DES Gynecologie Medicale 01/06/2012

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1 DES Gynecologie Medicale 01/06/2012

2 Plan Endomètre normal avant et après la ménopause Aspect endométrial sous THS Pathologie endométriale et ménopause Problématique actuelle Perspectives d avenir

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4 Avant la ménopause Estrogènes à prolifération endométriale Progestéroneà transformation endomètre sécrétoire Chute de progestérone à action d enzymes détruisant l endomètre (MMP)à menstruations : évite la prolifération endométriale

5 Phase menstruelle A : couche fonctionnelle B : couche basale C: myomètre 1 lumière utérine 2 glande 3 couche basale 4 membrane basale 5 stroma utérin 6 hématies 7 cellules libres tissu conjonctif Phase proliférative 6 cellule éptithéliale

6 Phase sécrétoire Phase sécrétoire : 4 jours après l ovulation

7 Avant la ménopause Récepteurs à l estradiol (ERa et ERb) et à la progestérone : taux maximal en pré et post ovulatoire précoce (induits par E2) Progestérone : inhibe ER et PR à ê ER en phase sécrétoire dans l épithélium et le stroma

8 Après la ménopause Carence estrogénique à arrêt de la prolifération endométriale Archer et al 1991 : biopsies endométriales chez 801 femmes ménopausées avant instauration d un THS 1/801 : cancer endomètre (0,13%) 4/800 : atypie (0,63%) 373/801 : atrophie (46,9%) 54/801 : sécrétoire (6,8%) 41/801 : hyperplasie (5,2%) 24% biopsies ininterprétables

9 Aspect atrophique de l endomètre à la ménopause

10 Atrophie post ménopausique

11 Endomètre post ménopause non traitée : Atrophie (stroma et glandes rares ou absents, marquage ERα)

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13 Million Women Study, Lancet 2007

14 Sous THM Estrogènes à prolifération endométriale Car persistance de ER malgré l atrophie à augmentation de l épaisseur endométriale Si pas de progestatifs : persistance de la prolifération à Risque d hyperplasie et de cancer de l endomètre TOUJOURS ESTROGENES+PROGESTATIFS EN THS QUAND UTERUS +

15 Sous THM Grady et al 1995 : Méta- analyse 30 études Estrogènes seuls : RR=2,3 Risque augmente si utilisation longue (>5ans) Risque élevé persistant plusieurs années après l arrêt Estrogènes conjugués > synthétiques E + P : RR 0,4 à 1,8 (NS)

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17 Effet protecteur des progestaefs à 10 jours de progestatifs minimum

18 THS estrogénique seul ou mal équilibré (durée progestaef < 12j ou dose trop faible progestérone/e2) stroma dense glandes nombreuses voire irrégulières (fleche jaune) ou zones de «Glandular crowding» (flèche rouge ) (marquage ER alpha )

19 ERT and the endometrium Hormone replacement therapy: 56-year-old postmenopausal woman treated for 4 years with estrogen alone. Endometrial complex glandular hyperplasia. Same patient after 6 months of combined estrogen-progesterone therapy. The glands appear quiescent and focally secretory Deligdisch L Modern Pathol 2000

20 Doses de progestatifs nécessaires pour une protection endométriale progestatifs Ttt séquentiel Ttt continu Progestérone micronisée (Utrogestan ) mg 100 mg Dihydrogestérone (Duphaston ) 10 à 20 mg 5-10 mg Promégestone (Surgestone ) 0.5 mg mg MPA 5-10 mg 2.5 mg

21 Effets endométriaux du THM Méta- analyse Absence de différence significative sur le risque de K de endomètre Pas d augmentation du risque d hyperplasie avec ttt continu, légère augmentation avec séquentiel à 12 mois Légère baisse des métrorragies sous traitement séquentiel/continu Métrorragies durant la première année d instauration du ttt ne doit pas amener de démarche thérapeutique Lethaby, Cochrane 2000

22 Sous THM séqueneel Biopsie à J6- J10 après début du progestatif: muqueuse sécrétoire idem J20- J24 cycle Si progestatif < 10 jours : hyperplasie sans atypie Atrophie RARE = trop de progestatifs

23 Sous traitement séqueneel

24 Sous traitement conenu Si spotting = atrophie Progestatifs en continu = stroma «mis à nu» = capillaires fragiles

25 Schéma THM et cancer de l endomètre : EPIC Allen AJE 2010

26 ProgestaEfs cancer de l endomètre : EPIC Allen AJE 2010

27 E3N endomètre 5 4,5 4,86 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 2,82 1,84 1,2 2,11 1,26 0,76 2,46 1,23 1,89 1,34 1,12 0,88 0,66 0,58 3,17 1,94 1,15 0 E2 seul E2+P moins 4 ans E2+P plus 4 ans E2+ Dydro E2 + preg norpreg E2 norstéroide

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29 ProblémaEque : sein ou utérus? MWS coll Lancet 2005

30 THS : Estradiol + Progesterone / chlormadinone acetate Jondet et al 2002

31 ProblémaEque Nouvelles voies d administration estradiol/ progestérone Développer des molécules avec un effet Progestatif sur l utérus Mais pas sur le sein SPRMs OU Oestrogénique sur l os, la peau Et antiestrogénique sur le sein et l endomètre SERMs

32 AlternaEves Faibles doses d estradiol sans progestatif Patch 14µg estradiol/placebo Surveillance spotting (calendrier), écho, biopsie A 2 ans : aspect atrophique majoritaire. Idem 2 groupes Endomètre prolifératif : 8,5% estradiol, versus 1,1% placebo Un cas d hyperplasie dans le groupe traité à 2 ans, régressif sous progestatif Etude de courte durée A suivre Ettinger et al 2004 Johnson et al 2005

33 AlternaEves Faibles doses d estradiol sans progestatif Simon et al 2007 Etude randomisée contre placebo 1 an Gel d estradiol 0,87 g/j d estradiol : efficace sur BdC Pas d hyperplasie sur les 12 mois, 136 femmes sous 0,87g/j) Mais pas d étude spécifique de l endomètre

34 AlternaEves Progestérone crème vaginale Pas d effet antiprolifératif sur l endomètre Dosage plasmatique de progestérone <5ng/mL Etudes contradictoires Mais a priori : non protecteur Fugh-Bergman, 2007

35 AlternaEves Estradiol transdermique + Progestérone naturelle voie vaginale 48 semaines 54 femmes, 40mg progestérone naturelle crème + 1mg estradiol transdermique Pas d effet antiprolifératif de la progestérone Dose insuffisante? Vashisht 2005

36 AlternaEves SPRMs Effet utérin dose dépendant Aspect «spécifique de classe», «sécrétoire non physiologique» Etudes en cours en préménopause Pas de données en post ménopause

37 AlternaEves SERMs: Tamoxifène : effet agoniste à NON Raloxifène : pas d effet agoniste. Etudes en cours à? Estrogène + SERM A S12 et S 52, augmentation épaisseur endométriale sous Ralo+ E 2 cas d hyperplasie

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39 Pathologies endométriales sous THS Hyperplasie Polype Adénocarcinome

40 Hyperplasie 2 types : avec ou sans atypies Sans atypie = 80% Terrain d hyperestrogénie, périménopause ER et PR +++ Traitement progestatif efficace Ce n est pas une lésion précancéreuse

41 Hyperplasie Avec atypie Lésion précancéreuse Evolue dans 30% en cancer invasif Terrain : hyperestrogénie ou atrophie Répartition hétérogène ER et PR Aspect similaire à cancer mais pas d invasion du stroma

42 Hyperplasie endométriale Echographie: >5mm, hyperéchogène homogène ou kystique HSS : contours déformés par des plis épaissis(lacunes)

43 Hyperplasie endométriale

44 Polypes

45 Cancer de l endomètre En périménopause Souvent bien déifférencié Envahissement superficiel de l endomètre ER et PR : répartition hétérogène Rôle des estrogènes +

46 Cancer de l endomètre Ménopause tardive Vers 70 ans Non hormonodépendant Mauvais pronostic

47 Cancer de l endomètre Echo : échogène hétérogène avec plages hypo- échogènes, contours irréguliers, hypervascularisation HSS irrégularité des contours et cavité inextensible IRM : extension myométriale et cervicale

48 Cancer de l endomètre

49 CorrélaEon échographie- pathologie endométriale SANS THS SOUS THS SIGNIFICATION < 2mm < 2mm Atrophie < 4mm < 8mm Endomètre normal 5-10 mm 8-12 mm Polype- Fibrome > 10 mm > 12 mm Adénocarcinome

50 Pathologie endométriale durant la ménopause Corrélation échographie biopsie endomètre

51 Endomètre > 5 mm = explorer Dans ces cas- là, la valeur prédictive positive est de 30 % A l'inverse, cet examen est surtout intéressant par sa valeur prédictive négative de 100 % lorsque l'endomètre est moins de 5 mm.

52 Epaisseur endométriale Une échographie normale n exclut pas de cancer de l endomètre Pas d amélioration de la sensibilité du dépistage du cancer de l endomètre si seuil fixé à 3mm Endomètre <5mm : pathologie < 5% cancer < 1% Endomètre > 5mm : Se 97%, Sp 83%(patho) Ultrasonographic endometrial thickness for diagnosis patholgy, Sadoon, J.Obstet.Gynaecol 2007

53 Conclusions Ménopause = endomètre atrophique THS = progestatifs protecteur MAIS risque mammaire Alternatives au THS en voie de développement Femme ménopausée : explorer métrorragies par échographie pelvienne (endov doppler +/- hysterosonographie, opérateur+++) de première intention Si épaisseur endométriale > 5mm : hystéroscopie

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