I. RAPPELS SUR LES MECANISMES D'ELIMINATION RENALE DES MEDICAMENTS

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1 PALLUS Eloïne 29/11/10 MARQUET Annabelle Le Guellec Partie 1 : Influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique. Variations physiologiques, pathologiques et environnementales. I. RAPPELS SUR LES MECANISMES D'ELIMINATION RENALE DES MEDICAMENTS Il existe 3 mécanismes plus ou moins successifs : (voir schéma ENT 1) Filtration glomérulaire des médicaments présents à l état libre dans le secteur vasculaire vers la lumière du tubule rénal où ils peuvent subir une réabsorption et retourner dans la circulation générale. Certains médicaments qui n auront pas été filtrés pourront être secrétés. Ces 3 phénomènes ne sont pas obligatoires pour tous les médicaments (sauf filtration). 1. Filtration glomérulaire (FG) (voir schéma ENT 1.1) C est le passage trans-membranaire du médicament à travers les pores et conduit à l'obtention d'un ultra filtrat plasmatique. La FG laisse passer les molécules qui ont un poids inférieur aux pores c est à dire les molécules dont le poids moléculaire est < Da (sachant que le Poids moyen d un médicament est de 150 à 800 Da). Ainsi les médicaments liés irréversiblement aux protéines et les très grosses molécules (solutés de remplissage : Dextran et Héparine "de haut poids moléculaire") ne sont pas filtrés. Les artérioles afférentes amènent le sang aux reins : 1200ml/min sachant que le sang ne contient que 600 ml/min de plasma. Le débit de filtration glomérulaire est d'environ 120 ml/min/1.73 m 2. C est la capacité max de filtration pour les 600ml qui arrivent au glomérule. Les marqueurs pour quantifier la filtration glomérulaire : - marqueurs endogènes : créatinine, cystatine C sont des molécules librement filtrées, non réabsorbées, non secrétées pour pouvoir mesurer le DFG car produit en quantité constante par l'organisme. La clairance de la créatinine donne une indication sur la performance de DFG du sujet. - marqueurs exogènes : Inuline, iohexol, EDTA marqué au chrome 51 ( 51 Cr-EDTA) seront aux différences des autres, administrés pour estimer la clairance. La concentration d'une substance dans l'ultra filtrat est égale à la concentration libre plasmatique disponible (f u.c). La créatinine subit une filtration glomérulaire (85%) et une sécrétion tubulaire (15%), dont la proportion augmente en cas d'insuffisance rénale chronique, aboutissant dans ce cas à une surestimation de la FG. 1

2 2. Sécrétion tubulaire C est le passage du médicament dans la lumière tubulaire. Elle a lieu au niveau du tube contourné proximal. II s'agit d'un phénomène actif faisant intervenir des transporteurs membranaires qui fonctionnent grâce à l hydrolyse de l ATP. (structure protéique des membranes cellulaires qui prend de force les molécules contre un gradient de concentration). Au pole basal de la membrane : Transporteurs d influx - OAT (organic anion transporters) où divers médicaments possédant une fonction acide faible seront pris en charge sous forme anionique : Béta-lactamines, le méthotrexate (anticancéreux hautement toxique), les antiviraux nucléosidiques, l'acide salicylique, le probénécide, les diurétiques thiazidiques, la plupart des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et divers métabolites conjugués. - OCT (organic cation transporters) qui transportent des mdcmts basiques comme la morphine (antalgique) la procaïne (anesthésique local), la quinine(antipaludéen) Au pole apical : Transporteurs chargés soit d effluer ou de faire repénétrer dans la circulation un certains nombres de mdcmts. - Les MRP (Multidrug Related Protein) impliqués dans la sécrétion de la vinblastine et des inhibiteurs de la protéase du VIH, ainsi que des métabolites conjugués des médicaments ou substances endogènes (bilirubines, hormones). - Les MDR (lol : MultiDrug Resistant) - Les OATP (polypeptides de transport d'anions organiques) (les médicaments cités précédemment ne sont donnés qu a titre indicatif, mais ne sont pas à savoir ) 2 conséquences pharmacologiques à l existence des transporteurs. - Toxicité tubulaire des médicaments captés dans le compartiment sanguin par les OAT/OCT mais non sécrétés dans la lumière tubulaire, résultant en une accumulation excessive à l'intérieur de la cellule tubulaire (néphrotoxicité du cidofovir, médicament antiviral). - Interactions médicamenteuses qui pourraient venir bloquer un des processus par compétition. Cette compétition à lieu au niveau des transporteurs tubulaires rénaux avec un médicament ayant plus d affinité qu un autre médicament. Ce dernier va donc s accumuler dans l organisme. 3. Réabsorption tubulaire Les substances filtrées par la glomérule ou sécrétées et donc présentes dans la lumière tubulaire, peuvent être réabsorbée et rejoindre la circulation générale. La réabsorption a lieu au niveau du tube contourné distal et du tube contourné proximal. La réabsorption procède principalement par diffusion passive à travers la bicouche lipidique. Les facteurs limitant sont le degré d ionisation de la molécule, liposolubilité et sa taille. Le ph urinaire modifie le degrés d ionisation des molécules présentes à l état soluble dans l urine. Si la molécule est ionisée elle sera moins réabsorbée. 2

3 On va pouvoir moduler volontairement le ph pour modifier les capacités de réabsorption du médicament. La réabsorption peut faire intervenir des transporteurs au niveau apical dont l activité pourra être modulée. II. Rappel sur la notion de clairance rénale des médicaments Le rein est un organe épurateur majeur de l'organisme. L'épuration d'un médicament par un organe est caractérisée par le paramètre de clairance, exprimé en volume/temps. Sachant que la clairance est la mesure de la capacité d un organe à épurer une substance. C A(sang) Organe épurateur Débit Q C V Extraction par l organe Différent mécanismee C A > C V car épuration par le rein Q : Débit sanguin rénal Coefficient d extraction, E = C A C V / C A CL(substance) = Q.E Exemple : si C A = > Epuration ----> C V = 92 E = 8% (extraction) CL = 1200 * 0,08 = 96mL/min Plus l extraction augmente, plus la clairance augmente Selon le principe de l'additivité des clairances, à l'échelle de l'organisme entier on a : CL totale d un médicament = CL rénale + CL Hépatique + CL Autres organes CL totale d un médicament = capacité qu a l organisme à éliminer un médicament Ainsi, la clairance rénale est une composante de la clairance totale du médicament. Selon son importance relative, l'élimination globale du médicament sera plus ou moins modifiée par les variations de la fonction rénale. Mais chaque médicament a son profil d élimination : hépatique / rénale / autres Donc la clairance totale peut être égale à la clairance rénale. De même, CLrénale = CLfiltration + CLsécrétion - CLréabsorption 3

4 III. Modalité d étude de l élimination rénale au cours du développement des médicaments 1. Considération théorique et première analyse in vivo. L'élimination rénale concerne les substances hydrosolubles (solubles dans les urines donc éliminées par les reins). Un médicament peut être hydrosoluble d'emblée ou le devenir après biotransformation conduisant à un/des métabolite(s) hydrosoluble(s). Ainsi, la clairance totale d'un médicament d'emblée hydrosoluble sera majoritairement rénale tandis qu'elle sera mixte pour un médicament subissant des biotransformations. L'étude des voies d'élimination des médicaments est initialement réalisée chez l'animal mais une confirmation en clinique est indispensable et obligatoire (réglementaire sauf argumentation motivée). (Voir Schéma ENT 3.1) On identifie les métabolites que l on retrouve : - si nicotine inchangé, pas métabolisé : 9% - Sinon métabolites : Au total, quelle quantité de nicotine dérivé est éliminée? - Départ 100 % - Elimination 47% Donc élimination 50% rénale et 50% autre pour la clairance totale Il faut savoir si les métabolites sont actifs ou non pour éviter les problèmes en cas d accumulation (anticiper risques cher IR) 2. Contribution de l élimination rénale à l élimination globale Les études de pharmacocinétique de phase I ont pour but de déterminer les paramètres pharmacocinétiques. Parmi ceux-ci sont étudiés notamment la CL totale et la CL rénale dans un double but de : - quantification des capacités d'élimination (établissement du schéma posologique) => CL totale - et de description des mécanismes impliqués (règles d'adaptation de posologie dans des sousgroupes de patients) => CL organes Les principaux paramètres pharmacocinétiques (Vd, CL, demi-vie, biodisponibilité) sont déterminés à partir des données de concentration sanguine après administration IV et/ou extravasculaire du médicament. Les clairances spécifiques d'organe sont déterminées à partir d'échantillons du milieu biologique dans lequel est excrété le médicament (bile, mais surtout urine). L'analyse de l'élimination urinaire du médicament renseigne sur : - La nature et la quantité de métabolites formés V - La fraction de médicament éliminée inchangée - La clairance rénale du médicament selon la formule : CL rénale = Quantité médicament urines t1-t2 / AUC médicament sang t1-t2 Exemple : CL T = 148mL/min CL rénale = 48mL/min ; 100 par les autres organes 4

5 CL Rénale = CL filtration + CL sécrétion + CL réabsorption CL filtration = filtration libre * 120 ml/min 48 = > permet de dire qu il y a beaucoup de réabsorption! 3. Etudes dans des situations particulières Ces études ont pour but de déterminer les règles d'adaptation de posologie pour un type de sujets particulier. Le choix des sous-populations devant être étudiées est guidé par les résultats des études précédentes et des données précliniques. Si l'élimination rénale est importante et que l'on met en évidence : - une influence de la filtration glomérulaire sur la pharmacocinétique du médicament ou de ses métabolites actifs, on étudiera particulièrement les sujets IR, les nouveau-nés et les sujets âgés. - un niveau de sécrétion tubulaire important, on évaluera le risque interactions médicamenteuses - Un métabolite instable ou toxique, on évaluera l'intérêt de méthodes de protection adaptées 3.1. Patients insuffisants rénaux L'insuffisance rénale est caractérisée par une diminution de la filtration glomérulaire. Cette pathologie affecte l'élimination rénale des médicaments mais également d'autres processus pharmacocinétiques comme la fixation aux protéines plasmatiques, le métabolisme hépatique et la distribution (effets indirects). Les études pharmacocinétiques sont menées dans des groupes de sujets classés selon divers degrés d'insuffisance rénale pour quantifier l impact. Groupe Description Débit de flitration glomérulaire (ml/min/1.73m 2 ) 1 Maladie rénale sans IR >60 2 IR modérée IR sévère IR terminale <15 ou dialyse L'analyse est faite par comparaison des paramètres pharmacocinétiques obtenus dans chaque groupe par rapport aux sujets sains. Les recommandations spécifiques en terme de schéma posologique sont définies à partir de ces données et en fonction des concentrations souhaitées en clinique. Elles figurent dans les mentions légales (RCP) du produit (dictionnaire Vidal ) Nouveau-nés et prématurés Les nouveau-nés et prématurés sont caractérisés par : - une immaturité de la fonction rénale à la naissance (proportionnelle au degré de pré-maturité du nouveau né) - une maturation progressive de la fonction rénale 5

6 La néphrogénèse est terminée à la fin de la 34è semaine de gestation. Le rein d'un nouveau-né à terme (37 à 41 semaines de gestation) possède donc le nombre de néphrons définitifs mais pas celui d'un prématuré. A la naissance, le débit sanguin rénal est faible mais augmente ensuite très rapidement. Le débit de filtration glomérulaire est de 10 ml/min/1.73 m 2 à la naissance, atteint 20 à 30 ml/min/1.73 m 2 au 15è jour de vie. Les valeurs de l'adulte sont atteintes vers l'âge de 1 à 2 ans. L'élimination rénale d'un médicament chez un nouveau-né/prématuré est donc dépendante de l'âge gestationnel, de l'âge post-natal ou mieux, de l'âge post-conceptionnel. Dose faible au départ puis augmentation pour compenser la fonction rénale qui mature Sujets âgés Le débit de filtration glomérulaire diminue avec l'âge (réduction du nombre de néphrons et du flux sanguin rénal) et affecte l'élimination rénale des médicaments. Parallèlement, la créatininémie diminue en raison de la fonte musculaire ; ainsi la.valeur de la créatininémie ne doit pas être prise en compte pour évaluer la fonction rénale. (car substance endogène produite par les muscles). Si le rein ne fonctionne pas très bien, la créatininémie du sujet augmente car il y a une mauvaise élimination par le rein. Si la créatininémie est normale chez un sujet agé ceci est dû à un défaut de production de cette substance endogène par les muscles. Dans cette population, il est indispensable d'estimer le débit de filtration glomérulaire selon l'une des méthodes suivantes : - Calculer la CL créat à partir des données plasmatiques et urinaires, avec : CL créat = Créatininurie (µmol/l) x débit urinaire (ml/min) / créatininémie (µmol/l) - Estimer la CLcréat en utilisant la formule de Cockcroft et Gault CL créat = (140 - âge) x poids/créât (µm) x 0.8 CL créat = (140 - âge) x poids / créât (µm) pour les hommes (ml/min) pour les femmes (ml/min) - Estimer le DFG par la formule MDRD (Modification of thé Diet in Rénal Disease), qui nécessite une calculatrice ou MDRD simplifiée : DFG = 186 x créat (md/dl) x age * pour les femmes * 1.21 chez sujets de race noire 3.4. Cas particulier des médicaments nécessitant une adaptation fine de posologie Pour certains médicaments, il peut être nécessaire de disposer de règles d'adaptation individuelle de la posologie, c'est-à-dire de calculer la dose pour un sujet donné en fonction de ses capacités d'élimination propre. Pour l'adaptation à la fonction rénale, ceci repose sur des études de corrélation entre la clairance du médicament et un paramètre reflétant la fonction rénale. (soit la clairance de la créatinine) (Voir schéma ENT 3.3.4) 6

7 3.5.Autres circonstances physiologiques ou pathologiques associées à une modification de / l'élimination rénale des médicaments - Grossesse : augmentation de l'irrigation rénale et de la filtration glomérulaire (risque de surdosage) - État de choc : diminution de perfusion rénale et IR fonctionnelle (Insuffisance rénale aiguë) - Mucoviscidose : augmentation de la clairance rénale des médicaments par augmentation du débit de filtration glomérulaire IV. Influence des facteurs environnementaux sur l élimination rénale des médicaments Outre les facteurs physiologiques et pathologiques, l'élimination rénale des médicaments peut être modifiée par divers facteurs exogènes. 1. Interactions médicamenteuses (IAM) L'administration d'un second médicament peut modifier l'élimination rénale du premier. Les concentrations sanguines du médicament seront donc modifiées ce qui correspond à une interaction médicamenteuse si cela s'accompagne d'une modification des effets du médicament (attention : il existe beaucoup d'autres causes d'iam pharmacocinétique, par exemple au niveau du métabolisme). L'interaction est le plus souvent défavorable mais peut être favorable et mise à profit en thérapeutique Au niveau de la filtration glomérulaire Ce phénomène est rare et indirect, on observe : - Les IAM résultant d'une augmentation de fraction libre (f u ) du médicament par déplacement de ses sites de fixation protéique (IAM au niveau de la liaison protéique) qui peut s'accompagner d'une augmentation de clairance rénale. - Les IAM résultant d'une diminution du débit de filtration glomérulaire sous l'effet du médicament 2, ce qui modifie l'élimination du médicament 1. Exemple : AINS et Lithium. Diminution de la perfusion rénale par AINS (= vasoconstricteur = diminution du débit sanguin rénal) (inhibition des effets des prostaglandines => insuffisance rénale fonctionnelle) associée à une diminution de l'élimination du Li + (moindre filtration glomérulaire) Au niveau de la réabsorption tubulaire Tout médicament modifiant la diurèse ou le ph pourra avoir un impact sur la réabsorption tubulaire des médicaments. 7

8 On utilise ce processus pour traiter les intoxications médicamenteuses pour éviter les réabsorptions de la substance. Plusieurs phénomènes sont observés : (Voir schéma ENT 4.1.3) Quelques exemples d'interactions : 1.3. Au niveau de la sécrétion tubulaire - L'association méthotrexate (MTX = anti-cancéreux) + AINS augmente le risque de toxicité systémique et rénale du MTX, car diminution de la filtration glomérulaire, donc mauvaise élimination du méthotrexate (MTX) et risque de surdosage. - L association de probénécide au cidofovir (antiviral anti-cmv = cytomégalovirus) s accompagne d une réduction de la toxicité tubulaire du cidofovir. Car le cidofovir s accumule dans les cellules tubulaire et rallonge sa demi vie. 8

9 PRISE EN COMPTE DE LA FONCTION RENALE POUR L'ADAPTATION DE POSOLOGIE DES MEDICAMENTS I. Rappel de la place de la pharmacocinétique dans l'établissement de la posologie des médicaments Le schéma posologique choisi pour un médicament a pour but de maintenir les concentrations sanguines dans l'intervalle thérapeutique, c'est à dire dans la zone de concentrations assurant l'effet thérapeutique optimal sans s'accompagner de trop d'effets indésirables. L'évolution des concentrations sanguines au cours du temps dépend des modalités d'administration du médicament (voie d'administration, posologie,...) et des paramètres pharmacocinétiques (volume de distribution, constante de vitesse d'élimination, demi-vie, clairance,...) qui décrivent les diverses étapes du devenir du médicament dans l'organisme. Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés dans des groupes homogènes de sujets ayant des caractéristiques physio-pathologiques variables et l'on peut ainsi quantifier l'impact des divers facteurs sur tel ou tel paramètre. Ex. ci-dessous : Groupe de sujets normaux vs groupe de sujets insuffisants rénaux chez qui la demi-vie est 3 fois plus longue. (Voir schéma ENT 1) En l'absence d'adaptation de posologie, c'est-à-dire si l'on administre la même posologie aux sujets IR qu'aux sujets normaux, on assistera à une augmentation trop importante des concentrations à l'équilibre (atteinte de la dose toxique). Rappel : Bien sûr, cette règle ne s'applique qu'aux médicaments pour lesquels l'élimination rénale est prépondérante. II. Adaptation de la posologie dans les situations physiologiques ou pathologiques particulières 1. Règles d'établissement du schéma posologique Calcul du facteur correctif QIR Le facteur correctif à apporter à une dose chez l'ir par rapport au sujet à fonction rénale normale dépend de la fraction du médicament éliminée intact dans l'urine (f) et du degré d'altération de la filtration glomérulaire (kir). On doit connaître f (avec f = CLrénale/CL totale) On doit déterminer kir chez le patient à traiter (avec kir = CL créatinine (IR) / CL créatinine (N) [équivalent à CL médicament (IR) / CL médicament (N) si filtration glomérulaire exclusive]) On a : QIR = 1-f(1 - kir) On ne peut changer la fonction rénale du malade, mais on peut modifier le schéma posologique pour avoir la même concentration qu'un sujet normal. Méthode de la dose : Dose lr = Dose normal. QIR (on diminue la dose, mais même intervalle = dose moins forte) 9

10 Méthode de l'intervalle : t IR = t normal / QIR (on change l intervalle, mais même dose = intervalle plus grand = C max et C min identique au sujet sain) (Voir schéma ENT 2.1) Ces méthodes sont proportionnelles au degré d IR et à la proportion d élimination rénale, c est à dire que si l élimination du médicament ne se fait pas par le rein, on ne modifie rien. III. Exemples De nombreux médicaments sont proposés avec une posologie adaptée à la fonction rénale (posologie chez l'ir) ou à une caractéristique individuelle associée à une fonction rénale modifiée (posologie chez les nouveau-nés ou les prématurés). Voir dans le Vidal les exemples (présentés en annexe) de : - l'aciclovir (Zovirax IV) : Adaptation selon groupe d'ir (CLcréat = ; ; <10 ml/min) ; modification de l'intervalle car importance de la dose unitaire comme le montre l'emploi de doses supérieures dans les infections les plus graves. - la digoxine (Digoxine Nativelle ) : Adaptation de la dose d'entretien directement sur la base de la creatininémie chez l'adulte et grâce à un facteur correctif basé sur la creatininémie chez l'enfant. La méthode de la dose est ici employée, car la zone thérapeutique est très étroite, comme l'attestent d'ailleurs les mentions relatives au dosage sanguin. - La gentamicine (Gentalline ) : Adaptation selon la méthode de la dose ou de l'intervalle basée sur la mesure de la creatininémie (normales : 0.8 à 1.3 mg/100 ml, soit 53 à 88 µmol/l pour les femmes et 0.6 à 1.0 mg/100 ml, soit 71 à 115 µmol/l pour les hommes) ou de la CLcréatinine (rappel : ce dernier marqueur doit être impérativement utilisé sur le sujet âgé au lieu de la creatininémie). A noter également l'utilisation du dosage sanguin pour adapter plus finement la posologie. IV. Prise en compte des métabolites Les effets des médicaments (thérapeutiques ou indésirables) peuvent reposer en partie sur des métabolites actifs. Le degré d'insuffisance rénale doit donc parfois être pris en compte pour adapter la posologie d'un médicament en raison du risque d'accumulation du métabolite, même si le médicament initial ne dépend pas de la fonction rénale. (Voir schéma ENT 2.4) Exemple : La morphine n est pas éliminée directement par le rein, elle est métabolisée par la foie en morphine-6-glucuronide (qui est aussi active que la morphine), qui elle est éliminé par le rein. D où la nécessité de prendre en compte les différents métabolites issus de la transformation des médicaments et ainsi de diminuer la posologie. 10

11 EXEMPLE : Paraplatine Carboplatine CL Carboplatine = DFG + 25 = A * DFG + B Quelle est la posologie, si AUC cible = 6? CL = Dose / AUC Dose = CL patient * AUC cible CL patient = = 123 ml/min Dose = 123 * 6 = 738 * The End * Bon courage a tous pour vos révisions!!!! On vous souhaite tout de même de bonnes fêtes de fin d année J 11