Myélome multiple (maladie de Kahler) (et gammapathies monoclonales idiopathiques)

Transcription

1 Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine CHU Angers France Myélome multiple (maladie de Kahler) (et gammapathies monoclonales idiopathiques) Sommaire : - Définition - Incidence et aspects génétiques - Physiopathologie - Circonstances de découverte et principaux signes cliniques - Aspects biologiques - Diagnostic positif : - MM symptomatique - MM asymptomatique - GMSI à IgG ou IgA - Plasmocytome solitaire osseux - Amylose - Autres situations apparentées au MM - Diagnostic différentiel - Complications et bases thérapeutiques 1. Définition Maladie maligne caractérisée par l'accumulation de plasmocytes dans la moelle osseuse, sécrétant une Ig complète ou non, et diverses cytokines qui sont responsables de lésions ostéolytiques. Classée selon l OMS parmi les tumeurs à cellules B matures sous la rubrique «proliférations plasmocytaires» 2. Incidence et aspects génétiques Environ 4 nouveaux cas / habitants et par an Maladie de l adulte après 40 ans, avec pic de fréquence vers ans, et une incidence qui augmente avec l âge : c est la seconde hémopathie maligne après les LNH. Il existe des facteurs génétiques : l incidence est double dans la race noire américaine et elle est au contraire rare chez les asiatiques. De même des facteurs d environnement sont impliqués, car son incidence a augmenté de 45% en 30 ans. 3. Physiopathologie Maladie liée à l accumulation de plasmocytes tumoraux monoclonaux (mêmes chaînes H et L) dans la moelle osseuse. La cellule à l origine du myélome est mal connue, vraisemblablement centrogerminative ou post centrogerminative du ganglion, présentant une (plusieurs) anomalie de son génome, mais restant apte à migrer dans la moelle osseuse et à se différencier en plasmocyte sécrétant une Ig. Il existe chez une partie des patients une étape préalable appelée gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI, ou Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance ou MGUS pour les anglo-saxons) dont la durée est variable, et souvent non diagnostiquée car asymptomatique. On sait seulement que les MGUS sont très fréquentes et qu environ 1% transforme en myélome chaque année. MAJ : décembre 2006 Page 1 sur 8

2 2 Les plasmocytes du myélome présentent de nombreuses anomalies cytogénétiques. Dans la majorité des cas le caryotype est très complexe, avec jusqu'à anomalies chromosomiques numériques et/ou structurales (différentes d un patient à l autre), reflet d une évolution clonale (= maladie dans laquelle des anomalies du génome se sont progressivement accumulées). Il n y a pas d anomalie chromosomique qui soit constante ou spécifique du MM. hyperdiploidie: 65% des pts (47 à 60 chr) = pronostic favorable hypodiploïdie : 30% des pts = pronostic défavorable autres anomalies (à caractère défavorable) : délétion du chromosome 13 (40% des pts), translocation (4 ;14) (15% des pts), délétion 17p (10% des pts). La biologie moélculaire n a pas permis à ce jour de retrouver une anomalie commune à tous les patients. Les plasmocytes forment un clone, qui sécrète la même Ig, parfois seulement la chaîne légère, voire aucune Ig. La sécrétion de la chaîne légère est en relation étroite avec l insiffisance rénale. Les plasmocytes sécrètent également ou induisent la sécrétion de cytokines par le microenvironnement (IL-6, Il-1β, TNF, MIP1 ou macrophage inflammatory protein produite par les plasmocytes), qui stimulent la croissance plasmocytaire mais également la croissance et le recrutement des ostéoclastes. C est l activation excessive de ces ostéoclastes qui entraine une hyperrésorption osseuse Des modifications de la réponse immune sont observées (réaction de l hôte contre sa tumeur) avec inhibition de la production d Ig normales (= polyclonales) responsable de l hypo g globulinémie. Il est possible qu un déficit immunitaire T favorise la tolérance immune dans le myélome. 4. Circonstances de découverte et principaux aspects cliniques Dans une partie des cas c est la symptomatologie clinique : bilan d une altération de l état général, des douleurs osseuses, des fractures spontanées. Pour les autres patients (asymptomatiques), c est la découverte d un pic d Ig monoclonale lors d un bilan de contrôle de santé ou de l exploration pour une autre affection. La symptomatologie clinique est dominée (70% des cas) par les signes osseux. Lésions souvent cliniquement très douloureuses, parfois accompagnées de tuméfaction sternale, costale, claviculaire. Radiologiquement, l aspect le plus typique est visible sur le crâne : multiples micro lacunes disséminées, à limite nette, sans condensation périphérique (lacunes dites «à l emporte pièce»). Les lacunes constituent des zones de fragilité qui peuvent, aboutir à des micro tassements (douleurs des vertèbres) ou des fractures spontanées (côtes, fémurs, humérus) Dans 10% des cas : déminéralisation diffuse ou au contraire ostéocondensation Manifestations métaboliques Hypercalcémie, pas toujours proportionnelle à l importance des plages d ostéolyse ; hyperuricémie, avec son risque de majorer la tubulopathie par hyperuraturie.

3 3 Manifestations neurologiques : compressions médullaires ou tronculaires (sciatique, cruralgie) par une vertèbre fracturée, ou de la gaine nerveuse directement par la prolifération plasmocytaire par contiguïté avec l atteinte osseuse. Signes d hyperviscosité (si forte élévation du taux d Ig), avec bourdonnements d oreille, diminution de l acuité visuelle, diplopie, et risque de coma. 5. Aspects biologiques Vitesse de Sédimentation (VS) accélérée, souvent >100 mm après 1 heure Si VS normale dans un MM penser à un myélome à chaînes légères ou non sécrétant Hémogramme * Anémie dans 50% des cas au diagnostic (chez tous les patients dans les formes évoluées), normochrome normocytaire, arégénérative [Insuffisance de production ; l hémodilution (fortes protidémies) peut majorer l anémie] Sur frottis sanguin: hématies en rouleaux [hyperprotidémie et VS accélérée] * Plaquettes: diminuées dans 20 30% des cas au diagnostic (mauvais pronostic) * Leucoytes : nombre normal ou à peine diminué Neutropénie possible [au diagnostic = excès de margination ; vraie dans les formes évoluées] Nombre de lymphocytes normal ou diminué (s intensifie avec l évolution) Quelques plasmocytes (1-3%) sont retrouvés sur le frottis sanguin chez 15% des patients. Dans 2 % des MM au diagnostic le nombre de plasmocytes sanguins est > 20% et > 2000 /µl = leucémie à plasmocytes «primitive» ou «de novo» [quand on l observe en cours ou fin d évolution (2% des MM également) = leucémie à plasmocytes «secondaire»] 5.2. Myélogramme Richesse normale (parfois augmentée si envahissement plasmocytaire massif, et quelquefois un peu diminuée) Plasmocytose > 10% pour affirmer le myélome (on peut atteindre 100% de plasmocytes). Cependant la moelle paraît normale dans 10% des cas, témoin d une infiltration plasmocytaire inhomogène [éventuellement refaire la ponction dans un autre territoire ou réaliser une biopsie ostéomédullaire] Autres lignées : diminuées en fonction de l envahissement plasmocytaire; discrets signes de dysgranulopoïèse (quelques granulocytes hypogranuleux) sont possibles. La dysérythropoïèse (cytoplasmes lacunaires, quelques mégaloblastes intermédiaires) est possible, mixte inflammatoire et par carence en folates. Une érythroblastopénie vraie est rare. Les syndromes myélodysplasiques vrais associés à un myélome sont possibles au diagnostic (1-2% des cas), ou en fin d évolution (1-2% des cas) Morphologie plasmocytaire : Normale chez la moitié des patients ; sinon il y a plusieurs types d anomalies : - petits plasmocytes avec noyau mature et cytoplasme réduit (aspect lymphoplasmocytaire)

4 4 - plasmocytes avec anomalies nucléaires (chromatine décondensée ou fine, nucléole apparent, noyau volumineux, contour nucléaire irrégulier) - myélomes «plasmoblastiques» avec 1% de plasmoblastes = plasmocytes avec grand noyau à chromatine immature et nucléolée, et cytoplasme réduit Immunophénotype plasmocytaire (rarement réalisé) : Les plasmocytes sont CD138 + (syndécan1), CD38 + (idem plasmocytes normaux). Le CD19 est habituellement absent des plasmocytes du myélome (présent pour sur les plasmocytes normaux et réactionnels) Le CD56 [antigène d activation et d adhésion] est présent chez 2/3 des patients Nombreux autres antigènes exprimés, comme le CD28 présent ou apparaissant dans les formes agressives Biochimie des Ig sériques et urinaires. Protéines sériques totales: g/l L exploration du MM nécessite (référentiel SFH novembre 2006) : - Tracé électrophorétique (gel d agarose, capillaire): montre un pic monoclonal pointu, à base étroite, symétrique, en béta ou gamma, associé à une hypo globulinémie. Sur ce tracé on détermine : l importance quantitative du pic. l éventuelle hypoalbuminémie (facteur pronostique) la présence d une hypo γ globulinémie résiduelle NB : dans 20% des cas : tracé normal ou hypo globulinémie isolée - Immunofixation (ou immunoélectrophorèse) : pour typer la chaîne lourde d Ig (G, A, D) et la chaîne légère (K, L) Remarques : - le dosage des Ig (néphélémétrie, immunodiffusion radiale) n est pas utile mais peut être réalisé (précise la diminution des Ig normales résiduelles). Attention : le dosage des IgM est souvent entaché d erreurs) - valeurs normales : IgG = 8-16 g/l Ig A = g/l IgM = g/l Classement biochimique: 2/3 sont K et 1/3 Lambda Ig G : 60-65% des cas Ig A : 20% des cas uniquement chaînes légères :15% (la chaîne lourde est non sécrétée ou non produite : absence de pic sérique et chaîne légère produite en excès retrouvée dans les urines) plus rarement: IgD, non excrétants, non synthétisants, IgM, IgE (rares ou exceptionnels) Remarque : le dosage des chaînes légères libres dans le sérum n est préconisé que dans les MM non sécrétants et pour le suivi thérapeutique de ces patients Urines : La bandelette urinaire ne met en évidence que l albumine Protéinurie de Bence Jones = chaîne légère de l Ig monoclonale, mise en évidence initialement par sa thermosolubilité (= précipite à C puis se redissout à plus haute température), actuellement par immunofixation qui affirme en outre sa nature. Dans la plupart des cas : > 1g/j ou 1g/l (parfois >10 g/l)

5 Autres examens biologiques * métabolisme phosphocalcique: hypercalcémie > 110 mg/l (2.75 mmol/l) dans 30% des cas (reflet de l ostéolyse induite par la tumeur). * Insuffisance rénale : si créatininémie: > 20 mg/l ou > 175 µmol/l ( = insuffisance rénale par tubulopathie induite par les chaînes légères d Ig) dans 20% des cas * Hypernatriurie, hyperuricémie * béta-2 microglobuline sérique : reflet de la masse tumorale ; puissant facteur pronostique ( valeur > 3 mg/l = mauvais pronostic) * CRP : protéine synthétisée par le foie sous contrôle de l'il-6 ; son dosage est le reflet indirect de la production d IL-6, et des valeurs > 6 mg/l sont péjoratives * LDH: signe de caractère prolifératif (d agressivité) ; augmentées chez 15% des pts * Anomalies cytogénétiques : t(4 ;14), del 17p, del 13 sont de mauvais pronostic (voir physiopathologie). Remarques : Ne sont pas réalisés en pratique courante : - Biologie moléculaire: pas d'anomalies majeures ou constantes. - Indices cinétiques (labeling index avec thymidine tritiée, marquage à la BrdU, nombre de plasmocytes exprimant l antigène Ki-67). Reflet de malignité intrinsèque du clone plasmocytaire (valeurs élevées = mauvais pronostic) 6. Diagnostic positif En fonction de l existence ou non de signes cliniques, de l importance quantitative du pic monoclonal et de la plasmocytose médullaire on classe les patients en : 6.1. Myélome multiple symptomatique Nécessite une plasmocytose médullaire 10%, un pic Ig > 30 g/l, et l atteint d ua moins 1 organe, selon les critères suivants : - hypercalcémie: > 2.75 mmol/l (110 mg/l) ou > 0.25 mmol/l au dessus des valeurs normales - insuffisance Rénale: créatininémie > 173 mmol/l (> 20 mg/l) - Anémie: hémoglobine < 10 g/dl ou au moins 2g/dl en dessous de la limite inférieure de la normale - lésions osseuses (Bone disease) lytiques ou ostéopénie et fractures compressives (voir diagnostic et en fin de ce document pour le référentiel SFH 2006 des bonnes pratiques en hématologie) Remarque : ces atteintes d organe sont appelées critères CRAB, correspondant à: hypercalcémie, insuffisance Rénale, Anémie, et atteinte osseuse (Bone disease) selon la classification internationale (Br J Haematol 2003 ;121 : )

6 6 La classification de Durie et Salmon regroupe les pts en fonction de la masse tumorale estimée (stades de pronostic de plus en plus péjoratif) : Stade I Masse tumorale faible < 0, cell/m 2 Stade II intermédiaire 0,6-1, Stade III forte > 1, Critères tous Critères ni de I ni de III un ou plus nécessaires Ig monocl. (g/l) IgG < 50 IgA < 30 IgG > 70 IgA > 50 Ch. lég. urinaire <4 >12 (g/l) Hb (g/dl) >10 Hb<8,5 Ca++ (mmol/l) < 3 >3 Lésions osseuses 1 seule >3 Sous classification selon la fonction rénale : stade A : créatinémie < 175 µmol/l ; stade B : créatinémie > 175 µmol/l ; Quel que soit le stade, l'existence d'une IR est de mauvais pronostic Index pronostique international (J Clin Oncol 2005 ;23 : ) : Stade Critères Survie médiane (mois) I 2M* < 3,5 mg/l et albumine sérique > 35 g/l 62 II ni I ni III 44 III 2M > 5,5 mg/l 29 Examens à réaliser pour le pronostic (référentiel SFH des bonnes pratiques en hématologie nov 2006) : 2M, CRP, albuminémie, LDH, cytogénétique moléculaire [t(4 ;14), del 13, del 17p] 6.2. Myélome multiple asymptomatique (MM indolent, smoldering myeloma) Pic Ig > 30 g/l et plasmocytose médullaire > 10%, mais absence de signes cliniques (= pas d atteinte d organe selon les critères CRAB) Le taux de transformation en MM symptomatique est d'environ 15 % chaque année, et justifie une surveillance étroite : bilan tous les 3-4 mois à la fois clinique et biologique, et radiographie de squelette axial annuelle (myélogramme et immunofixation sont inutiles dans le suivi) Gammapathie monoclonale de signification indéterminée à IgG ou IgA (GMSI) Situation fréquente : > 60% des pics monoclonaux découverts. Prévalence : 1% des patients de 50 ans, 3% des patients de 70 ans. On retrouve un pic monoiclonal sérique (< 30 g/l) et une plasmocytose médullaire < 10%, sans aucun signe du myélome (absence de signes osseux, rénaux, pas d anémie). Cet état reste stable très longtemps, avec un taux de transformation en myélome de 1% par an, nécessitant une surveillance indéfinie.

7 7 Conduite pratique : à la découverte d un pic monoclonal évoquant une GMSI, réaliser un bilan clinique, radiologique et biologique identique à celui d'un MM, puis renouveler les examens biologiques après 3-4 mois et après 1 an. Si le pic est quantitativement stable sans aucune anomalie biologique par ailleurs, une surveillance ultérieure tous les 1 à 2 ans est suffisante. Au delà de 75 ans, on peut retarder la réalisation du myélogramme lorsque le pic est de taille modérée et stable (< g/l). Facteurs péjoratifs : pic de nature IgA, quantité élevée d Ig monoclonale, rapport du dosage de chaînes libres sériques perturbé Plasmocytome solitaire osseux Représente 5% des pics monoclonaux. Tumeur plasmocytaire isolée, de volume variable, sans signe de dissémination. Petit pic d Ig sérique et discrète plasmocytose médullaire (3-7%) dans 50% des cas. Traitement par radiothérapie localisée. Le risque de transformation en myélome persiste même après traitement Amylose AL Maladie rare, isolée ou annonciatrice d un MM, avec dépôts de substance amyloïde comprenant un fragment de chaîne légère d Ig dans divers organes (rein, cœur) et biréfringente au rouge Congo. Pic Ig sérique rare à l électrophorèse mais quasi constant après immunofixation (en général < 1,5 g/l). Maladie difficile à traiter et de mauvais pronostic Autres situations apparentées au myélome - myélomes avec déminéralisation diffuse (myélomatose décalcifiante diffuse), ou au contraire le myélome ostéocondensant (5% des cas). - leucémie à plasmocytes : nombre de plasmocytes sanguin > 2 G/L (mauvais pronostic) - maladies à dépôts de chaînes légères ou lourdes d Ig (maladies à symptomatologie rénale ou myélomateuse) 7. Diagnostic différentiel - Les autres situations de pic monoclonal (voir document correspondant) Un pic IgM n est qu exceptionnellement associé au MM (anomalie de la commutation isotypique) - Une hypogammaglobulinémie nécessite un bilan de myélome si l origine du déficit n est pas évidente (LLC le plus souvent chez un adulte) - Ostéoposose et métastases osseuses de tumeurs solides présentent des anomalies radiologiques, mais différentes de celles du MM (en outre dans l ostéoporose : hémogramme normal ; si la MO était réalisée elle serait normale). En faveur de métastases de tumeur solide à la moelle osseuse: érythromyélémie, ponction et aspiration difficiles (fibrose, remaniements divers), frottis pauvres, présence de cellules tumorales. 8. Complications et bases thérapeutiques

8 8 La maladie évolue par passage en diverses étapes de rémission (plateau) et de poussées successives (insensibilité progressive aux traitements), avant l'état d'échappement terminal Risques infectieux (neutropénie, hypo résiduelle), anurie (hypercalcémie, hyperuricémie, précipitation de chaînes légères libres dans les tubules), hyperviscosité de l hyperprotidémie, aggravation de l ostéolyse, amylose AL. Consulter le référentiel SFH des bonnes pratiques en hématologie (novembre 2006) : On ne traite que les malades ayant un myélome évolutif, et en pratique les stades I avec une lésion osseuse ou insuffisance rénale et les stades II et III de la classification de Durie et Salmon. Les MM asymptomatiques ne doivent pas être traités d emblée. MM symptomatiques : < 65 ans = traitement intensif (VAD) puis autogreffe de cellules souches périphériques ; puis traitement d entretien (thalidomide ou lenalidomide, ou bortezomib). > 65 ans = chimiothérapie conventionnelle avec melphalan et prednisone ; thalidomide et bortezomib sont les traitements actuellement en essais avant leur utilisation Evaluation de la réponse : * Réponse complère : disparition du pic Ig sur le tracé éléctrophorétique sanguin et de la plasmocytose médullaire * Réponse partielle : diminution d au moins 50% du pic Ig et d au moins 90% du pic urinaire Pour les MM pauci sécrétants ou non sécrétants : dosage des chaînes libres sériques * Progression si : augmentation du pic Ig (de > 25% ou > 5 g/l), augmentation des chaînes légères urinaires (> 200 mg/j), ou apparition d une nouvelle lésion osseuse * Rechute si après rémission complète on voit réapparaître un pic Ig sérique ou des chaînes légères urinaires, une plalmocytose médullaire 5%, ou une nouvelle lésion osseuse. (M Zandecki, décembre 2006)