage et de la réalité du terrain..71 IV.5.4. des études doivent être menées..72 IV.5.5. consultation prévention...73 Conclusion Bibliographie...75 Annexes.80 Résumé..84 6

8 I. Introduction L infection uro-génitale à Chlamydia trachomatis est la première cause des infections sexuellement transmissibles (IST) d origine bactérienne dans les pays industrialisés (1). Le Chlamydia trachomatis est un germe qui se développe insidieusement dans les voies uro-génitales de manière asymptomatique le plus souvent (de 50 à 60% des cas (2)). Ce caractère asymptomatique est à l origine de sa diffusion importante et sa tendance à la chronicité. Sa propagation aux voies uro-génitales hautes et sa gravité tiennent à sa découverte souvent tardive. Cette infection est donc reconnue comme un problème majeur de santé publique en raison des complications qu elle peut engendrer chez la femme (salpingite, grossesse extra-utérine, stérilité tubaire). Les données de la littérature donnent des prévalences variables en fonction des pays et des populations étudiées, mais l étude Natchla a permis d estimer cette prévalence en France à 3% pour les femmes et 2.5% pour les hommes sexuellement actifs âgés de 18 à 29 ans (3). Les données du réseau Rénachla montrent de plus une augmentation de l incidence en France (4). Le principal facteur de risque est un âge inférieur à 25 ans chez les femmes et inférieur à 30 ans chez les hommes. Le développement de tests de biologie moléculaire performants pour la détection du Chlamydia trachomatis a conduit l AFSSAPS à évaluer en 2003 la faisabilité, l impact clinique et économique d un programme de dépistage des infections uro-génitales basses à Chlamydia trachomatis en France (5). L AFSSAPS a émis un avis favorable à ce dépistage dans certaines structures de soins primaires mais il n est pas encore généralisé à l heure actuelle. Les cabinets de médecine générale sont des structures de soins primaires très fréquemment consultées par la population d hommes et de femmes jeunes, quelque soit leur statut professionnel et leur revenu, et offre donc une situation privilégiée pour effectuer un dépistage. A partir de ce constat, il nous a paru intéressant de réaliser un travail avec un objectif double : apprécier les savoirs et connaissances actuels des médecins généralistes sur les infections uro-génitales basses à Chlamydia trachomatis, mais aussi connaître leur position si 7

9 un dépistage basé uniquement sur des critères d âge était faisable et acceptable en cabinet de médecine générale et quelles en seraient les barrières éventuelles. I.1. bactériologie (6, 7, 8) I.1.1. taxonomie (tableau 1) Il existe quatre familles appartenant à l ordre des Chlamydiales : les Chlamydiaceae, les Parachlamydiaceae, les Simkaniaceae et les Waddiaceae. Les Chlamydiaceae sont divisés en deux genres : le genre Chlamydia et le genre Chlamydophila. Le genre Chlamydia comprend trois espèces : - Chlamydia trachomatis, retrouvée chez l homme. - Chlamydia muridarum. - Chlamydia suis. Le genre Chlamydophila comprend six espèces : - Chlamydophila pneumoniae, retrouvée chez l homme et responsable de pneumopathie atypique. - Chlamydophila psittaci, retrouvée principalement chez les oiseaux mais peu donner dans de rares cas des infections respiratoires chez l homme. - Chlamydophila abortus, Chlamydophila felis, Chlamydophila caviae et Chlamydophila pecorum ne sont pas retrouvées chez l homme. L espèce Chlamydia trachomatis est divisée en deux biovars : - Le biovar trachoma qui infecte les muqueuses et qui comprend les sérovars A, B, Ba et C responsables du trachome, et les sérovars D, Da, E, F, G, H, I, Ia, J et K responsables d infections uro-génitales. - Le biovar LGV qui infecte les ganglions lymphatiques et qui comprend les sérovars L1, L2, L2a et L3 responsables de la lymphogranulomatose vénérienne. 8

10 La taxonomie est résumée dans le tableau ci-dessous. Ordre Chlamydiales Famille Chlamydiaceae Parachlamydiaceae Simkaniaceae Waddiaceae Genre Chlamydia Chlamydophila Parachlamydia Simkania Waddia Espèce C. trachomatis C. pneumoniae P. acanthamoeba S. negevensis W. 2 biovars : C. psittaci chondrophila Trachoma et C. abortus LGV C. felis comprenant 18 C. caviae sérovars C. pecorum C. muridarum C. suis Tableau 1. Classification de l ordre des Chlamydiales. I.1.2. caractéristiques de la bactérie Chlamydia trachomatis est une bactérie gram négatif. Le réservoir est l homme. La présence de Chlamydia trachomatis chez l homme n est pas physiologique. Les Chlamydiae sont des bactéries à multiplication intracellulaire obligatoire. Le cycle de multiplication dure 48 heures au cours duquel trois types de corps, correspondant aux trois formes de la bactérie, sont observés : - Le corps élémentaire est une bactérie sphérique de petite taille constituant la forme virulente de la bactérie. Celui-ci est adapté à la survie dans le milieu extérieur, sans possibilité de multiplication mais avec l'aptitude de pénétrer par phagocytose à l'intérieur de la cellule-hôte. - Dans la vacuole de phagocytose, le corps élémentaire se transforme en 6 à 8 heures en corps réticulé, élément plus grand dont l'adn est réticulé, qui est responsable de la multiplication des Chlamydiae, il constitue la forme métaboliquement active et donc de multiplication de la bactérie. - En 18 à 24 h, le corps réticulé augmente de volume, se transforme en inclusion intracytoplasmique contenant de nombreux corps réticulés qui vont ensuite évoluer en 9

11 corps élémentaires. La cellule-hôte va ensuite éclater et libérer les corps élémentaires qui, à leur tour, vont recommencer un nouveau cycle de multiplication intracellulaire. Faisant suite à une infection primaire à Chlamydia trachomatis, les réponses immunes, cellulaires et humorales ne confèrent qu une immunité partielle contre les réinfections. L inflammation observée lors d une nouvelle infection est plus prononcée que celle observée lors d une infection primaire. Des infections uro-génitales répétées contribueraient à l établissement de l inflammation chronique qui conduit à la stérilité tubaire. Au sein de la structure antigénique de la paroi de Chlamydia trachomatis, deux éléments structuraux seraient à la base de cette réponse immunitaire et inflammatoire du tractus génital : la heat shock protéine (HSP) et le lipopolysaccharide (LPS). La HSP induirait des médiateurs de l inflammation et une réaction cellulaire et humorale responsables de phénomènes d hypersensibilité retardée et d auto-immunité. Le LPS bactérien induirait une réponse inflammatoire médiée par le complément, et une réaction immunitaire médiée par les lymphokines et les lymphocytes CD4. I.2. épidémiologie La prévalence des infections à Chlamydia trachomatis représente le nombre total de cas observés dans une population donnée. L incidence représente le nombre total de nouveaux cas sur une période définie d une population donnée. L incidence est difficile à estimer en raison du caractère souvent asymptomatique et de la longue durée de portage des Chlamydiae. L interprétation des études épidémiologiques concernant les infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis est délicate du fait de la diversité des systèmes de surveillance et des lieux de consultation, de l hétérogénéité des populations étudiées et de la variabilité des tests diagnostics utilisés (possible sous-estimation du nombre de cas avant l utilisation des techniques de biologie moléculaire avec amplification génique). La prévalence est donc très variable en fonction des pays et des populations étudiées. A noter que l infection uro-génitale à Chlamydia trachomatis n est plus une maladie à déclaration obligatoire officiellement depuis 2000 (la déclaration n était pas en fait quasiment 10

12 plus pratiquée par les médecins depuis vingt ans), le VIH restant la seule infection sexuellement transmissible à déclaration obligatoire en France (1). I.2.1. population mondiale L OMS a estimé en 1999 à 92 millions le nombre de nouveaux cas par an d infections urogénitales à Chlamydia trachomatis (9). Dans les pays industrialisés, l infection à Chlamydia trachomatis est la principale infection sexuellement transmissible, dix à vingt fois plus fréquente que la gonococcie (1). I prévalence L ANAES, dans son rapport publié en 2003, a analysé cinquante-quatre études portant sur la prévalence des infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis (2). Chez l homme comme chez la femme l infection peut être asymptomatique, les sujets asymptomatiques constituant un réservoir de transmission. Le pourcentage de sujets asymptomatiques ne peut être estimé qu à partir d études de prévalence réalisées au cours de dépistages systématiques. Les données rapportées dans la littérature montrent que 59% des femmes pour lesquelles la recherche de chlamydia trachomatis est positive sont asymptomatiques. Ce chiffre est à 52% pour les hommes. Dans une population asymptomatique, la valeur médiane de la prévalence d infections urogénitales à Chlamydia trachomatis dans les études les plus récentes est estimée à 3.4% chez les femmes et à 3.2% chez les hommes. Dans une population symptomatique (patients consultant pour une suspicion d infection sexuellement transmissible), la valeur médiane de cette prévalence est estimée à 10.2% chez la femme et à 14.6% chez l homme. Ces valeurs sont à interpréter avec prudence du fait de l hétérogénéité des populations étudiées et de la diversité des lieux de consultation. Des études plus récentes ont tenté d estimer la prévalence dans la population générale. Une étude effectuée en 2006 en Suède a estimé à 4.6% chez la femme et à 6% chez l homme la prévalence des infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis. L étude portait sur 906 sujets dont l inclusion portait uniquement sur l âge (de 15 à 35 ans). La sollicitation au dépistage se faisait par envoi postal (10). 11

13 Une étude similaire menée aux Pays-Bas en 2005 (sujets âgés de 15 à 29 ans) a estimé cette prévalence à 2.5% chez la femme et à 1.5% chez l homme. L étude portait sur 8339 sujets et la sollicitation au dépistage se faisait également par envoi postal (11). I tendance évolutive Après une forte augmentation des cas détectés, liée à la diffusion des tests de dépistage dans les années 80, une baisse de l incidence s est amorcée. Cette diminution a été précoce dans les pays où les programmes de dépistage actif ont été mis en place. En effet en Suède, le programme de dépistage a été mis en place depuis le début des années 80, où le nombre de tests positifs a diminué progressivement pour se stabiliser au milieu des années 90 (12). Ce déclin a cessé au milieu des années 90 et une recrudescence a été signalée à partir de 2000, notamment au Canada et aux Etats-Unis où la déclaration obligatoire des infections urogénitales à Chlamydia trachomatis a été instituée (13 et 14). Cette évolution est représentée dans la figure ci-dessous. Celle-ci est tirée d un rapport publié en 2008 par le centre européen de prévention des maladies. Nous voyons que la tendance évolutive est la même pour l ensemble des pays étudiés (Suède, Royaume-Uni, Finlande, Danemark et Etats-Unis) : baisse progressive du nombre d infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis jusqu au milieu des années 90 puis recrudescence (10). 12

14 Figure 1. Evolution des taux d infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis dans certains pays de 1989 à A noter en 2006, une décroissance de 25% des détections de Chlamydia trachomatis a été observée en Suède. Une souche présentant une délétion sur son génome a été identifiée. Cette souche n est pas détectée par les tests de biologie moléculaire couramment utilisés. La Suède a donné l alerte en informant l Union Européenne. La recommandation proposée était d utiliser un autre test détectant le variant, en cas de suspicion d infection à Chlamydia trachomatis, chez un sujet présentant un test négatif. Le nouveau variant ne semble pas pour l instant s être implanté en France mais sa surveillance reste de mise (15). I.2.2. données spécifiques à la France I BEH Le bulletin épidémiologique hebdomadaire dans son numéro d octobre 2006, rapporte le résultat de plusieurs enquêtes de dépistage systématique d infections uro-génitales basses à Chlamydia trachomatis dans certaines populations ciblées. Ces études rapportent des données de prévalence dans ces populations et essaient de mettre en valeur des facteurs de risque d infection (16). 13

15 Une étude effectuée dans un centre de planification familiale et un centre d orthogénie à Bordeaux en 2005 montrait que le dépistage systématique des femmes consultantes avait une prévalence de 6.4% Les facteurs de risque identifiés étaient le jeune âge et le fait d avoir plus d un partenaire sexuel depuis un an ou d en avoir changé lors des trois derniers mois (17). Une étude effectuée dans un centre de planification familiale de Seine-Saint-Denis en 2005 montrait une prévalence globale de 11.2%. Aucun facteur de risque n a été identifié (18). Une étude pratiquée sur le période de 2003 à 2005 sue les étudiants de l université Paris 5 a montré une prévalence faible de 1.2% chez les femmes et de 0.8% chez les hommes (19). Une autre étude effectuée dans le milieu étudiant à Bordeaux en 2004 montrait une prévalence légèrement plus élevée à 2.4% (20). Il est à noter que les études précédentes qui utilisaient l auto-prélèvement vaginal montraient une bonne acceptabilité et adhésion à ce type de prélèvement. I données du réseau Rénachla La surveillance de l évolution des infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis en France est réalisée par un réseau national de laboratoires d analyses de biologie médicale volontaires, appelé Rénachla. Il a été mis en place en 1989 pour suivre des tendances évolutives de ces infections (4). De 1996 à 2003, une centaine de laboratoires répartis sur toute la France métropolitaine à l exception de la Corse participent à ce réseau. Un tiers sont des laboratoires hospitaliers, les autres étant des laboratoires privés polyvalents. Les laboratoires de ce réseau communiquent chaque mois à l INVS le nombre de recherche de Chlamydia trachomatis ainsi que quelques caractéristiques épidémiologiques (âge, sexe du patient, signes cliniques observés, motifs de prescription pour les sujets asymptomatiques, micro-organismes associés) sur les patients ayant eu un diagnostic positif. L analyse des tendances repose sur l évolution de l activité des laboratoires : nombre de recherches, nombre d identifications de Chlamydia trachomatis et du pourcentage de positivité (nombre de cas identifiés sur nombre de recherches). Selon les données du réseau Rénachla, de 2001 à 2003, le nombre de recherches de Chlamydia trachomatis est resté stable chez l homme et la femme, avec un nombre de recherches beaucoup plus important chez la femme (4). Sur la même période, le nombre de recherches positives a augmenté tant chez les femmes (+ 11.4%) que chez les hommes (+ 14

16 9.2%). Le pourcentage de positivité a augmenté chez les femmes (2.8% en 2003 contre 2.5% en 2001) et chez les hommes (3% en 2003 contre 2.7% en 2001). Ces données sont représentées sur les figures 2 et 3 (les courbes «68 laboratoires» concernent les données correspondant aux 68 laboratoires ayant participé de manière constante à l étude de 2001 à 2003). Figure 2. Evolution du nombre annuel moyen de recherches et de cas positifs à Chlamydia trachomatis par laboratoire chez l homme, de 1990 à

17 Figure 3. Evolution du nombre annuel moyen de recherches et de cas positifs à Chlamydia trachomatis par laboratoire chez la femme, de 1990 à Même si l interprétation de ces données doit être faite avec prudence, compte-tenu de la tendance évolutive des autres pays, on peut raisonnablement envisager une augmentation de l incidence en France des infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis. Plusieurs hypothèses sont proposées pour expliquer cette augmentation d incidence : - dépistage plus ciblé des personnes à risque. - introduction des tests de biologie moléculaire plus sensibles. - augmentation réelle de l incidence. La recrudescence d autres infections sexuellement transmissibles comme la syphilis a pu favoriser la recherche de Chlamydia trachomatis chez les personnes atteintes ou chez les partenaires dans le cadre d une prise en charge globale du dépistage. Actuellement, la surveillance des infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis repose exclusivement sur des réseaux de biologistes et/ou des cliniciens volontaires. Le nombre de cas déclarés par les structures participantes est très inférieur au nombre réel de diagnostics en France. Les réseaux de surveillance permettent de dégager des tendances temporelles et de 16

18 caractériser certaines populations atteintes, mais ils sont encore parfois trop ciblés sur certains groupes. I données de l enquête NatChla L enquête NatChla avait comme objectif d estimer pour la première fois en France la prévalence et les facteurs de risque d infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis dans la population générale adulte afin d aider les autorités sanitaires à définir, le cas échéant, un programme de dépistage en France. L enquête NatChla faisait partie de l enquête «contexte de la sexualité en France». Des interrogatoires téléphoniques ont été réalisés de septembre 2004 à avril Des autoprélèvements au domicile (urine pour les hommes, auto-prélèvement vaginal pour les femmes) étaient proposés aux sujets sexuellement actifs âgés de 18 à 44 ans (la recherche de Chlamydia trachomatis se faisait pas PCR) sujets ont réalisé leur prélèvement, 43 tests se sont révélés positifs. Les résultats ont montré une prévalence de 3% chez les femmes et de 2.5% chez les hommes sexuellement actifs de 18 à 29 ans, et de moins de 1% après 30 ans (3). I.2.3. facteurs de risque Dans l ensemble des études s intéressant aux facteurs de risque d infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis, le jeune âge ressort comme le principal facteur de risque (inférieur à 25 ans pour les femmes et inférieur à 30 ans pour les hommes) aussi bien en France (2, 3) qu à l étranger (21, 22). Contrairement aux infections à gonocoques et à la syphilis, la prévalence de Chlamydia trachomatis ne varie pas selon le sexe. Alors qu il existe une prédominance masculine nette pour la gonococcie et la syphilis, le sex ratio est plus équilibré pour les chlamydioses (16). La multiplicité des partenaires sexuels est également un facteur de risque couramment retrouvé, comme la notion de nouveau partenaire sexuel. L enquête NatChla montrait une prévalence particulièrement élevée chez les jeunes femmes sans diplôme et chez les jeunes femmes ayant eu des relations sexuelles avec des femmes, ce qui témoigne d une insuffisance de dépistage dans ces populations (3). Un comportement sexuel à risque avec absence d utilisation ou une utilisation occasionnelle du préservatif est un facteur de risque (23). 17

19 L addiction à une drogue est également retrouvée comme facteur de risque (24). Un antécédent d infection sexuellement transmissible, et en particulier à Chlamydia trachomatis, est un autre facteur de risque. Les études de prévalence ont montré que celle-ci était élevée chez les sujets fréquentant les structures de soins primaires telles que les centres de planification et d éducation familiale, les centres de dépistage anonyme et gratuit, les dispensaires antivénériens et les centres d interruption volontaire de grossesse (16, 17, 18). I.3. manifestations cliniques (5, 25) I.3.1. le trachome Le trachome est une kérato-conjonctivite qui touche 84 millions de personnes dans le monde, dont 8 millions sont atteints de cécité. Il touche essentiellement les pays situés en Afrique, Asie du sud-est, Amérique centrale et du sud. Il est lié aux sérovars de A à C. I.3.2. les infections uro-génitales Elles sont liées aux sérovars de D à K, hormis le L. I chez l homme I urétrite L urétrite à Chlamydia trachomatis représente la cause principale des urétrites non gonococciques (30 à 50%). Dans la majorité des cas, cette infection est asymptomatique. Dans les cas symptomatiques, il s agit d une urétrite subaigüe dont l incubation est en moyenne de 10 à 21 jours (contrairement au gonocoque qui a une incubation plus courte). Elle se présente par des brûlures mictionnelles avec un écoulement urétral peu abondant et la plupart du temps séreux (devant être recherché par la pression du canal urétral). 18

20 I épididymite C est la complication possible d une urétrite. Elle se présente par une grosse bourse inflammatoire associée à de la fièvre. La palpation de l épididyme est douloureuse, celui-ci est augmenté de volume, tandis que les testicules sont indemnes. Il n existe pas d ascension du testicule et la douleur est soulagée par la suspension. Le principal diagnostic différentiel est la torsion du testicule. Lorsqu elle se chronicise, l épididymite est responsable d une oligo-asthénospermie par fibrose progressive. L existence de prostatites liées à Chlamydia trachomatis est controversée, ainsi que le rôle de cette infection dans l hypofertilité masculine. I chez la femme I infections uro-génitales basses La grande majorité des urétrites à Chlamydia trachomatis sont asymptomatiques chez la femme. Une dysurie et des brûlures mictionnelles peuvent être rencontrées et faire évoquer le diagnostic de cystite. Un ECBU retrouvant une leucocyturie sans germe doit faire évoquer ce diagnostic. L infection de l endocol est également le plus souvent asymptomatique. Lorsque des symptômes existent, on retrouve principalement des leucorrhées, métrorragies, dyspareunies et douleurs abdominales basses. L examen retrouve un col inflammatoire pouvant saigner au contact. L endocervicite est le point de départ des infections hautes. I infections uro-génitales hautes Chlamydia trachomatis peut diffuser par voie ascendante à partir du col et être responsable d endométrite et de salpingite. La distinction entre ces deux types d infections n est pas aisée car la symptomatologie est peu différente. Les infections uro-génitales hautes sont asymptomatiques dans deux tiers des cas. Lorsque les symptômes existent, on peut retrouver (en plus des signes d infections basses) : des douleurs pelviennes uni ou bilatérales augmentées à l effort et lors des rapports, une fièvre 19

21 modérée. Le toucher vaginal entraîne une douleur à la mobilisation de l utérus, la douleur annexielle n existe qu en cas de salpingite. Les diagnostics différentiels sont : causes digestives (appendicite, sigmoïdite), urologiques (colique néphrétique, pyélonéphrite), gynécologique autre (endométriose). I complications I aiguës L abcès pelvien est principalement tubaire (pyosalpinx), ovarien ou situé au niveau du cul de sac de Douglas. Les symptômes sont plus marqués avec fièvre, altération de l état général, douleurs importantes, palpation d une masse. Le diagnostic est confirmé par l échographie et la cœlioscopie. La pelvipéritonite est un tableau classique de péritonite. La chirurgie sera à la fois thérapeutique et diagnostique en précisant l origine de l infection. La péri-hépatite ou syndrome de Fitz-Hugh-Curtis est une complication de la salpingite. Chlamydia trachomatis migre de la cavité tubaire jusqu à la cavité abdominale pour se loger dans un repli du péritoine rétro-hépatique. Cliniquement, de syndrome associe salpingite, douleur de l hypocondre droit avec nausées et vomissements. Le diagnostic différentiel est la cholécystite. La cœlioscopie apporte le diagnostic. I chroniques L extension de l infection aux voies génitales hautes peut se manifester par une atteinte inflammatoire pelvienne, pouvant être à l origine de douleurs pelviennes et dyspareunies ainsi que retentir sur la fertilité. L origine chlamydienne des atteintes inflammatoires pelviennes chroniques a été confirmée grâce à des laparoscopies exploratrices (26). Cette inflammation peut conduire à une stérilité tubaire et à des grossesses extrautérines (27). 20

22 I syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter Ce syndrome associe urétrite, conjonctivite et arthrite (touchant préférentiellement le squelette axial). Il atteint majoritairement les hommes et survient essentiellement chez les sujets présentant l antigène HLA B27. L évolution peut se faire vers la guérison, mais des récurrences d arthrite sont possibles ainsi qu une atteinte chronique vers la spondylarthrite ankylosante. Des arthrites réactionnelles isolées, hors syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter, sont des complications d urétrite à Chlamydia trachomatis possibles. I cas particulier de l infection pendant la grossesse Une infection à Chlamydia trachomatis est source de complications pour la mère et le fœtus (28). Elle peut entraîner une naissance prématurée. La transmission de la mère à l enfant se fait durant l accouchement, lors du passage de la filière génitale. Les nouveau-nés contaminés peuvent présentés une conjonctivite dans 15 à 25% des cas. Cette conjonctivite apparaît entre le 5 et 12 jour de vie, l évolution est le plus souvent favorable sous traitement. A partir de la conjonctivite, l infection peut gagner le nasopharynx puis ensuite donner lieu à une pneumopathie dans 5 à 15% des cas. Celle-ci survient entre 15 jours et 15 semaines de vie, elle est le plus souvent apyrétique et se résume à une toux sèche et tachypnée. I.3.3. la lymphogranulomatose vénérienne Egalement appelée maladie de Nicolas Favre, elle est liée au sérovar L. C est une infection sexuellement transmissible très répandue dans les régions tropicales et subtropicales où elle représente 10% des ulcérations génitales. Elle est exceptionnelle en France bien qu une épidémie ait été identifiée en 2004 (29). Une autre épidémie a été également identifiée à Rotterdam durant la même année. Dans les pays industrialisés, elle atteint essentiellement les homosexuels masculins et les prostitués. 21

23 L infection se déroule en trois phases : - La phase primaire est caractérisée par l apparition d un chancre génital, une à trois semaines après la contamination. Cette lésion passe inaperçue dans la moitié des cas. - La phase secondaire est caractérisée par des adénopathies apparaissant dans les territoires de drainage du chancre, dix à trente jours après celui-ci. Les adénopathies sont sensibles et peu mobiles. Son évolution spontanée se fait par le ramollissement et peut aboutir à une fistulisation. En absence de traitement, on assiste à une suppuration chronique et des cicatrices fibreuses. - La phase tertiaire comporte des ulcérations chroniques avec sclérose, blocage lymphatique. La rectite sténosante est une complication classique et se manifeste par un ténesme, des douleurs rectales et parfois un écoulement muco-purulent. I.4. diagnostic biologique (2) I.4.1. diagnostic direct En raison de caractère intracellulaire de l agent pathogène, sa détection dépend du prélèvement qui doit contenir suffisamment de cellules infectées. Les milieux et conditions de transport du prélèvement sont adaptés à chaque technique utilisée. Le prélèvement doit être fait en dehors de toute antibiothérapie. Le diagnostic direct doit être privilégié dans les infections des muqueuses superficielles. I tests diagnostiques non génomiques I culture cellulaire Elle fait appel à des techniques de préparation cellulaire complexes. Elle nécessite un prélèvement par grattage au niveau urétral ou endocervical. Les urines ou le sperme ne sont pas utilisables pour cette technique. Elle nécessite la viabilité et l intégrité des bactéries. Elle exige le respect de conditions strictes de transport et de conservation. Chlamydia trachomatis est détecté par la présence d inclusions intracellulaires. 22

24 Sa spécificité est proche de 100% mais sa sensibilité est très variable d un laboratoire à l autre (de 30 à 97%). Longtemps considérée comme la technique de référence, elle permet de réaliser le sérotypage et d étudier la sensibilité aux antibiotiques de Chlamydia trachomatis. I immunofluorescence directe C est une technique reposant sur la mise en évidence d antigènes bactériens à l aide d anticorps monoclonaux marqués à la fluorescéine. Ces anticorps sont spécifiques d espèces ou spécifiques de genre. Les prélèvements peuvent être conservés à température ambiante avant d être analysés, et les conditions de transport ne nécessitent pas la viabilité des bactéries. Cette technique ne s applique pas à de grandes séries d échantillons. L obtention de performances optimales dépend de la technique d étalement sur lame, du respect des procédures techniques, de l expérience du manipulateur lors de la lecture des lames au microscope à fluorescence. La spécificité est correcte allant de 85 à 98%, tandis que la sensibilité est très variable (de 40 à 95%). I méthode immuno-enzymatique C est une technique reposant également sur la mise en évidence d antigènes bactériens à l aide d anticorps anti-chlamydia trachomatis fixés sur un support solide. Un second anticorps conjugué à une enzyme servant de révélateur se lie au complexe antigène-anticorps. Les prélèvements peuvent être conservés à température ambiante avant d être analysés, et les conditions de transport ne nécessitent pas la viabilité des bactéries. Des faux positifs sont possibles du fait de réactions croisées avec d autres microorganismes. La spécificité est correcte (de 85 à 100%), tandis que la sensibilité est très variable (de 10 à 90%). I tests diagnostiques de biologie moléculaire Cette technique détecte les acides nucléiques du génome bactérien par hybridation moléculaire. Une amplification in vitro du génome bactérien est possible et permet de produire 23

25 un nombre très élevé de séquences nucléiques identiques, et donc d améliorer la sensibilité des tests. Elle ne requière pas la viabilité des bactéries. Les techniques de biologie moléculaire rendent possible la détection de Chlamydia trachomatis dans les prélèvements habituels (endocol, urètre), mais aussi dans ceux qui sont inadaptés à la culture cellulaire (sperme, urine). Plusieurs trousses de matériels de biologie moléculaire existent. Pour garantir la fiabilité des résultats, le respect des règles de bonne pratique liées à la biologie moléculaire nécessite un agencement particulier des laboratoires et une formation spécifique du personnel. Des règles strictes doivent être établies concernant l organisation des locaux, le matériel et ses modalités d organisation, le personnel, les procédures techniques, ainsi que la mise en place d un contrôle de qualité des réactifs, des procédures et résultats obtenus. Différentes techniques ont été mises au point pour limiter les risques de contamination. Des automates ont été développés spécifiquement pour l amplification génique in vitro. La performance des tests de biologie moléculaire par rapport aux autres méthodes a été comparée dans un rapport de l ANAES paru en Aussi bien chez l homme que chez la femme, la spécificité des tests de biologie moléculaire était comparable à la spécificité de la culture cellulaire (qui correspondait à la méthode de référence en termes de spécificité), c'est-à-dire proche de 100%. La sensibilité des tests de biologie moléculaire était supérieure par rapport aux autres méthodes. En biologie moléculaire, la sensibilité en fonction des différents sièges de prélèvements (endocervicaux, urinaires et vaginaux) était comparable chez la femme. Chez l homme, la sensibilité des tests de biologie moléculaire en cas de prélèvement urétral était légèrement supérieure à celle en cas de prélèvement urinaire dans 8 études sur 11, mais était dans tous les cas supérieure à la sensibilité des autres techniques. La sensibilité de l amplification par PCR était supérieure à celle de l hybridation. Le bénéfice des techniques de biologie moléculaire en termes de coût a également été analysé par l ANAES dans ce rapport, qui s est notamment appuyée sur une étude étrangère réalisée en 1998 qui analysait les conditions requises pour une implantation et le volume d activité justifiant l utilisation de la biologie moléculaire (30). Cette étude montrait que les coûts économisés (grâce aux complications évitées) étaient supérieurs aux coûts d implantation de la technique dans un laboratoire avec un nombre important de tests réalisés même avec une 24

26 prévalence faible. Les résultats étaient similaires pour un laboratoire avec un faible volume d activité et une prévalence modérée. Par contre, dans le cas d un laboratoire avec un faible volume d activité et une prévalence faible, les coûts d implantation de la biologie moléculaire étaient supérieurs aux coûts évités. La transposition des résultats des études étrangères à la France semble délicate car les éléments de coûts dépendent largement du système de santé, du niveau de prise en charge de l assurance maladie et de la prévalence de l infection dans la population. En 2009, la nomenclature des actes de biologie médicale prévoit des prises en charge différentes pour la détection de Chlamydia trachomatis selon la technique utilisée et le siège de l échantillon. De plus, le diagnostic par amplification génique sur prélèvement de l endocol n est pas coté à la nomenclature (31). Cette absence de prise en charge pourrait expliquer en partie le faible pourcentage de laboratoires a utilisé les techniques de biologie moléculaire en France (16% en 1998). I.4.2. diagnostic indirect Il s agit de la sérologie avec mise en évidence d anticorps sériques spécifiques. Elle fait appel à différentes techniques : - la réaction de fixation du complément (elle est limitée au diagnostic de lymphogranulomatose vénérienne). - l immunofluorescence indirecte. - les techniques immuno-enzymatique. Les résultats de ces différentes techniques ne sont pas toujours corrélés du fait de l utilisation d antigène de spécificité différente. Une infection à Chlamydia trachomatis, guérie ou passée inaperçue, se traduit par un taux d anticorps résiduels parfois élevé. Il est donc souhaitable de disposer de deux sérums prélevés à quinze jours d intervalle pour permettre de visualiser une séroconversion ou une ascension significative du taux d anticorps. Un taux d anticorps élevé mais stable peut correspondre à une cicatrice sérologique ou à une infection en cours. De plus, des réactions croisées entre les trois espèces de chlamydia présentes chez l homme (chlamydia trachomatis, chlamydia pneumoniae et chlamydia psittaci) entraînent une surestimation des sérologies positives. 25

27 Dans les infections uro-génitales basses, la sérologie n a pas d intérêt car le taux d anticorps est très faible. Pour l ensemble de ces raisons, l utilisation du diagnostic sérologique est inappropriée dans le cadre d un dépistage. I.4.3. recommandations ANAES Dans un rapport publié en 2003, l ANAES démontrait que les méthodes de biologie moléculaire pour la recherche de Chlamydia trachomatis ont une sensibilité supérieure aux autres techniques sur les prélèvements endocervicaux chez les femmes et les prélèvements urétraux chez les hommes, tout en gardant une spécificité élevée du même ordre que la culture cellulaire (2). Les méthodes par amplification génique in vitro présentent en outre des performances satisfaisantes sur les urines et prélèvements vaginaux. Les études étrangères montrent que cette technique a un rapport coûts évités-coûts engendrés favorable. Elle permet d utiliser des prélèvements non invasifs, rendant a priori un dépistage plus acceptable notamment chez les adolescents redoutant l examen gynécologique ou le prélèvement urétral. Elle permet également un dépistage des individus hors des structures de soins traditionnelles avec la possibilité d auto-prélèvements envoyés par courrier. I.5. traitement I.5.1. sensibilité de Chlamydia trachomatis aux antibiotiques L efficacité des antibiotiques sur Chlamydia trachomatis dépend de la sensibilité naturelle de la bactérie aux différentes molécules et dépend des paramètres pharmacocinétiques, notamment la diffusion tissulaire et la pénétration intracellulaire indispensables à l activité de la molécule (32). In vitro, les antibiotiques qui possèdent une forte activité antichlamydienne sont les tétracyclines, les macrolides. L amoxicilline a une activité moyenne (33). 26

28 Un article paru en 2007 décrit que la résistance acquise est controversée chez les Chlamydiae. Des échecs thérapeutiques ont été attribués à la présence de souches de Chlamydia trachomatis montrant une résistance à plusieurs antibiotiques, résistance qui concernait seulement une petite fraction de la population bactérienne. L induction de la résistance a été observée in vitro mais une résistance stable a été trouvée seulement dans des isolats provenant de porcs. Ainsi, la responsabilité de cette résistance dans les échecs thérapeutiques n est pas claire (34). I.5.2. infections uro-génitales basses Le traitement des urétrites et cervicites non compliquées suit les recommandations de l AFSSAPS parues en 2005 (35). Il s agit d un traitement probabiliste double dirigé contre Chlamydia trachomatis et Neisseria gonorrhoeae, puisque ce sont les deux bactéries les plus fréquemment en cause. Toute suspicion d urétrite ou cervicite doit être confirmée microbiologiquement. Un prélèvement bactériologique avant traitement est indispensable et permet de : - confirmer le diagnostic en isolant le germe responsable. - réaliser un antibiogramme qui permettra, si nécessaire, une adaptation du traitement probabiliste prescrit. - surveiller l épidémiologie de ces infections. Les traitements probabilistes sont des traitements monodose : - ils permettent d interrompre rapidement la contagiosité. - ils ne sont pas indiqués dans les formes compliquées ou disséminées (bactériémie, arthrite, prostatite, orchi-épididymite, salpingite). - ils sont administrables lors d une consultation, ce qui favorise l observance et limite la pression antibiotique qui est un facteur de résistance. I traitement anti-chlamydia Les antibiotiques vus précédemment ne sont pas actifs sur Chlamydia trachomatis. Du fait des fréquentes co-infections, il est recommandé d associer un traitement anti-chlamydia : 27

29 - azithromycine 1 g en dose unique. - doxicycline 200 mg par jour en deux prises par voie orale pendant 7 jours. - en cas de contre-indication ou d allergie, l amoxicilline 500 mg trois fois par jour pendant sept jours est une alternative possible. I traitement anti-gonocoque Jusqu à présent, la ciprofloxacine par voie orale a été très largement utilisée dans le traitement des infections à gonocoques. La résistance de Neisseria gonorrhoeae à cet antibiotique atteint actuellement des taux importants dans de nombreux pays. Les résistances bactériennes étant croisées entre fluoroquinolones, continuer la prescription de ciprofloxacine ou d autres fluoroquinolones sans réserve en première intention peut conduire à des échecs thérapeutiques fréquents, contribuant à la transmission de souches de gonocoques résistants. Compte tenu des données issues de l épidémiologie actuelle, les traitements monodose efficaces vis-à-vis de Neisseria gonorrhoeae sont : - en première intention : la ceftriaxone 500 mg en une seule injection (il est à noter que l administration par voie injectable est possible en consultation et offre une meilleure garantie d observance). - en deuxième intention : le céfixime 400 mg en une prise unique orale (niveau de bactéricidie moins élevé). - en cas de contre-indication aux béta-lactamines : spectinomycine 2 g en une seule injection intra-musculaire. - une prise orale unique de 500 mg de ciprofloxacine est envisageable sous contrôle bactériologique. Le traitement doit être mis en œuvre aussitôt après le prélèvement effectué. Certaines situations nécessitent un traitement spécifique dirigé uniquement contre Chlamydia trachomatis : - dépistage positif chez un patient asymptomatique. - dépistage positif chez un partenaire sexuel. Dans ces situations, l HAS recommande le traitement par azithromycine monodose, efficace dans 95% des cas (17). 28

30 I autres mesures La prise en charge doit intéresser également le ou les partenaire(s) récent(s) et/ou habituel(s). En France, il appartient au patient d informer son ou sa partenaire et de l inciter à se faire traiter, mais jusqu à quel partenaire remonter? Le groupe de travail de l HAS suggère, dans la mesure où il n existe aucune recommandation française, de se référer aux recommandations internationales (anglo-saxones) qui consistent à remonter au dernier partenaire si celui-ci date de plus de trois mois ou de remonter au(x) partenaire(s) fréquenté(s) dans les trois derniers mois. Des sérologies sont à pratiquer en tenant compte des délais de séroconversion. La vaccination contre l hépatite B doit être proposée à tout patient non immunisé. Les rapports protégés (utilisation de préservatifs) doivent être préconisés. Un prélèvement de contrôle systématique n est pas recommandé à l heure actuelle. I cas particulier de la femme enceinte L infection à Chlamydia trachomatis chez la femme enceinte peut être responsable d infections materno-fœtales par voie transplacentaire ou d infections néonatales lors de l accouchement. Le traitement diffère car la doxicycline est contre-indiquée chez la femme enceinte. Les traitements recommandés sont : azithromycine 1 g en monodose ou érythromycine 500 mg quatre fois par jour pendant sept jours. L amoxicilline 500 mg trois fois par jour pendant sept jours est une alternative possible. I conduite à tenir en cas d échec (bactériologique ou clinique) Le médecin doit : - rechercher une mauvaise compliance au traitement. - envisager une nouvelle contamination par Chlamydia trachomatis ou une possible infection par d autres pathogènes responsables de symptômes similaires. 29