Hirsutisme. une approche au poil! Jean-Patrice Baillargeon, MD, MSc Professeur titulaire Département de médecine Université de Sherbrooke

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1 Hirsutisme une approche au poil! Jean-Patrice Baillargeon, MD, MSc Professeur titulaire Département de médecine Université de Sherbrooke

2 Conflits d intérêt Aucun en lien avec cette présentation

3 Objectifs Au terme de la conférence, le participant sera en mesure de : Rechercher au questionnaire et à l'examen physique les indices des diverses étiologies d'hirsutisme; Procéder au bilan approprié en fonction des trouvailles cliniques afin de poser le bon diagnostic étiologique; Proposer un plan de traitement adapté à la pathologie sous-jacente.

4 Hirsutisme: Définitions Présence de poils terminaux, drus, chez les femmes suivant un patron masculin Hyperandrogénisme / hyperandrogénie: excès des hormones androgènes chez la femme L hirsutisme affecte 5-15%* des femmes peut être très incommodant et source d une détresse importante Azziz R, Obstet Gynecol 2003;101:995

5 Diagnostic d hirsutisme Score de Ferriman-Gallwey 8: Hatch R et al., Am J Obstet Gynecol 1981;140:815

6 Diagnostic d hirsutisme Score de Ferriman-Gallwey a ses limites: Subjectif, non fiable si méthodes cosmétiques Ne reflète pas le degré d inconfort de la patiente: la décision d intervenir dépendra de la patiente Distinguer l hirsutisme de l hypertrichose: Pilosité excessive de façon généralisée, sans patron masculin duvet et non poils terminaux Héréditaire ou 2re à certains médicaments; non liée aux androgènes

7 Causes de l hirsutisme

8 Questions Quelle est la cause la plus fréquente d hirsutisme en Amérique du Nord et probablement dans le monde? Quel traitement serait recommandé chez une femme qui présente un hirsutisme incommodant qui persiste après au moins 6 mois de traitement avec un contraceptif oral? * Azziz R et al., JCEM 2004; 89:453

9 Causes d hirsutisme Hirsutisme idiopathique sans évidence d augmentation des niveaux de testostérone ni autre androgène 4% des avec hirsutisme* activité 5 -réductase qui active la testostérone a/n follicule pileux (testostérone DHT) génétiquement déterminée Hyperandrogénisme: androgènes circulants * Azziz R et al., JCEM 2004; 89:453

10 I. Hyperandrogénisme gonadique A. Hyperandrogénisme ovarien (origine la plus fréquente de l hyperandrogénisme) 1. Syndrome des ovaires polykystique (voir plus loin) (82%) 2. Hyperandrogénisme ovarien fonctionnel (isolé) (6,8%) 3. Troubles virilisants surrénaliens avec résidus ovariens (très rares) 4. Bloques stéroïdogéniques ovariens (très rares) 5. Syndromes de résistance extrême à l insuline (HAIRAN, hyperandrogenic insulin-resistant acanthosis nigricans, 4%) 6. Néoplasies ovariennes (<0,2%) B. Hermaphrodisme vrai (<0,2%) C. Hyperandrogénisme lié à la grossesse II. Hyperandrogénisme surrénalien A. Adrénarche précoce (fonctionnelle et associée au SOPK) B. Hyperandrogénisme surrénalien fonctionnel (isolé ou associé au SOPK) C. Hyperplasie congénitale des surrénales (déficits enzymatiques, 2,8%) D. Syndrome de Cushing (très rare) E. Néoplasies surrénaliennes (voir plus loin, <0,2%)

11 Syndrome des ovaires polykystiques 82% de toutes les femmes avec hirsutisme* Affecte 6-10% des femmes en âge de reproduction Endocrinopathie la plus fréquente de la jeune femme * Azziz R et al., JCEM 2004; 89:453

12 Syndrome des ovaires polykystiques Critères diagnostiques révisés en 2006 par l AE&PCOS Society*: 1. Signes cliniques et/ou biochimiques d hyperandrogénisme 2. Oligo-anovulation ou ovaires polykystiques et exclusion des autres causes hypot4, hyper PRL, hyperplasie congénitale des surrénales, tumeurs à androgènes, syndrome de Cushing *recommandations de l AE&PCOS, JCEM 2006;91:4237

13 Syndrome des ovaires polykystiques Hyperinsulinémie Production SHBG Production androgènes ovariens Relâche LH/FSH désordonnée Hyperandrogénisme Anovulation Syndrome des ovaires polykystiques

14 Hyperandrogénisme ovarien fonctionnel ou idiopathique des niveaux de testostérone circulants sans prédominance surrénalienne (DHEAS normale ou légèrement augmentée) sans oligo-anovulation ni ovaires polykystiques HF ovarien/surrénalien isolé = 7% des cas* Souvent associé à l obésité: Résistance à l insuline insuline production de testostérone et SHBG testo. libre conversion périphérique A4 testostérone * Azziz R et al., JCEM 2004; 89:453

15 Hyperandrogénisme ovarien fonctionnel ou idiopathique Variante du SOPK avec même prédisposition génétique et physiopathologie Études génétiques sur le SOPK révèlent: 40% des sœurs des femmes avec SOPK ont un hyperandrogénisme ovarien 50% d entre elles n ont pas d oligo-anovulation Hyperandrogénisme ovarien fonctionnel

16 Tumeurs ovariennes virilisantes et d origine bénignes ou malignes Rares: <0,2% Néoplasies ovariennes Suggestif si progression rapide et testostérone totale > 6,9 nmol/l (RIA, 4,0 nmol/l par LC/Ms-MS?) Dx: échographie ou CT-scan ovarien

17 Hyperandrogénisme surrénalien fonctionnel Production exagérée d andro. surrénaliens DHEAS = spécifique à la surrénale Probablement fonctionnel et relié à l obésité et la résistance à l insuline (comme pour le SOPK) HF surrénalien avec oligo-anovulation = SOPK * Azziz R et al., JCEM 2004; 89:453

18 Néoplasies surrénaliennes Tumeurs surrénaliennes produisant des androgènes, pouvant mener au virilisme Bénignes ou malignes (hab. très agressives) Rares: <0,2% Suggestif si DHEAS > 16 µmol/l Parfois atypique avec prédominance de sécrétion de testostérone Dx: CT-scan surrénalien, ou échographie

19 Évaluation initiale

20 Évaluation clinique Histoire: Hx pers.: DG ou macrosomie foetale Hx fam.: DM2, mal. coronarienne précoce Sx d hyperandrogénisme Acné, hirsutisme et alopécie (androgénique) Rapidité d évolution Sx de virilisme changement de la voix, masse musculaire, clitoromégalie Sx spécifique au SOPK Hx menstruelle et fertilité évolution du poids, Sx diabète

21 Évaluation clinique (2) Histoire (suite): Effets des traitements préalablement tentés contraceptifs oraux amélioreront tous les hyperandrogénismes, mais surtout d origine ovarien et périphérique Peu d effet sur les tumeurs néoplasiques Examen physique: TA, IMC et tour de taille Téguments: acanthosis ( insuline) Hirsutisme (score peu utile), acné et alopécie vergetures/aspect Cushing, aspect acromégale

22 Testostérone totale et libre toutes ou juste si hirsutisme modéré à sévère Testo. L>43 (RIA) ou >25 (LC/MS-MS) mmol/l Testo. T>6,9 nmol/l (RIA) DHEAS Testo. T<6,9 nmol/l (RIA) 17(OH)Pg <16 µmol/l Tumeur ovarienne >16 µmol/l Tumeur surrénalienne <12 nmol/l >12 nmol/l (<10h et phase folliculaire) Test à l ACTH Imagerie <300 nmol/l >300 nmol/l SOPK Idiopathique Hyperplasie congénitale des surrénales

23 Évaluation paraclinique Testostérone, avant 10h AM SHBG basse si obésité ou SOPK demander testostérone libre calculée Pour SOPK: TSH et PRL, FSH et LH si aménorrhée Bilan métabolique: Bilan lipidique & HGPO 2h

24 Plan de traitement

25 Perte de poids et exercice Perte de poids avec ou sans exercice chez les femmes avec surpoids et hyperandrogénisme: de seulement 5-10% sont souvent suffisantes pour normaliser la testostérone libre toute baisse de poids va aider niveaux de testostérone (et peut-être même de l insuline) améliore l hirsutisme Pas de risque + autres bénéfices à long terme Intervention de 1 re ligne

26 Traitement: contraceptifs oraux

27 Introduction Contraceptifs oraux Mécanisme d action: Oestrogène: supprime la sécrétion hypophysaire de FSH/LH stéroïdogénèse ovarienne et SHBG Meilleur contrôle de l hyperandrogénisme si plus haute dose d œstrogène: Diane -35 ou Yasmine progestatif avec faible activité androgénique: Diane - 35, Yasmine /Yaz

28 Introduction (2) Contraceptifs oraux Traitement prévilégié pour le SOPK Régularise cycle et risque de Ca endomètre Améliore l acné et l hirsutisme Effets secondaires: Thrombophlébite & embolie pulmonaire: pire avec Yasmine /Yaz (RR=2,7 & 2,8 vs levonorgestrel*) ou Diane -35 (OR=2,7 & 3,9 vs levonorgestrel**) Hypertension & hypertriglycéridemie Dysménorrhée et Sx GI Levonorgestrel = Alesse, Aviane *Jick SS et al. BMJ 2011; 342:2151 Parkin L et al. BMJ 2011; 342:2139 **WHO. Lancet 1995;346:1582 Vasilakis-Scaramozza C et al. Lancet 2001;358:1427

29 Maladies cardiovasculaires Étude de cohorte danoise avec suivi pendant 15 ans de femmes en santé Chez les utilisatrices de CO à des doses de 30 à 40 μg d EE, vs. non-utilisatrices: Risque relatif d AVC = 1.4 à 2.2 (1.95) RR d infarctus du myocarde = 1.3 à 2.3 (2.04) Après ajustement pour les facteurs de risque Ø différence selon types de progestatifs Contraceptifs oraux Risques moindres pour CO à plus faibles doses Lidegaard Ø et al. NEJM 2012; 366:2257

30 En résumé Contraceptifs oraux CO utiles pour contrôle de l hyperandrogénisme et de l irrégularité menstruelle Ne prennent pas en charge l insulinorésistance et le syndrome métabolique Détériorent l IR et la tolérance au glucose TA et triglycérides chez certaines femmes pourraient risques de DM2 et maladies CV (pertinent pour les femmes SOPK)

31 Traitement: sensibilisateurs à l insuline

32 Généralités Sensibilisateurs à l insuline La metformine est la plus utilisée TZD à long terme controversés Risque de diminution de la masse osseuse Classe C en grossesse Aussi : analogues GLP-1, inhibiteurs DPP-IV Ces agents traitent directement le point de départ présumé du développement du SOPK Mais ils prennent justement du temps à agir

33 Hirsutisme Sensibilisateurs à l insuline N=10 Durée Rx = 6 mois patient s selfassessments (visual analog sliding scale) Kelly CJ et al., Eur J Endocrinol 2002; 147:217 Harborne et al., JCEM 2003: 4116

34 Hirsutisme Sensibilisateurs à l insuline Metformine, études prospectives avec N 20 Citation N Study population Dose and follow up period Kolodziejczyk et al, 2000 Effect on hirsutism Comments 35 Obese, Poland 1500 mg/day, 12 weeks Decreased Clinical scores Ibáňez et al, Non-obese, Spain 1275 mg/day, 6 months Decreased FG scores Loverro et al, 2002 Çiçek et al, Overweight and obese, Spain 22 Obese & non-obese, Turkey 1500 mg/day, 6 months No change FG scores 1700 mg/day, 6 months Decreased FG scores Kazerooni et al, Obese & non-obese, Iran 1500 mg/day, 8 weeks Decreased FG scores Aruna et al, 2004 Kriplani et al, 2004 Ganie et al, Obese & non-obese, India 1000 mg/day, 6 months No change Clinical scores 66 Obese & non-obese, India 1500 mg/day, 6 months No change FG scores 35 Obese & non-obese, India 1000 mg/day, 6 months Decreased FG scores Yilmaz et al, Non-obese, Turkey 1700 mg/day, 6 months Decreased FG scores Gambineri et al, Obese, Italy 1700 mg/day (plus diet), 6 & 12 months Decreased FG scores Meyer et al, Obese, Australia 2000 mg/day, 6 months Decreased FG scores Adapté de Baillargeon JP et al. Medical Treatment. In Diagnosis and management of polycystic ovarian disease, Springer, pp , 2009

35 En résumé Sensibilisateurs à l insuline Alternative aux contraceptifs oraux pour: Contrôler adéquatement l hirsutisme ± acné Restaurer les ovulations prévenir le cancer de l endomètre Traite la résistance à l insuline et le syndrome métabolique: Pourrait prévenir le DM2 et les maladies CV Pas un médicament très puissant: La réponse est inversement reliée à l IMC* *Maciel GA et al., Fertil Steril 2004:

36 Traitement: anti-androgènes

37 Anti-androgènes Introduction Bloquent l effet des androgènes directement au niveau des tissus, soit en Bloquant le récepteur aux androgènes: spironolactone (Aldactone ) flutamide (Euflex ) acétatate de cyprotérone (Androcur ) Inhibant la 5 -réductase: finastéride (Propécia, Proscar ) Aucun prouvé supérieur pour le traitement de l hirsutisme et de l acné

38 Anti-androgènes Introduction (2) Contrindiqués en grossesse Absence de virilisation du fœtus mâle Doit être combiné à un moyen de contraception efficace, hab. contraceptif oral Hépatotoxicité: tous sauf la spironolactone Rare, habituellement réversible Surveiller bilan hépatique avant le début du Rx, puis à chaque visite (aux 3-6 mois)

39 Anti-androgènes Agents Spironolactone: 100 mg bid, puis diminuer selon réponse Surveiller K avant le début du Rx, puis 2 sem. plus tard et à chaque visite (aux 3-6 mois) Peut causer de l irrégularité menstruelle Peu coûteux Acétate de cyprotérone: 50 mg die, 10 jours par mois afin d induire les menstruations sinon, peut causer irrégularité menstruelle

40 Anti-androgènes Agents Flutamide: 250 mg die, puis diminuer selon réponse Aurait un meilleur profil métabolique dans le SOPK Plus coûteux Finastéride: 1 mg die Aurait moins d effet 2 re, surtout hépatique (?) Plus récent, moins connu Beaucoup plus coûteux

41 Anti-androgènes En monothérapie: Indications Hirsutisme idiopathique Hirsutisme post-ménopausique En association avec CO/sensibilis. à l insuline contraception requise (CO) hyperandrogénisme aussi présent hirsutisme sévère: plus rapide et plus efficace persistance d un hirsutisme incommodant après 6 mois de traitement avec un CO

42 Méta-analyse Anti-androgènes des études d efficacité Score Ferriman-Gallwey Swiglo BA et al., JCEM 2008; 93:1153

43 Méthodes cosmétiques Requis avec le traitement pharmacologique: La production d un poil terminal est irréversible, jusqu à remplacement du follicule pileux Photoépilation est le plus efficace: laser & lumière pulsée Électrolyse, épilation, etc Hydrochloride d eflornithine: Crème Vaniqa, appliquée 2 fois par jour Prend 2 mois avant d agir, cesser après 4 mois si Ø effet Coût: 80$/30g, dure 4-6 semaines

44 CONCLUSION

45 Messages clés 1. L hirsutisme est fréquent et très incommodant pour les patientes: une prise en charge optimale est importante 2. La cause la plus fréquente est fonctionnelle, surtout le SOPK; mais penser aux tumeurs 3. Plusieurs outils sont disponibles et une combinaison est + efficace si sévère/persistant 4. Penser aussi aux risques métaboliques à long terme dans le SOPK: considérer la metformine

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47 Suivi des patientes

48 Fréquence du suivi Première visite de suivi: 3-6 mois, 3 mois si spironolactone Attention aux attentes irréaliste: Suivi des patientes Cycle d un poil = 6 mois donc: peu d effet avant 3 mois, effet maximal à 6 mois Follicule pileux stimulé par testo. pour produire poil terminal = irréversible (jusqu à son atrésie) donc: méthodes cosmétiques seront toujours nécessaires, mais poils seront plus minces et pousseront moins vite électrolyse ou laser seront plus efficaces Par la suite: suivi à long terme, 1 fois/année *Maciel GA et al., Fertil Steril 2004:

49 Mesure de la testostérone (5) Testostérone non-liée à la SHBG ( bioactive ): Mesure de la testostérone après précipitation de la testostérone liée à la SHBG = testostérone libre + liée à l albumine Hypothèse sous-jaçente non démontrée et probablement peu pertinente chez les femmes Technique de précipitation peu reproductible; non acceptée par plusieurs biochimistes

50 Paramètres à suivre Effets secondaires des médicaments (Cf Rx) Effets cliniques des médicaments Sur l hyperandrogénisme: Attention aux attentes irréalistes Score Ferriman-Gallwey peu utile (méthodes cosmétiques) Se fier surtout à la satisfaction de la patiente Testostérone libre calculée (& progestérone re phase menstruelle) Sur les saignements menstruels et les risques d hyperplasie ou carcinome de l endomètre (surtout si patiente obèse) Suivi des patientes *Maciel GA et al., Fertil Steril 2004:

51 Suivi des patientes Paramètres à suivre Effets cliniques des médicaments (suite) Sur les aspects métaboliques: Poids des patientes Bilan lipidique Glycémie à jeun (± A1c) Répéter HGPO si GJ (± A1c) ou aux 5 ans (surtout si patiente obèse) *Maciel GA et al., Fertil Steril 2004: