PROTOCOLE THROMBOPENIES ET GROSSESSE

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1 CHU MARTINIQUE MFME Service Gynécologie Obstétrique Ref : infra PROTOCOLE THROMBOPENIES ET GROSSESSE Créé le : 05/01/2015 Version du : 28/06/15 Rédacteur : JL VOLUMENIE Vérificateurs : B SCHAUB Approbateurs : JL VOLUMENIE Généralités : La thrombopénie affecte 5 à 12% des grossesses. Elle est définie par un taux de plaquettes < /mm 3. Les thrombopénies découvertes durant la grossesse peuvent être soit la conséquence de pathologies purement obstétricales (thrombopénie gestationnelle, HELLP syndrome, stéatose hépatique aiguë gravidique) ou bien de pathologies révélées ou majorées par la grossesse (purpura thrombopénique idiopathique (PTI), purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), syndrome hémolytique et urémique (SHU), lupus avec ou sans antiphospholipides, maladie de Willebrand de type II b ), ou bien encore d infections virales notamment (VIH, hépatite B ou C) ou de carences vitaminiques (folates ou B 12 ). Le taux de plaquettes nécessaire pour mener à bien une grossesse doit être supérieurs à 30000/mm 3 en l absence de manifestations hémorragiques. Pour l accouchement, un taux minimal de plaquettes/mm 3 est souhaitable, notamment en cas de césarienne. Pour une anesthésie périmédullaire, le taux minimal acceptable est de 80000/mm 3. Ceci permettra de définir des seuils d intervention thérapeutique. La thrombopénie pendant la grossesse expose à deux types de risque (en excluant les risques liés à la pathologie en dehors de la thrombopénie, par exemple dans le HELLP syndrome) 1. Risque hémorragique maternel (+/- risque thrombotique dans certaines étiologies comme le syndrome des antiphospholipides) 2. Risque de thrombopénie fœtale avec risque hémorragique in utero ou en périnatal La connaissance d un hémogramme pratiqué avant la grossesse peut aider à l orientation diagnostique en différenciant les thrombopénies pré- existantes de celles apparues lors de la grossesse : tenter d en récupérer un si possible.

2 Les principales étiologies de thrombopénie pendant la grossesse sont réunies dans le tableau ci- dessous : Etiologies des thrombopénies pendant la grossesse Fausses thrombopénies (agrégation de plaquettes dans le tube) Thrombopénie gestationnelle (75% des thrombopénies de la grossesse) Prééclampsie et HELLP syndrome (21% des thrombopénies de la grossesse) Thrombopénie auto- immune : Idiopathique (purpura thrombopénique idiopathique, 5% des thrombopénies de la grossesse) Médicamenteuse (héparine) Lupus Syndrome des antiphospholipides (10% des thrombopénies de la grossesse) VIH, hépatite B, hépatite C, maladies parasitaires ( paludisme, lepstospirose, anguillulose ) CIVD Purpura thrombotique thrombocytopénique / syndrome hémolytique et urémique Déficit en folates, en B 12 (anémie de Biermer) Thrombopénies congénitales, maladie de Willebrand IIb Maladie intercurrente de la moëlle Hypersplénisme (cirrhose, hypertension portale) Orientation diagnostique : Les deux étiologies parmi les plus fréquentes de thrombopénies pendant la grossesse sont des diagnostics d élimination à savoir 1. La thrombopénie gestationnelle 2. Le PTI

3 Il n existe pas pour ces deux entités de test diagnostique biologique spécifique permettant d affirmer le diagnostic. Celui- ci sera parfois rétrospectif, basé sur l évolution de la thrombopénie après l accouchement. Quelques éléments d orientation : Thrombopénie gestationnelle : o taux de plaquettes rarement inférieur à 80000/mm 3, généralement entre 100 et /mm 3 o apparition progressive et plutôt au 3 ème trimestre de la grossesse, plus rare au début de celle- ci o absence de notion de thrombopénie hors grossesse mais notion d antécédent lors d une grossesse précédente o absence d antécédent de thrombopénie néonatale PTI : thrombopénie volontiers plus précoce dans la grossesse, généralement plus marquée (< /mm 3 ), ayant pu se manifester avant la grossesse avec possibilité de naissance antérieure d un enfant thrombopénique o La présence d anticorps anti- plaquettes n est ni sensible, ni spécifique du PTI et n est donc pas un examen utile pour permettre le diagnostic La connaissance précise du diagnostic n est pas fondamentale à la gestion de la fin de la grossesse, le traitement des deux entités étant similaire. Le bilan diagnostique de base à proposer devant une thrombopénie (afin de pouvoir conclure éventuellement par défaut à une thrombopénie gestationnelle ou à un PTI) est le suivant : NFS plaquettes et réticulocytes Evaluation de l aspect des plaquettes sur lames, recherche de schizocytes ASAT/ALAT, LDH, phosphatases alcalines, bilirubine Uricémie, créatininémie, protéinurie (recherche arguments pour HELLP) TSH US, T 4 (pathologie thyroïdienne fréquente en association avec PTI et susceptible d engendrer ses propres complications durant la grossesse) Ac antinucléaires, anti ADN, antiphospholipides (lupus, syndrome des antiphospholipides) Sérologies HIV, hépatite B et C

4 Si anémie arrégénérative associée, faire dosage folates et B 12 En cas de contexte familial ou personnel évocateur (saignements faciles avant grossesse), recherche de maladie de Willebrand (type II b ) La biopsie de moëlle n est pas justifiée en première intention. Si association à hypertension et protéinurie, le HELLP syndrome est le premier diagnostic jusqu à preuve du contraire. Si anémie associée, elle est en principe régénérative, associée à la présence de schizocytes ( anémies carentielles) o Les signes biologiques d hémolyse (! LDH, " haptoglobine,! bilirubine) peuvent se voir dans les carences en folates ou en B 12. o Dans l élévation des enzymes hépatiques, les ALAT sont classiquement plus augmentées que les ASAT dans le HELLP. Le HELLP syndrome complique 10 à 20% des prééclampsies mais il peut survenir dans 15 à 20% des cas sans signes de prééclampsie. Le diagnostic différentiel est difficile avec trois entités : 1. Stéatose hépatique aiguë gravidique En faveur de ce diagnostic, hypoglycémie, chute du TP et du facteur V (qui n est pas abaissé en cas de CIVD, possible dans le HELLP) En pratique, la distinction formelle est histologique et a peu d importance pour la gestion de la patiente puisque le traitement est le même dans les deux cas = terminaison de la grossesse 2. PTT (purpura thrombotique thrombocytopénique) : présentation caractérisée par une anémie et une thrombopénie Atteinte hépatique plus rare, atteinte rénale également plus rare mais possible Présence de signes neurologiques (convulsions, confusion, céphalées) compliquant le diagnostic différentiel avec la prééclampsie Effondrement de la protéine ADAMTS13 (pas dosée en pratique courante) alors qu elle n est que modérément abaissée dans le HELLP

5 Diagnostic différentiel surtout évolutif : pas d amélioration des signes hématologiques avec la fin de la grossesse # y penser quand la thrombopénie persiste en post- partum Traitement repose sur les plasmaphérèses ( HELLP) 3. SHU (syndrome hémolytique et urémique) Atteinte rénale au premier plan souvent, avec insuffisance rénale Association à une anémie hémolytique et à une thrombopénie Plus volontiers post- partum que le HELLP (qui est à 70% antépartum) Traitement par plasmaphérèses également d où l intérêt de différencier du HELLP Rôle fondamental de l évolution : absence d amélioration par la terminaison de la grossesse Le problème de ces deux entités est que la terminaison de la grossesse n améliore pas la maladie ( HELLP ou stéatose) # si le diagnostic est réalisé et le traitement par plasmaphérèses entrepris, la grossesse peut se poursuivre et la prématurité induite s en trouver réduite. Le risque de récurrence du PTT est élevé lors d une grossesse ultérieure : 100% si forme congénitale (déficit en ADAMTS13), 20% en cas de forme sporadique pendant la grossesse : Prévention possible par plasmaphérèses Lupus et syndrome des antiphospholipides : diagnostic évoqué sur la présence d anticorps (anti ADN, facteurs antinucléaires ou anti- phospholipides (anticardiolipines et anti β 2 GP 1 ) : spécificité non absolue, peuvent être présents dans un PTI ordinaire. Intérêt diagnostic pour recherche des atteintes d organes en dehors de la thrombopénie Intérêt également en cas de syndrome des antiphospholipides d évaluer le risque thrombotique et de proposer un traitement antiagrégant (aspirine 100 mg/j) si les plaquettes sont > 50000/mm 3, surtout si antécédent de thrombose ou de pertes fœtales. Le traitement de la thrombopénie du lupus ou du syndrome des antiphospholipides n est en revanche pas fondamentalement différent de celui du PTI # pas d intérêt majeur au diagnostic différentiel pour les options thérapeutiques.

6 Risques fœtaux lors des thrombopénies maternelles : Parmi les étiologies de thrombopénie maternelles, deux peuvent s accompagner d une thrombopénie fœtale et donc d un possible risque hémorragique 1. Le PTI : thrombopénie fœtale < 50000/mm 3 dans 9 à 15% et < 20000/mm 3 dans 5% des cas 2. Le HELLP syndrome : thrombopénie fœtale possible dans 15 à 38% des cas Concernant le PTI : Aucune corrélation entre le taux de plaquettes maternelle et celui du fœtus, entre le taux d anticorps anti- plaquettes (dont le dosage est inutile) et le taux de plaquettes fœtales Aucune corrélation entre la réponse maternelle au traitement de sa thrombopénie et le taux de plaquettes fœtales Aucune corrélation entre l ancienneté du PTI et le taux de plaquettes fœtales Pas de corrélation évidente entre le taux de plaquettes du nouveau- né et les accidents hémorragiques observés chez lui Seule la naissance d un précédent enfant thrombopénique dans le même contexte peut donner une indication sur un risque accru de thrombopénie néonatale à la grossesse suivante Le risque d hémorragie chez l enfant en cas de thrombopénie induite par le PTI maternel est de 3 à 6%. Moins de 1% d hémorragies graves (essentiellement intra- crâniennes), survenant surtout en post- natal. Il n a jamais pu être démontré une prévention des hémorragies graves du nouveau- né dans ce contexte par une naissance par césarienne. La détermination du taux de plaquettes fœtales ne peut passer que par une PSF. Ce geste est dangereux dans ce contexte (dans une série, 4,6% de complications sévères pour un taux de diagnostic de thrombopénie fœtale de 7%). Il n aide pas à la décision sur la voie d accouchement puisque rien n indique que la césarienne soit protectrice. En conséquence : Pas d indication de césarienne en cas de PTI maternel dans le but d éviter une hémorragie fœtale ou néonatale o Ce d autant que la césarienne est plus à risque chez une patiente thrombopénique

7 Pas d indication à déterminer en anténatal le taux de plaquettes fœtales Eviter les gestes fœtaux traumatiques à l accouchement (ventouses ++, mesures au scalp) et aller plutôt à la césarienne si extraction instrumentale fœtale difficile envisagée Faire un prélèvement de plaquettes au cordon après la naissance o Si normal, a priori, pas de risque de thrombopénie secondaire o Si anormal, surveillance quotidienne des plaquettes néonatales jusqu à J 3 - J 5 car chute possible $ Envisager imagerie (échographie transfontanellaire) en deçà de plaquettes/mm 3 Les indications thérapeutiques seront prises en fonction de l importance de la thrombopénie, des risques hémorragiques et de l imagerie. o Le pédiatre doit être averti de la naissance de l enfant et du résultat du premier taux de plaquettes au cordon Concernant le HELLP syndrome : Le risque de thrombopénie fœtale existe, généralement moins sévère qu après PTI Le problème de la voie d accouchement ne se pose que rarement, la césarienne étant nettement prédominante pour éviter une détérioration de l état maternel o Cependant, hormis la rapidité d obtention de la terminaison de grossesse, il n y a pas de bénéfice maternel à la naissance par césarienne $ La voie basse est donc tout à fait envisageable sous réserve de conditions locales favorables et d un taux de plaquettes relativement stable ou stabilisé par traitement Les complications néonatales du HELLP sont principalement imputables à la prématurité et à l hypotrophie, non exceptionnelle dans ce contexte Il n y a pas de risque de thrombopénie fœtale en cas de thrombopénie gestationnelle. Des risques de thrombopénie ou de lupus néonatal existent en cas de syndrome d Evans (thrombopénies lupiques), ainsi que des risques thrombotiques néonatals en cas de syndrome des antiphospholipides mais la prise en charge de ces problèmes sort du cadre de ce protocole.

8 Prise en charge thérapeutique maternelle : Le traitement d une thrombopénie maternelle par PTI ou thrombopénie gestationnelle doit permettre d atteindre un taux de plaquettes suffisant pour permettre un accouchement sans risque hémorragique majeur. Le seuil souhaité est de : 50000/mm 3 pour l accouchement (voie basse ou césarienne, même si pour certains le taux doit atteindre 80000/mm 3 en cas de césarienne mais les seuils reposent sur de faibles niveaux de preuve) 80000/mm 3 pour une anesthésie péridurale (pour certains /m 3, pour certains acceptation fonction de la cinétique des plaquettes en fin de grossesse (stables ou à la baisse) Pendant la grossesse, un taux de à plaquettes/mm 3 est suffisant, sauf si complications hémorragiques (ex : placenta praevia) Deux traitements de première ligne : 1. Corticoïdes type prednisone ou prednisolone : selon les auteurs, soit début à 1 mg/kg puis décroissance en fonction de l évolution des plaquettes, soit démarrage à 10 mg/j puis montée progressive à 30 mg/j si nécessaire 2. Immunoglobulines à raison d 1g/kg en IVL à J 1 puis J 3 (Clairyg ). L effet peut être plus rapide que celui des corticoïdes donc intéressant en cas de thrombopénie découverte à un terme avancé peu avant l accouchement. Les corticoïdes posent en cas d administration précoce (justifiée uniquement sur le taux de plaquettes en début de grossesse est < 30000/mm 3 ) plusieurs problèmes : Prise de poids maternelle excessive Risque malformatif au premier trimestre (fentes palatines) : assez faible Risque de diabète induit, d aggravation d une HTA Risque de rupture prématurée des membranes Pour ces diverses raisons, il est recommandé de tenter de diminuer les corticoïdes à la dose minimale efficace, si possible en deçà de 10 voire de 7,5 mg/j. Après l accouchement, la réduction de dose devra se faire sur plusieurs jours pour éviter une chute trop brutale des plaquettes.

9 En cas de mauvaise tolérance des corticoïdes ou de nécessité de maintenir des doses élevées, associer les immunoglobulines. En cas d échec des traitements corticoïdes ou Ig, recours à des thérapeutiques de deuxième ligne, généralement prescrits par les hématologues ou les internistes : Azathioprine (Imurel ) Bolus de Solumédrol Eventuellement ciclosporine La splénectomie peut parfois être indiquée en cas d échec thérapeutique, en générale au 2 ème trimestre de la grossesse (" risque de fausse couche et accès encore aisé à la rate) Le traitement de la thrombopénie sera le même en cas de lupus ou de syndrome des antiphospholipides, avec prise en compte du risque thrombotique dans ce dernier et prescription d aspirine à doses anti- agrégantes si les plaquettes redeviennent > 50000/mm 3. HELLP syndrome : Après 34 SA, la terminaison de la grossesse doit être réalisée sans délai. La voie d accouchement n est pas obligatoirement par césarienne si un déclenchement pour un accouchement voie basse semble réaliste dans un délai de moins de 48h. Le taux initial de plaquettes et son évolution seront des éléments décisionnels pour apprécier l urgence de l accouchement. Avant 26 SA, une observation de l évolution des plaquettes sur douze heures permet d avoir une idée de la cinétique. Une tendance à la décroissance doit faire envisager l interruption médicale de grossesse, à mener préférentiellement par voie vaginale quitte à raccourcir les délais habituels en : Se dispensant de l administration de Mifégyne 600 mg En posant les laminaires dès la décision d IMG adoptée (cf protocole IMG) En débutant le misoprostol à partir de 6h après la pose des laminaires (dilatation des laminaires obtenue en 4h généralement) Eventuellement en administrant un traitement corticoïde par Dexaméthasone 10 mg /12h pendant 48h en prépartum et pendant encore 24h en post- partum pour tenter de ralentir la chute des plaquettes Entre 27 et 34 SA, si les plaquettes sont > 50000/mm 3 et sans tendance à la diminution rapide (deux prélèvements à 4h d intervalle), on dispose généralement du temps pour

10 administrer une cure de maturation pulmonaire fœtale par Célestène chronodose 12 mg avec deux injections espacées de 24h. En cas de chute du taux de plaquettes (contrôle à prévoir toutes les 6 à 8h jusqu à l accouchement), on peut rapprocher les deux injections pour les réaliser à 12h d intervalle. La prolongation de la grossesse au- delà du temps nécessaire à l administration du traitement corticoïde de maturation pulmonaire n est habituellement pas recommandée. Traitement par corticoïdes à haute dose dans le HELLP syndrome dans le but de prolonger la grossesse au- delà de 48h ou d accélérer la récupération post- partum : Divers essais ont été menés utilisant des corticoïdes à forte dose dans le but de réduire le taux de complications associées au HELLP syndrome, de prolonger les grossesses en cas de terme précoce ou de raccourcir le délai avant récupération d un taux de plaquettes sécurisant en post- partum. Il ressort de ces études : Que l administration de corticoïdes (ex : déxaméthasone 1 injection à 10 mg toutes les 12h pendant 48 à 72h) augmente le taux des plaquettes plus rapidement que le placebo, aussi bien en pré- qu en post- partum Que cette administration ne s accompagne d aucune amélioration significative de l état clinique maternel ou néonatal L administration de corticoïdes à haute dose dans le but d améliorer les issues maternelles ou néonatales du HELLP syndrome, ou de prolonger la grossesse n est donc pas recommandée. Elle sera discutée en réunion médicale au cas par cas et consistera si elle est décidée : A l administration de Déxaméthasone 12 mg par jour pendant 48h suivi éventuellement de Cortancyl 1 mg/kg/j Toutefois, dans les situations où une remontée rapide des plaquettes peut être intéressante (pose d une anesthésie périmédullaire, déclenchement d un accouchement par voie basse plutôt que par césarienne, IMG sur HELLP très précoce), ce traitement peut avoir un intérêt et être discuté. En post- partum, fréquente chute du taux de plaquettes dans les trois premiers jours puis remontée ensuite. L absence de remontée des plaquettes passé J 3 post- partum doit faire craindre une autre forme de microangiopathie type PTT ou SHU et envisager de prendre un avis rapide en médecine interne pour une éventuelle indication d échanges plasmatiques, surtout si s associent des signes neurologiques anormaux (convulsions, confusion, céphalées) ou une atteinte rénale importante.

11 Ref : Gernsheimer T, James AH, Stasi R. Blood 2013 ;121,1 :38-47 Voluménie J- L JTA 2012 critères de la voie d accouchement en présence d une thrombopénie, précautions en per- partum.