COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 25 novembre 2015

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 25 novembre 2015 GLIVEC 100 mg, comprimé pelliculé B/60 (CIP : ) GLIVEC 400 mg, comprimé pelliculé B/30 (CIP : ) Laboratoire NOVARTIS PHARMA S.A.S. DCI Code ATC (2014) Motif de l examen Liste concernée imatinib (mésilate) L01XE01 (inhibiteur de la protéine kinase) Renouvellement de l inscription Sécurité Sociale (CSS L ) Indications concernées «GLIVEC est indiqué dans le traitement : des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention. des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique. des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie. des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie. des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor). des patients adultes atteints d un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα.» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/10

2 «des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastrointestinales (GIST - gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit (CD 117) positives non résécables et/ou métastatiques. adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après résection d une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD117) positive. Les patients qui présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas être traités. des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d un traitement chirurgical.» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/10

3 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Date initiale (procédure centralisée) : 07/11/2001, AMM sous circonstances exceptionnelles, dans le traitement de la LMC Ph+ en deuxième ligne chez l adulte AMM Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier Classement ATC Rectificatifs : - 24/05/2002 : GIST métastatiques ou inopérables - 19/12/2002 : LMC Ph+ en première intention - 13/09/2006 : LAL Ph+ - et DFSP - 28/11/2006 : SMD/SMP - SHE/LCE - 29/04/2009 : GIST en traitement adjuvant - 27/06/2013 : LAL Ph+ en pédiatrie Statut d AMM pleine et entière octroyé le 13/04/2007 Liste I Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement Prescription initiale hospitalière semestrielle Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, en oncologie, en médecine interne ou en gastro-entérologie, ou aux médecins compétents en cancérologie 2014 L L01 L01X L01XE L01XE01 Antinéoplasiques et immunomodulateurs Antinéoplasiques Autres antinéoplasiques Inhibiteurs de protéine tyrosine kinase imatinib 02 CONTEXTE Examen des spécialités réinscrites sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans par tacite reconduction à compter du 17/04/2008. L AMM initiale de GLIVEC 100 mg et 400 mg était limitée au traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positive en phase chronique après échec du traitement par l interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique (avis de la CT du 12 juin 2002). Ses indications ont ensuite été élargies : - au traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST GastroIntestinal Stromal Tumours) malignes kit (CD 117) positives non résécables et/ou métastatiques (avis de la CT du 4 décembre 2002), - au traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée, lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention (avis de la CT du 16 juillet 2003), - au traitement des patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+), nouvellement diagnostiqués en association à la chimiothérapie, ou réfractaires ou en rechute en monothérapie (avis de la CT du 14 février 2007), - au traitement des patients adultes atteints d un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα (avis de la CT du 7 novembre 2007), HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/10

4 - au traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d un traitement chirurgical (avis de la CT du 23 janvier 2008), - au traitement adjuvant des patients adultes qui présentent un risque significatif de rechute après résection d une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD117) positive (avis de la CT du 9 septembre 2009), - au traitement des enfants atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, en association avec la chimiothérapie (avis de la CT du 28 mai 2014). Le SMR a été qualifié d important par la Commission dans l ensemble de ces indications. Depuis son dernier avis de renouvellement du 19 janvier 2011, la Commission a pris en compte les résultats de l étude observationnelle EPIGIST ainsi que les modifications de RCP intervenues suite aux résultats à 3 ans de l étude SSGXVIII/AIO (avis de la CT du 1 er octobre 2014). 03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 03.1 Indications thérapeutiques «GLIVEC est indiqué dans le traitement : des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention. des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique. des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie. des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie. des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor). des patients adultes atteints d un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα. L effet de GLIVEC sur l issue d une greffe de moelle osseuse n a pas été évalué. GLIVEC est indiqué dans : le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST - gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit (CD 117) positives non résécables et/ou métastatiques. le traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après résection d une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD117) positive. Les patients qui présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas être traités. le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d un traitement chirurgical. Chez l adulte et les patients pédiatriques, l efficacité de GLIVEC est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les GIST résecables et/ou métastatiques et les DFSP et la survie sans rechute dans le traitement adjuvant des GIST. L expérience avec GLIVEC chez les patients HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/10

5 atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée. A l exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n existe pas d étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.» 03.2 Posologie Cf. RCP 04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES 04.1 Efficacité Parmi les données soumises, le laboratoire a fourni des nouvelles données cliniques d efficacité. Seules ont été prises en compte celles pertinentes, portant sur des effectifs suffisants, réalisées aux posologies recommandées et non précédemment évaluées par la Commission. Ces données concernent la LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée, avec : - une analyse du suivi à 11 ans de l étude IRIS, étude de phase III ouverte ayant comparé l efficacité de l imatinib versus interféron alpha et cytarabine ; - une analyse intermédiaire à 1 et 2 ans de l étude DASISION 1,2, étude de phase III ouverte comparant l efficacité de l imatinib versus dasatinib ; - une analyse du suivi à 2 et 3 ans de l étude ENEST 3,4, étude de phase III ouverte ayant comparé l efficacité de l imatinib versus nilotinib (dont les résultats de l analyse principale ont été présentés dans l avis CT du 6 avril 2011 relatif à la demande d inscription de TASIGNA) ; - une analyse de l étude de phase II réalisée chez des patients de plus de 70 ans 5 ; - l analyse finale de l étude observationnelle LMC, sollicitée par le Comité Economique des Produits de Santé, visant notamment à évaluer l impact de GLIVEC en termes de morbimortalité et confirmant les résultats de survie globale observés dans le cadre des études cliniques. Ces données ne sont pas susceptibles de modifier les conclusions précédentes de la Commission 04.2 Tolérance Le laboratoire a fourni des nouvelles données de tolérance (actualisation des données de tolérance issues des études cliniques, PSUR couvrant la période du 11 mai 2009 au 10 mai 2012). Depuis la dernière évaluation par la Commission, des modifications de RCP ont été réalisées, dans les rubriques «effets indésirables» et «mises et garde et précautions d emploi» afin, 1 Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med Jun 17;362(24): Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood Feb 2;119(5): Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol Sep;12(9): Larson RA, Hochhaus A, Hughes TP et al. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia Oct;26(10): Rousselot P, Cony-Makhoul P, Nicolini F et al. Long-term safety and efficacy of imatinib mesylate (Gleevec ) in elderly patients with chronic phase chronic myelogenous leukemia: results of the AFR04 study. Am J Hematol Jan;88(1):1-4. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/10

6 notamment, de mettre en évidence certains risques particuliers, dont : hépatotoxicité, troubles cardiaques, rétention hydrique, hypothyroïdie, hémorragies gastro-intestinales, syndrome de lyse tumorale, retard de croissance chez l enfant. Les risques faisant l objet d une surveillance particulière dans le cadre du plan de pharmacovigilance européen de GLIVEC sont notamment : - risques importants identifiés : hépatotoxicité, insuffisance cardiaque, événements indésirables respiratoires graves, syndrome de lyse tumorale, retard de croissance, myélosuppression, œdème et rétention hydrique, hémorragie du système nerveux central et gastro-intestinale, obstruction, perforation et ulcération gastro-intestinales, éruption cutanée et événements indésirables cutanés sévères, hypothyroïdisme, hypophosphatémie, insuffisance rénale aiguë, rhabdomyolyse et myopathies ; - risques importants potentiels : coagulation intravasculaire disséminée, tendance suicidaire, tumeurs secondaires chez les patients en rémission et hypoglycémie. Ces données ne sont pas de nature à modifier le profil de tolérance connu pour ces spécialités Données d utilisation Selon les données GERS (ville et hôpital), environ boîtes de GLIVEC 100 mg et boîtes de GLIVEC 400 mg ont été vendues en France entre janvier et décembre Stratégie thérapeutique Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) Le traitement de première et de deuxième ligne de la LMC Ph+ en phase chronique, accélérée ou blastique repose sur les inhibiteurs de tyrosine kinase : imatinib (GLIVEC), dasatinib (SPRYCEL) ou nilotinib (TASIGNA). Le bosutinib (BOSULIF) et l allogreffe de cellules souches hématopoïétiques peuvent être envisagé en troisième ligne ou plus, en cas d échec ou d intolérance à ces traitements 6,7,8. Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) Le traitement de la LAL Ph+ comprend une chimiothérapie en trois phases (induction, consolidation, entretien) et une prophylaxie neuroméningée, associées à un inhibiteur de tyrosine kinase au cours des différentes phases de traitement. L imatinib (GLIVEC) est l inhibiteur de tyrosine kinase de choix dans cette indication. Le dasatinib (SPRYCEL) représente une alternative chez les patients résistants ou intolérants à l imatinib 9. En fonction des situations et des comorbidités, l allogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée chez les patients présentant une réponse complète après induction et ayant un donneur HLA compatible. Syndromes myélodyslasiques (SMD) et myéloprolifératifs (SMP) Depuis la dernière évaluation par la Commission, la stratégie thérapeutique des SMD/SMP (leucémie myélomonocytaire chronique, leucémie myéloïde chronique atypique, leucémie myélomonocytaire chronique juvénile, avec des formes SMD/SMP indéterminées) associés à des réarrangements du gène du PDGFR n a pas été modifiée. L imatinib (GLIVEC) est un traitement de première intention dans cette indication lorsqu une allogreffe ne peut être réalisée. 6 Baccarani M, Pileri S, Steegmann JL et al. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Oct;23 Suppl 7:vii Baccarani M, Deininger MW, Rosti G et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: Blood Jun NCCN. Chronic Myelogenous Leukemia. Version NCCN. Acute Lymphoblastic Leukemia. Version HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/10

7 Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et leucémie chronique à éosinophiles (LCE) Depuis la dernière évaluation par la Commission, la stratégie thérapeutique du SHE et de la LCE associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα n a pas été modifiée. En l absence d hyperéosinophilie importante et de désordre organique, un suivi rapproché du patient est l attitude généralement admise. La détermination du statut FIP1L1-PDGFRα est recommandée au moment du diagnostic initial pour définir la stratégie thérapeutique et envisager l utilisation de l imatinib (GLIVEC) en première intention chez les porteurs de ce réarrangement. Une évaluation à l issue d un mois de traitement est nécessaire afin de juger de la poursuite de la thérapeutique par imatinib. Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) La résection chirurgicale complète en monobloc de la tumeur (résection R0) est le seul traitement potentiellement curatif des GIST. Pour les GIST Kit (CD117) positives localisées, un traitement néo-adjuvant par imatinib peut être envisagé lorsqu un bénéfice est attendu pour la chirurgie (simplification ou résection moins mutilante) chez des patients n ayant pas de risque de complication chirurgicale (hémorragique en particulier). Pour les tumeurs Kit (CD117) positives localement avancées, un traitement néo-adjuvant par imatinib (GLIVEC) est recommandé quand la résection semble incertaine en préopératoire. Lorsque le risque de rechute après résection chirurgicale est intermédiaire ou modéré à élevé selon la classification AFIP, un traitement par imatinib pour une durée de 3 ans est recommandé. En cas de tumeur Kit (CD117) positives non résécable et/ou métastatique, l imatinib est le traitement de référence de première ligne 10,11. Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP) Le traitement de référence du DFSP est chirurgical et a pour objectif l excision complète de la tumeur. Le traitement des récidives peut également être chirurgical. Toutefois, la taille de la tumeur, sa localisation ainsi que l issue fonctionnelle ou esthétique peuvent limiter son indication. En cas de tumeur non résécable, métastatique ou après échec de la chirurgie, l imatinib (GLIVEC) est le seul traitement médicamenteux à disposer d une AMM Thésaurus National de Cancérologie Digestive. Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Juillet2015. Disponible en ligne : 11 ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii Saiag P, Grob JJ, Lebbe C, et al. Diagnosis and treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer Jul 16. pii: S (15) HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/10

8 05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de son avis précédent du 19 janvier 2011 n ont pas à être modifiées Service Médical Rendu Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une pathologie grave, qui engage le pronostic vital. GLIVEC est un traitement spécifique de la LMC à chromosome Philadelphie positive à visée curative. Il existe des alternatives médicamenteuses et une alternative non médicamenteuse, l allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Dans cette indication, GLIVEC est un traitement de première ligne ou plus. Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est une pathologie grave, qui engage le pronostic vital. GLIVEC est un traitement spécifique de la LAL à chromosome Philadelphie positive à visée curative. Il existe des alternatives médicamenteuses et une alternative non médicamenteuse, l allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Dans cette indication, GLIVEC est un traitement de première ligne, utilisé en association au cours de différentes phases de traitement. Syndromes myélodyslasiques (SMD) et myéloprolifératifs (SMP) Les syndromes myélodysplasiques et myéloprolifératifs sont des pathologies graves, qui engagent le pronostic vital. GLIVEC est un traitement spécifique des SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR à visée curative. Il existe une alternative non médicamenteuse, l allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Dans cette indication, GLIVEC est un traitement de première intention lorsqu une allogreffe ne peut être réalisée. Syndrome hyperéosinophilique et leucémie chronique à éosinophiles (LCE) Le syndrome hyperéosinophilique (SHE) et la leucémie chronique à éosinophiles (LCE) sont des pathologies graves, qui engagent le pronostic vital. GLIVEC est un traitement spécifique des SHE/LCE associés à un réarrangement du FIP1L1- PDGFRα à visée curative. Il existe des alternatives médicamenteuses. Dans cette indication, GLIVEC est un traitement de première intention. Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont des pathologies graves, qui engagent le pronostic vital. GLIVEC est un traitement spécifique des GIST Kit (CD 117) positives à visée curative ou préventive selon les situations. Il n existe pas d alternatives médicamenteuses. Dans cette indication, GLIVEC est un traitement de première ligne ou plus. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/10

9 Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP) Les dermatofibrosarcome protuberans (DFSP) sont des pathologies graves, pouvant engager le pronostic vital. GLIVEC un traitement des DFSP à visée curative. Il n existe pas d alternatives médicamenteuses. Dans cette indication, GLIVEC est un traitement de première ligne ou plus. En conséquence, la Commission considère que le service médical rendu par GLIVEC reste important dans les indications de l AMM. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/10

10 05.2 Recommandations de la Commission La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications de l AMM. Taux de remboursement proposé : 100 % Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l indication, la posologie et la durée de traitement. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/10